Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die in Schüben verlaufen kann. Lange Zeit standen bei der Diagnostik und Therapie der schubförmigen MS das Auftreten von Krankheitsschüben und die Progression der motorischen Behinderung im Vordergrund. Dank der Verfügbarkeit hochwirksamer Therapieoptionen können heute jedoch neue Behandlungsziele gesetzt werden. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Diagnose- und Therapieansätze bei MS-Schüben, insbesondere im Raum Heilbronn, und geht dabei auf die neuesten Erkenntnisse und Herausforderungen ein.
Hirnatrophie als wichtiger Parameter
Ein wichtiger Aspekt bei der Beurteilung von Krankheitsverlauf und Therapieerfolg bei MS-Patienten ist die Entwicklung der Hirnatrophie. Prof. Dr. med. Till Sprenger erklärte auf einer von Sanofi Genzyme veranstalteten Pressekonferenz, dass bei MS-Patienten bereits früh und anhaltend ein vermehrter Hirnvolumenverlust zu beobachten ist. Während das Hirnvolumen bei gesunden Menschen ab dem 35. Lebensjahr im Schnitt um 0,1-0,3 % pro Jahr abnimmt, beträgt die Hirnatrophierate bei MS-Patienten 0,5-1,35 % pro Jahr. Angesichts des jungen Erkrankungsalters der meisten MS-Patienten hat diese hohe Verlustrate über die Jahrzehnte eine erhebliche Bedeutung. Studien haben einen Zusammenhang zwischen dem Hirnvolumenverlust und der Behinderungsprogression bei MS-Patienten gezeigt.
Es gibt Substanzen, die sowohl den Hirnvolumenverlust als auch die Behinderungsprogression reduzieren können, wobei 50 % des Effekts auf die Behinderungsprogression durch den Effekt auf die Hirnatrophie zu erklären ist. Der Verlust an Hirnvolumen führt bei den Patienten nicht nur zu mehr körperlichen Einschränkungen, sondern Studien zeigen auch eine enge Korrelation zu kognitiven und psychischen Symptomen und einer Beeinträchtigung der Lebensqualität. Da der Hirnvolumenverlust schon sehr früh im Krankheitsverlauf einsetzt, ist es sinnvoll, schon in der Frühphase einzugreifen, wenn die Erkrankung noch von der Inflammation dominiert wird. Die Zeiten, in denen erst einmal abgewartet wurde, ob die Patienten überhaupt eine Therapie brauchen, sind vorbei. Auch die Therapieziele aus der Ära von Interferonen und Glatirameracetat müssen neu bewertet werden.
Neue Behandlungsziele bei MS
Mit den hochwirksamen Therapien, die heute zur Verfügung stehen, lässt sich mehr erreichen als die Verzögerung der Behinderungsprogression und die Reduzierung der Schubfrequenz. Neue Behandlungsziele bei MS sind das Aufhalten der Behinderungsprogression, keine Schübe mehr und kein Anzeichen von Krankheitsaktivität im MRT, zusammengefasst unter dem Zielparameter NEDA („no evidence of disease activity“). Künftige Therapieziele könnten die Verbesserung bestehender Behinderungen und eine Verlangsamung der Hirnatrophie sein.
Eine Substanz, für die eine Verlangsamung der Abnahme des Hirnvolumens gezeigt wurde, ist Lemtrada® (Alemtuzumab). In der Phase-III-Studie CARE-MS II war die Abnahme des Hirnvolumenverlusts am Ende der 2-jährigen Kernstudie in der Alemtuzumab-Gruppe um 24 % geringer ausgeprägt als in der mit Interferon beta-1a s.c. behandelten Gruppe (p = 0,0121). In der Verlängerungsstudie blieb die mediane jährliche Hirnatrophierate bei den Patienten, die mit Alemtuzumab behandelt worden waren, durchweg niedrig. Nach 5 Jahren resultierte eine Hirnvolumenverlustrate, wie sie auch bei Gesunden im Rahmen des normalen Alterungsprozesses zu beobachten ist. Eine so starke Verringerung des Hirnvolumenverlustes hat es noch mit keiner anderen Therapie gegeben.
