Neurofilamente im Liquor bei Multipler Sklerose: Ein umfassender Überblick

Einleitung

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch Demyelinisierung und neuroaxonale Schädigungen gekennzeichnet ist. Die Diagnose und Verlaufskontrolle der schubförmigen MS (RMS) stützt sich seit Jahrzehnten auf die Magnetresonanztomografie (MRT). In den letzten Jahren hat sich jedoch mit den Serum Neurofilament Leichtketten (sNfL) ein einfach zu messender Biomarker etabliert, der in Ergänzung zur klinischen Beurteilung und den MRT-Befunden eine Abschätzung der Krankheitsaktivität und der Prognose ermöglicht. Dieser Artikel beleuchtet die Rolle von Neurofilamenten, insbesondere NfL, im Liquor und Serum bei MS, ihre Bedeutung als Biomarker und ihre potenziellen Anwendungen in der klinischen Praxis.

Multiple Sklerose: Eine chronisch-entzündliche Erkrankung des ZNS

MS ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise die eigenen Nervenzellen in Gehirn und Rückenmark angreift. Dies führt zu Entzündungen und Schädigungen der Myelinscheide, die die Nervenfasern umgibt, sowie zu direkten Schäden an den Axonen selbst. Die Erkrankung ist durch Episoden neurologischer Symptome gekennzeichnet, die vollständig oder teilweise reversibel sein können. Im Verlauf der Erkrankung kann die schubförmig-remittierende Form (RRMS) in eine sekundär-progrediente Form (SPMS) übergehen, bei der die Behinderung stetig zunimmt. Etwa 15 % der Betroffenen leiden von vornherein an einer primär-progredienten Form.

Die Ursachen der MS sind komplex und umfassen genetische und Umweltfaktoren. Eine im Januar 2022 veröffentlichte Studie in Science zeigte einen Zusammenhang zwischen einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) und der Entstehung von MS. Die Studie ergab, dass das MS-Risiko nach einer EBV-Infektion um das 32-fache stieg.

Die Rolle der Magnetresonanztomografie (MRT)

Die MRT ist seit Jahrzehnten der Goldstandard für die Diagnose und Verlaufskontrolle der MS. Sie ermöglicht die Visualisierung von Entzündungsherden und geschädigten Nervenzellen im Gehirn, Rückenmark und Sehnerv. Die MRT-Parameter, wie die Läsionslast und die Aktivität der Läsionen, sind zentrale Biomarker für die Diagnose und die Verlaufskontrolle bei MS. Allerdings ist die MRT-Untersuchung zeit- und kostenintensiv und kann für die Patient:innen belastend sein.

Neurofilamente: Strukturproteine der Nervenzellen

Neurofilamente sind neuronale Strukturproteine, die in großkalibrigen myelinisierten Axonen exprimiert werden und an der Signalübertragung entlang der Axone beteiligt sind. Sie verleihen den Nervenzellfortsätzen Stabilität und ermöglichen ihr radiales Wachstum. Die häufigste Form im ZNS sind die Neurofilament-Leichtketten (NfL) mit einem Molekulargewicht von 68 kDa.

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Unter normalen Bedingungen werden geringe Mengen an NfL in den Liquor und ins Blut freigesetzt. Bei Erkrankungen wie MS, die mit axonalen Schäden einhergehen, gelangen vermehrt Neurofilamente aus dem Liquor über die Blut-Liquor-Schranke in den Blutkreislauf. Die Messung von NfL im Liquor und Serum kann daher als Biomarker für neuronale Schädigungen dienen.

Neurofilament-Leichtketten (NfL) als Biomarker bei MS

NfL als Echtzeit-Biomarker für axonale Schädigung

NfL sind ein Echtzeit-Biomarker für das Ausmaß der neuronalen Schädigung im ZNS. Wenn Nervenzellen im ZNS im größeren Umfang zerstört werden, wie dies beispielsweise bei MS-Schüben passiert, werden Neurofilamente, und damit NfL, verstärkt in den Liquor freigesetzt und auch der NfL-Spiegel im Blut steigt stark an. Mithilfe neuerer Messmethoden können NfL auch in kleinen Probenmengen nachgewiesen werden. Dies ermöglicht eine einfache Bestimmung der akuten Schädigung der Nervenzellen im ZNS. Dabei ist die Messung im Blut in der Praxis leichter umsetzbar als die Messung im Liquor. Wenn man speziell über NfL im Blut spricht, nennt man das auch Serum-NfL (sNfL).

sNfL-Spiegel korrelieren mit Krankheitsaktivität

Patient:innen mit aktiver RMS weisen insbesondere unbehandelt oder unter einer Therapie mit einem Medikament der niedrigen Wirksamkeitsstufe (Low-Efficacy Therapy; LET) erhöhte sNfL-Werte im Vergleich zu altersentsprechenden gesunden Kontrollpersonen auf. Erhöhte sNfL-Werte korrelieren mit etablierten klinischen Aktivitätsparametern und sind mit dem Auftreten von MRT-Läsionen, Schüben und Hirnvolumenverlust assoziiert.

