Die Funktion von Glutamat an der neuromuskulären Endplatte

Einführung

Neurone kommunizieren miteinander, indem sie Informationen in Form von Aktionspotenzialen weiterleiten. Die Übertragung von Aktionspotenzialen von einer Zelle zur nächsten findet an Synapsen statt. Die neuromuskuläre Endplatte ist die spezielle Synapse zwischen einem α-Motoneuron und einer Skelettmuskelfaser. Während die Rolle von Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte gut etabliert ist, wird die Funktion von Glutamat in diesem Zusammenhang zunehmend erkannt.

Neurone und Informationsaustausch

Neurone leiten Informationen in Form von Aktionspotenzialen weiter. Die Übertragung von Aktionspotenzialen von einer Zelle zur anderen erfolgt an der Synapse. Es gibt zwei Haupttypen von Synapsen:

• Elektrische Synapsen: Diese Synapsen kommen im Herzmuskel, im Uterus und selten in Nervenzellen vor. Sie werden von Gap Junctions gebildet, die eine direkte elektrische Verbindung zwischen den Zellen ermöglichen.
• Chemische Synapsen: Eine chemische Synapse besteht aus der synaptischen Endigung eines Axons einer Nervenzelle und dem Dendriten einer benachbarten Nervenzelle. Die Zellen sind durch einen schmalen synaptischen Spalt voneinander getrennt. Die präsynaptische Endigung ist mit Membranvesikeln gefüllt, die Neurotransmitter enthalten. Auf der postsynaptischen Membran befinden sich zahlreiche Rezeptoren, die diese Neurotransmitter binden können.

Wenn ein Signal in der präsynaptischen Endigung ankommt, werden die Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freigesetzt. Die Transmitter binden an die Rezeptoren der postsynaptischen Membran und lösen dort eine entsprechende Reaktion aus. Das postsynaptische Potenzial kann erregend oder hemmend sein.

• EPSP (erregendes postsynaptisches Potenzial): Effekt der Rezeptorbindung: Depolarisation. Transmitter erregender Synapsen: Glutamat
• IPSP (inhibitorisches postsynaptisches Potenzial): Effekt der Rezeptorbindung: Hyperpolarisation. Transmitter hemmender Synapsen: Glycin und GABA (γ-Aminobuttersäure)

Die neuromuskuläre Endplatte

Die neuromuskuläre Endplatte bezeichnet die Synapse zwischen dem α-Motoneuron und einer Skelettmuskelfaser. Der Transmitter an der neuromuskulären Endplatte ist Acetylcholin, und die Rezeptorbindung führt zu einer Depolarisation.

Vergleich: Elektrische und chemische Synapsen

Eine Nervenzelle setzt immer die gleichen Neurotransmitter frei, die in Vesikeln im Soma oder der präsynaptischen Endigung gespeichert werden. Die Vesikel lagern sich an bestimmten Freisetzungsstellen (aktive Zonen) an der Innenseite der präsynaptischen Membran an. Mithilfe des SNARE-Komplexes (Synaptotagmin, Synaptobrevin, Syntaxin und SNAP-25) werden die Vesikel mit der Zellmembran fusioniert und die Neurotransmitter können in den synaptischen Spalt entleert werden.

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Wenn ein Aktionspotenzial die präsynaptische Endigung erreicht, öffnen sich Ca2+-Kanäle und Ca2+-Ionen strömen in die Zelle. Die Ca2+-Ionen binden an Synaptotagmin und lösen die Fusion der Vesikel mit der präsynaptischen Membran aus. Die Transmitter werden durch Exozytose in den synaptischen Spalt freigesetzt.

Bei zwei ankommenden Erregungen hintereinander an derselben Synapse fällt das zweite EPSP größer aus als das erste aufgrund einer höheren präsynaptischen Ca2+-Konzentration zu Beginn des zweiten Aktionspotenzials.

Rezeptoren an der postsynaptischen Membran

Es gibt zwei Arten von Rezeptoren: ionotrope und metabotrope Rezeptoren.

• Ionotrope Rezeptoren: Dies sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die bei Bindung des Neurotransmitters (=Ligand) durchlässig werden und Ionen passieren lassen. Dies führt zu einer Änderung des Membranpotenzials (abhängig von den Kanälen ist die Änderung exzitatorisch (= erregend) oder inhibitorisch (= hemmend)). Die Öffnungsgeschwindigkeit dieser Kanäle ist hoch und ermöglicht eine schnelle synaptische Übertragung.
• Metabotrope Rezeptoren: Diese Rezeptoren wirken über Second-Messenger-Systeme. Die Bindung des Neurotransmitters aktiviert ein G-Protein, das entweder Ionenkanäle öffnet oder dies indirekt über cAMP oder IP3 bewirkt. Diese Rezeptoren sind langsamer, da sie erst eine Signalkaskade in Gang setzen müssen. Jedoch kann durch die Kaskade eine deutliche Verstärkung erreicht werden.