Lesen Sie auch: Leistungen von Neurologe Hartmann
Alemtuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der selektiv T- und B-Lymphozyten, die an der Entzündung bei MS beteiligt sind, eliminiert. Anschließend kommt es zu einem Neuaufbau des Immunsystems, der die MS-Krankheitsaktivität reduzieren kann. Zellen des angeborenen Immunsystems werden dabei kaum beeinflusst, weshalb es nicht zu vermehrten opportunistischen Infektionen kommt. Alemtuzumab wird in Form einer Impulstherapie verabreicht, die aus 2 Infusionen im Abstand von 12 Monaten besteht. Der langfristige biologische Effekt der Therapie überdauert dabei die Nachweisbarkeitsdauer der Antikörper. Für den Umgang mit Nebenwirkungen und das Monitoring sind deshalb andere Protokolle erforderlich als bei einer Dauermedikation. Für die anhaltende Wirksamkeit der 2-Phasen-Impulstherapie mit Alemtuzumab mehren sich die Langzeitdaten. In CARE-MS I und CARE-MS II ist die jährliche Schubrate bei den mit Alemtuzumab/12 mg behandelten Patienten inzwischen über 7 Jahre anhaltend niedrig. Außerdem zeige die überwiegende Mehrzahl der Patienten entweder einen stabilen oder verbesserten EDSS („expanded disability status scale“) und mehr als die Hälfte habe den neuen Therapieendpunkt NEDA, sprich: keine nachweisbare Krankheitsaktivität, erreicht. Hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen berichtet Meuth: „Über 7 Jahre war Alemtuzumab mit einem konsistenten Sicherheitsprofil assoziiert, die Gesamtrate an unerwünschten Ereignissen nahm mit der Zeit ab.“ Die häufigsten Begleiterscheinungen waren Infusionsreaktionen (> 90 %), Infektionen (ca. 71 %) und Schilddrüsenerkrankungen (ca. 36 %).
Bedeutung regelmäßiger Blutkontrollen und Compliance
Bei circa 1 % der Patienten trat verzögert eine idiopathische thrombozytopenische Purpura auf. Diese Komplikation sei sehr selten, „aber man darf sie nicht verpassen“, betonte Meuth. Regelmäßige Blutkontrollen sind unumgänglich und setzen eine gute Compliance des Patienten voraus. Bei rechtzeitiger Behandlung sei die Erkrankung gut behandelbar. Dies gelte auch für Nephropathien, einschließlich Goodpasture-Syndrom, die bei 0,3 % der Patienten auftraten.
Angesichts dessen, dass viele junge Frauen von MS betroffen sind, liefern aktuelle Schwangerschaftsdaten „ermutigende Ergebnisse“. „Normale Lebendgeburten sind das häufigste Ergebnis von Schwangerschaften bei Patientinnen, die in den klinischen Studien mit Alemtuzumab behandelt wurden“, berichtete Meuth. Das Risiko für Spontanaborte sei vergleichbar mit der allgemeinen Bevölkerung und behandlungsnaiven MS-Patientinnen. Um aber „auf der sicheren Seite zu sein“, so Meuth, sollten Frauen im gebärfähigen Alter bis einschließlich 4 Monate nach der letzten Behandlungsphase Verhütungsmaßnahmen durchführen.
Multiple Sklerose im höheren Lebensalter
Die Prävalenz der Multiplen Sklerose bei älteren Menschen nimmt wegen einer verbesserten Früherkennung und auch wegen der erheblich verbesserten therapeutischen Möglichkeiten ständig zu. Die ärztliche und soziale Betreuung steht hier vor besonderen Herausforderungen. Die Multiple Sklerose (MS) ist keine exklusive Erkrankung junger Menschen. Die Prävalenz der MS bei älteren Menschen nimmt stetig zu. Das hat wahrscheinlich 2 Gründe: Erstens war die Diagnose einer MS bei Personen jenseits des 50. Lebensjahrs vor einigen Jahrzehnten noch verpönt. Heute wird sie als Late-Onset-MS (LOMS) bezeichnet. Diese macht einen Anteil von bis zu 5 % aller MS-Diagnosen aus. Daneben werden Patientinnen und Patienten mit einer Paediatric-Onset-MS (POMS; ≤ 18 Jahre) und einer Adult-Onset-MS (AOMS; 19-48 Jahre) unterschieden. Bei älteren Menschen erleichtern die Fortschritte der MRT-Diagnostik und der revidierten McDonald-Kriterien die Diagnosestellung.