Eine multizentrische Kohortenstudie mit 578 MS-Patient:innen über einen medianen Zeitraum von 7,1 Jahren ergab, dass hochwirksame krankheitsmodifizierende Medikamente (HET) bei Patient:innen mit hohen sNfL-Ausgangswerten mit einem niedrigeren Risiko für Behinderungsprogression verbunden waren im Vergleich zu einer LET. HET könnten also bei hohen sNfL-Werten eine effektivere Behandlungsoption darstellen.

Nach derzeitigem Kenntnisstand gelten sNfL-Werte ≥ 10 pg/ml als Indikator für Krankheitsaktivität und ein erhöhtes Risiko für Behinderungsprogression. Laut einer Studie stiegen bei RMS-Patient:innen die sNfL-Spiegel bereits an, bevor Schübe und neue MRT-Läsionen auftraten. Es wurde außerdem gezeigt, dass bei Patient:innen, die während der Therapie mit einem hocheffektiven Medikament keine Hinweise auf Krankheitsaktivität zeigten (No Evidence of Disease Activity; NEDA-3), auf individueller Ebene durchgehend niedrige sNfL-Spiegel < 8 pg/ml gemessen werden konnten.

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Vorteile der sNfL-Messung

Die Messung von sNfL bietet mehrere Vorteile gegenüber anderen Biomarkern und der MRT:

• Minimalinvasiv: Die sNfL-Messung erfordert lediglich eine einfache Blutentnahme, im Gegensatz zur Liquorentnahme.
• Kosteneffizient: Die sNfL-Messung ist in der Regel kostengünstiger als eine MRT-Untersuchung.
• Schnell und einfach: Die sNfL-Messung kann schnell und einfach durchgeführt werden.
• Objektiv: sNfL ist ein objektiver Biomarker, der nicht von der subjektiven Beurteilung des Arztes abhängt.
• Frühe Erkennung von Krankheitsaktivität: sNfL-Spiegel können bereits ansteigen, bevor klinische Symptome oder MRT-Veränderungen auftreten.
• Überwachung des Therapieansprechens: sNfL-Spiegel können zur Überwachung des Therapieansprechens verwendet werden. Ein Abfall der sNfL-Spiegel unter Therapie zeigt in der Regel ein gutes Ansprechen auf die Behandlung an.

Limitationen der NfL-Messung

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse gibt es auch einige Limitationen bei der Verwendung von NfL als Biomarker bei MS:

• Nicht MS-spezifisch: Erhöhte NfL-Spiegel können auch bei anderen neurologischen Erkrankungen auftreten, die mit axonalen Schäden einhergehen, wie z. B. Schlaganfall, Schädel-Hirn-Trauma, Demenz und Motoneuronerkrankungen.
• Altersabhängigkeit: Die NfL-Spiegel steigen mit zunehmendem Alter auch bei gesunden Menschen leicht an.
• Einfluss von Begleiterkrankungen: Bestimmte Begleiterkrankungen wie Diabetes und Bluthochdruck können die NfL-Spiegel beeinflussen.
• Mangelnde Standardisierung: Die NfL-Messung ist noch nicht vollständig standardisiert, was die Vergleichbarkeit der Ergebnisse zwischen verschiedenen Laboren erschweren kann.
• Hohe Kosten: Die NfL-Testung ist für einen Labortest noch verhältnismäßig teuer.

Weitere Biomarker bei MS

Neben NfL gibt es eine Reihe weiterer Biomarker, die bei MS untersucht werden:

• Oligoklonale Banden (OKB): OKB sind ein klassischer Biomarker für MS, der auf eine erhöhte Bildung von Antikörpern im ZNS hinweist.
• Gliales fibrilläres saures Protein (GFAP): GAFP ist ein Filamentprotein, das in Astrozyten vorkommt und bei Entzündungen im ZNS freigesetzt wird.
• Extrazelluläre Vesikel (EVs): EVs sind kleine Partikel, die Proteine enthalten, die mit der Krankheitsaktivität in Verbindung stehen.
• Serum-basierte Biomarker wie sCD40L und Zytokine: Diese Biomarker werden intensiv erforscht, um ihre Rolle bei der Vorhersage von MS-Schüben und -Progression zu untersuchen.

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