Zweitens steigt die Prävalenz älterer Personen mit MS durch verbesserte medizinische Versorgung und damit steigende Lebenserwartung. Die moderne Immuntherapie der MS hat die früher 15 Jahre kürzere Lebenserwartung betroffener Menschen normalisiert. In Deutschland sind nach Angaben der Deutschen Multiple-Sklerose-Gesellschaft (DMSG) circa 280 000 Menschen von MS betroffen. Das mittlere Alter liegt nach GKV-Daten bei 49 Jahren. In der letzten Erhebung des Registers der DMSG sind circa 40 % der Patientinnen und Patienten älter als 50 Jahre. Die Diagnose einer LOMS ist auch bei über 80-jährigen Menschen möglich, wenn auch selten.
Lesen Sie auch: Neurologische Praxis in Meppen
Immunseneszenz und Inflamm-Aging
Immunseneszenz beschreibt das Altern und die veränderte Aktivität des angeborenen und adaptiven Immunsystems. Dieses Phänomen ist keine Einbahnstraße, in der das Immunsystem kontinuierlich insuffizient wird, sondern Folge der immunologischen Geschichte des Individuums, welches sich mit Umweltantigenen wie Viren, Impfungen, Infektionen auseinandergesetzt hat. Immunseneszenz wird heute als Adaptation und Umbau des Immunsystems verstanden, ohne die ein hohes Alter des Menschen nicht möglich wäre. Trotzdem geht mit Immunseneszenz eine verminderte Regenerationsfähigkeit sowie chronische Entzündung („Inflamm-Aging“) einher. Immunseneszenz und Inflamm-Aging spielen bei den meisten Krankheiten älterer Menschen wie Infektionen, Krebs, Autoimmunerkrankungen und chronische Entzündungskrankheiten eine wesentliche Rolle. Sie bilden auch den biologischen Hintergrund der Patientengruppe von älteren Menschen mit MS. In diesem Kontext sind eine geringere Immunkompetenz, die Abnahme von naiven T-Zellen und Zunahme zytotoxischer T-Zellen (TEMRA, CD28-negativ) sowie von Zellen der angeborenen Immunität und eine kontinuierliche Zytokin-Ausschüttung mit konsekutiver chronischer Entzündung im zentralen Nervensystem (ZNS) von Bedeutung. Die reduzierte Regenerationsfähigkeit von neuronalen Vorläuferzellen (verminderte Remyelinisierung) und damit verbundene Progression verstärken die Behinderung.
Diagnostische Aspekte bei älteren Menschen mit MS
Die klinische Präsentation einer LOMS ist häufiger von motorischen Defiziten geprägt. An 2. Stelle kommen sensible, dann Hirnstamm- und in nur 5-23 % der Fälle visuelle Symptome. Damit unterscheidet sich die Erstmanifestation deutlich von AOMS, die sich meist mit visuellen und sensiblen Symptomen erstmanifestiert. Ebenfalls distinkt zur AOMS ist das weibliche Geschlecht mit 65 % zwar immer noch häufiger betroffen. Es zeigt sich aber eine Verschiebung zuungunsten des männlichen Geschlechts. In nur knapp 50 % der Fälle (zum Vergleich 80-85 % bei AOMS) liegt eine schubförmige Verlaufsform (RRMS) vor, entsprechend häufiger eine primär progrediente (PPMS) oder sekundär progrediente (SPMS) Form. Schübe zeigen bei älteren Menschen mit MS eine deutlich schlechtere Rückbildung als bei jungen. Als Faustformel gilt, dass je 10 Jahre Alterszunahme das Risiko einer anhaltenden Verschlechterung nach einem Schub um das 1,3-Fache steigt.
Vergleichbar sind bei AOMS und der LOMS in bis zu 98 % oligoklonale Banden gefunden worden und in bis zu 66 % ein erhöhter Immunglobulin-G-Index im Liquor. In den letzten Jahren hat sich der Biomarker „Serum Neurofilament Leichtketten“ (sNfL) als Aktivitätsmarker für die axonale Schädigung etabliert. Hier ist zu beachten, dass sNfL mit dem Alter korreliert und ansteigt. Daher wurden alters- und gewichtsadaptierte Z-Scores entwickelt. Im Zusammenhang mit Progression etabliert sich zudem der sGFAP-Wert aus astrozytären Gliosen als Biomarker.
Differenzialdiagnostische Abgrenzung von Altersmorbidität
Bei der Erstdiagnose einer LOMS sowie bei der Differenzialdiagnostik neuer neurologischer Defizite bei älteren Patientinnen und Patienten mit MS dürfen Befunde und Symptomatik nicht mit Alterskomorbiditäten verwechselt werden. In jedem Fall sind sie sorgfältig abzugrenzen. Relevant sind insbesondere folgende Differenzialdiagnosen:
- Symptome eines Schlaganfalls können mit denen eines Schubes verwechselt werden. Hier gilt es, bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko zunächst eine Schlaganfallabklärung mit rascher MRT-Diagnostik einzuleiten.
- Eine Demenz muss von kognitiven Einschränkungen bei der chronischen MS abgegrenzt werden. Hier kann eine dezidierte neuropsychologische Testung zur Klärung beitragen.
- Eine Blasenentleerungsstörung durch spinale Mitbeteiligung sollte neuro-urologisch mitbetreut werden, insbesondere bei Vorliegen einer Prostatahyperplasie.
- Die Differenzierung einer progredienten spastischen Gangstörung durch eine PPMS von einer Motoneuronerkrankung mit vorwiegender Beteiligung des 1. Motoneurons kann schwierig sein und muss bei den weitreichenden Konsequenzen gewissenhaft aufgearbeitet werden.
Schubabhängige und schubunabhängige Krankheitsprogression
Das Verständnis für Mechanismen der Krankheitsprogression bei Menschen mit MS hat sich in den letzten Jahren stark gewandelt. Bei der Krankheitsprogression (Confirmed Disease Worsening - CDW) wird heute eine schubabhängige (Relapse Associated Worsening - RAW) und eine schubunabhängige (Progression Independent of Relapse Activity - PIRA) Form unterschieden. Das Phänomen PIRA konnte erst durch die Analyse von Patientenkohorten im Alter zwischen 18 und 55 Jahren, die durch hochaktive Therapien fast schubfrei sind, demaskiert werden: PIRA ist in der Ära von hochaktiven Therapien der größte Treiber für Krankheitsprogression.
Lesen Sie auch: Öffnungszeiten Dr. Huntemann
Pathomechanistisch gibt es mehrere Hypothesen, da PIRA unabhängig vom klinischen Verlaufstyp bereits in der Frühphase der MS und beim klinisch isolierten Syndrom (CIS) auftritt. Durch Immunseneszenz verändert sich das immunologische Kompartiment und wirkt wahrscheinlich förderlich für PIRA sowie für sekundäre Progression im Alter, wobei exakte Studien noch fehlen.
Nicht nur das seneszente Immunsystem treibt Progression bei älteren Menschen an, sondern auch typische Komorbiditäten: Besonderen Stellenwert haben hier lange Krankheitsverläufe, vaskuläre und metabolische Komorbiditäten (Lipidprofil, arterielle Hypertension, Diabetes mellitus), die als einer der wichtigsten MS-unabhängigen Treiber für Progression gelten. Zusätzlich ist Alter ein selbstständiger Risikofaktor für die inkomplette Rückbildung von Schubsymptomen. Zusammenfassend ist die Behinderungsprogression ein dominierendes Problem im Verlauf der MS des älteren Menschen.
Besonderheiten der Therapie von älteren Menschen mit MS
Allgemein ist bei älteren Patientinnen und Patienten mit einer Zunahme von Medikamentenunverträglichkeit und aufgrund Polypharmazie von vermehrten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln auszugehen. Bei älteren Patienten sollte daher ein ganzheitlicher Ansatz der Gesundheit im Blick behalten werden. Die bei der MS eingesetzten Medikamente können Komplikationen hervorrufen und eine Anpassung der Therapie von Begleiterkrankungen wie zum Beispiel Hypertonie oder Diabetes erfordern. Hier sind insbesondere die S1P-Modulatoren und Kortikosteroide zu nennen. Progressionstreibende Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, arterielle Hypertension oder Hyperlipidämie sollten konsequent behandelt werden, denn diese werden bei Menschen mit MS in etwa 50-60 % der Fälle nicht adäquat therapiert.
Ein wichtiger Aspekt bei der Immuntherapie älterer Menschen mit MS ist die Integration von Begleiterkrankungen in die Therapieplanung. Hier sind vor allem folgende Situationen und Aspekte zu nennen:
- Tumorerkrankungen oder der Zustand nach einem Tumor. Hier sollte immer mit den behandelnden Onkologen abgestimmt werden, inwieweit durch die Immuntherapie eventuell die Tumorabwehr ungünstig beeinflusst wird.
- Erhöhte Infektneigung durch die Therapie bei Koinzidenz von chronischen Wunden oder Infekten wie zum Beispiel Dekubitus, Schluckstörungen im Alter mit Aspirationsneigung und rezidivierenden respiratorischen Infekten, rezidivierenden Harnwegsinfekten bei Blasenentleerungsstörungen.
- Erhöhter Impfbedarf im Alter. Empfohlene Impfungen sind für alle Menschen ab dem 60. Lebensjahr nach STIKO: Vakzinierungen gegen Pertussis, Herpes zoster (bei MS schon ab dem 50. Lebensjahr), Pneumokokken, jährlich Grippe und COVID-19. Impfempfehlungen sollten insbesondere vor einer Therapieeinleitung konsequent umgesetzt werden.
Das größte Problem der speziell krankheitsmodifizierenden Therapien der MS (Disease Modifying Therapies, DMTs) bei älteren Menschen ist, dass alle bisherigen Zulassungsstudien der DMTs bis 55, in seltenen Fällen bis zu einem Alter von 60 Jahren eingeschlossen haben. Damit fehlen de facto Daten zur Wirksamkeit moderner MS-Therapeutika trotz einer gleichzeitig wachsenden Zahl älterer Menschen mit MS. Darüber hinaus ist bekannt, dass DMTs mit zunehmendem Alter eine schlechtere Wirksamkeit haben, da in der Immunseneszenz die adaptive Immunität schlechter reagiert.
Therapiebeginn und -fortsetzung bei älteren MS-Patienten
Aus den Besonderheiten der MS im höheren Alter und den Eigenschaften der Therapien leiten sich 2 elementare praktische Fragen der spezifischen MS-Therapie im Alter ab:
- Soll man eine Therapie bei älteren Menschen mit MS überhaupt beginnen?
- Soll man eine Therapie bei älteren Menschen mit stabiler MS fortsetzen oder diese beenden?
Die 1. Frage ist mit der aktuellen Evidenz mit „ja“ zu beantworten. Die zur Verfügung stehenden Therapien verhindern nachweislich auch im höheren Alter Schübe und schubassoziierte Behinderungszunahme. Sowohl Schübe als auch vorbestehende Behinderung im höheren Alter wirken sich negativ auf die Rückbildung von Symptomen aus. Bei den häufigeren motorischen Symptomen im Alter sind diese darum umso mehr behindernd. Schübe erhöhen über alle Phänotypen hinweg das Risiko für ein nachfolgendes CDW-Ereignis. Vor diesem Hintergrund gilt, dass jeder Schub verhindert werden muss. Einige hochaktive Substanzen, zum Beispiel Natalizumab, Ocrelizumab, Ofatumumab und Fingolimod, haben zusätzlich Evidenz, bei frühem Einsatz auch in geringerem Maß PIRA und primär progressive Formen zu adressieren. In großen Real-World-Registerstudien konnte unabhängig bestätigt werden, dass hocheffektive Therapien Progression verzögern, vor allem wenn sie früh genug eingesetzt werden. Glatirameracetat, Interferon β-1b und Teriflunomid hingegen wurden in vielen modernen Studien als Vergleichstherapien genutzt und waren deutlich unterlegen.
Folglich ist bei vertretbarem Risikoprofil eine Therapie grundsätzlich indiziert und verhindert jede Form der Behinderungsprogression. Die 2. Frage, nämlich die nach dem Beenden einer laufenden Therapie bei längerer Stabilität, lässt sich mit dem heutigen Stand der Evidenz nicht abschließend beantworten. Es gibt nur eine einzige publizierte randomisierte kontrollierte Studie (DISCO-MS-Studie), welche das Therapieabsetzen bei älteren, stabilen MS-Verläufen untersucht hat. Zwischenergebnisse einer weiteren Studie wurden kürzlich präsentiert (DOT-MS-Studie) eine weitere Studie läuft noch (STOP-I-SEP-Studie). Die DISCO-MS-Studie sagt statistisch aus, dass die Non-Inferiority, also die vergleichbare Wirkung des Absetzens, nicht gezeigt wurde. Mit relativ großen Konfidenzintervallen des primären Endpunkts und einer statistisch signifikanten Zunahme der MRT-Aktivität in der Absetzgruppe ist die Studie nur schwer in eine klinische Empfehlung zu übersetzen. Die 1. Daten der DOT-MS-Studie zeigen eine Zunahme der Entzündungsaktivität nach Beenden der Therapie. Daher kann nur individuell unter Berücksichtigung des Patientenwunsches bei älteren Menschen mit MS und sowohl klinischer als auch paraklinischer Stabilität das Absetzen einer Therapie erwogen werden und ist keine generelle Empfehlung. Hocheffektive Therapien sollten jedoch nicht unmittelbar abgesetzt werden. Es gibt Zentren, die einen sogenannten Switch-Stop-Algorithmus zur Deeskalation entwickelt haben. Dabei werden Therapien mit hohem Risiko für einen Rebound wie Natalizumab oder S1P-Modulatoren zunächst auf eine Anti-CD20-Therapie umgestellt. Wenn darunter weiter Stabilität zu verzeichnen ist, kann die weitere Deeskalation erwogen werden. Dieses Vorgehen ist nicht evidenzbasiert untersucht. In jedem Fall gilt, dass nach dem Absetzen weiterhin engmaschig aktiv nach Krankheitsaktivität gesucht werden muss.
Rehabilitation und nichtmedikamentöse Therapieansätze
Bei einem zumindest nicht endgültig bewiesenen Stellenwert der Immuntherapie im Alter nimmt die Rehabilitationstherapie in dieser Patientengruppe einen besonderen Stellenwert ein, um Resilienz zu stärken, schleichender Progression entgegenzuwirken oder der spontan schlechteren Rückbildungstendenz nach Schüben besonders aktiv zu begegnen.
Die Studienlage zur Evidenz von Rehabilitationstherapien bei Menschen mit MS ist im Vergleich zu Immuntherapien deutlich limitiert. Ein Cochrane-Review zeigte 2019, dass es zwar ein breites Spektrum an rehabilitativen Behandlungen für Menschen mit MS gibt, jedoch ein kritischer Mangel an qualitativ hochwertigen Belegen.
Spezialsprechstunden in Heilbronn
Im Raum Heilbronn gibt es spezialisierte neurologische Einrichtungen, die sich auf die Diagnose und Therapie von Multipler Sklerose konzentrieren. Beispielsweise bietet die ASV Neurologie MS SLK HN ein erweitertes Angebot der ambulanten Versorgung von Patient*innen mit einer gesicherten Enzephalomyelitis disseminata (Multiple Sklerose) oder NMO-SD (Neuromyelitis optica-spectrum disease) an. Die Überweisung soll an „ASV Neurologie MS SLK HN“ erfolgen, und es muss in der oberen rechten Zeile im Feld "Behandl. gemäß §116b SGB" angekreuzt sein.