Beendigung der Signalübertragung

Die Signalübertragung in einer Synapse endet aufgrund von verschiedenen Mechanismen:

• Repolarisation der präsynaptischen Membran: Die Exozytose der Transmitter nimmt ab, wenn sich die spannungsabhängigen Ca2+-Kanäle während der Repolarisation nach dem Aktionspotenzial wieder schließen. Die eingeströmten Ca2+ -Ionen werden durch Na+/Ca2+ -Austauscher oder Ca2+-ATPasen wieder zurück in den Extrazellulärraum gepumpt.
• Inaktivierung und Abbau: Einige Transmitter wie Acetylcholin werden durch Enzyme wie die Acetylcholinesterase schnell inaktiviert und abgebaut. Das Cholin wird wiederverwendet.
• Wiederaufnahme in die präsynaptische Endigung: Andere Transmitter wie Noradrenalin werden als ganzes Molekül wieder in die präsynaptische Endigung aufgenommen.
• Autoinhibition: Der ausgeschüttete Transmitter bindet an Rezeptoren auf der präsynaptischen Membran und hemmt so seine weitere Freisetzung. Noradrenalin zum Beispiel hemmt seine Ausschüttung durch Bindung an α2-Rezeptoren an der präsynaptischen Membran.

Glutamat als Neurotransmitter

Der wichtigste erregende Transmitter im zentralen Nervensystem (ZNS) ist Glutamat, das an ligandengesteuerte Ionenkanäle bindet. Ein exzitatorisches postsynaptisches Potenzial (EPSP) wird erzeugt, wenn Glutamat an AMPA- oder Kainat-Rezeptoren bindet, wodurch Na+-Ionen eintreten. Der NMDA-Rezeptor ist auch für Ca2+-Ionen durchlässig, was eine langfristige synaptische Plastizität ermöglicht.

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Glutamatrezeptoren: NMDA- und AMPA-Rezeptoren

Der NMDA-Rezeptor (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor) ist ein komplexer Ionenkanal und gehört zur Gruppe der Glutamatrezeptoren. Er scheint für die langfristige Veränderung von Nervenverbindungen verantwortlich zu sein und spielt eine wichtige Rolle bei Lernprozessen und Gedächtnisbildung. Neben der NMDA- oder Glutamat-Rezeptorstelle gibt es auch eine Redoxstelle, eine Protonenbindestelle, eine Magnesiumbindestelle und Bindestellen für Glycin, Zink und Polyamin. Der Ionenkanal ist in der Regel durch ein Magnesiumion blockiert. Eine Depolarisation der postsynaptischen Zelle führt zur Öffnung des Kanals durch Entfernung des Magnesiumions.

Der NMDA-Rezeptor kann neben Na+-Ionen auch als Kanal für Calcium- und Kalium-Ionen dienen. In Kombination mit dem AMPA-Rezeptor führt er zu einer langfristigen Festlegung der Informationsweiterleitung.

AMPA- und NMDA-Rezeptoren spielen zusammen: Die Langzeitpotenzierung erfolgt durch eine Kombination der Funktion zweier Glutamat-Rezeptoren. Der AMPA-Rezeptor öffnet für Natrium-Ionen, die in die postsynaptische Zelle schnell einströmen. Der NMDA-Rezeptor öffnet erst, wenn für die postsynaptische Zelle bereits eine Depolarisation besteht. Die Glutamat-Bindung am NMDA-Rezeptor und eine bereits vorliegende Depolarisation der postsynaptischen Zelle führen zur Entfernung des Magnesiumions im NMDA-Rezeptor und damit zur Öffnung des Ionenkanals. Es kommt zum Einstrom von Natrium- und Calciumionen in die postsynaptische Zelle.

Synaptische Plastizität und Glutamat

Synaptische Plastizität bezeichnet die Fähigkeit der synaptischen Verbindungen im Gehirn, ihre Stärke und Effizienz anzupassen. Diese ist grundlegend für das Lernen, die Gedächtnisbildung und die Anpassungsfähigkeit des Nervensystems. Kurzzeitpotenzierung ist eine kurzfristige Verstärkung der Transmitterfreisetzung bei hohen Aktionspotenzialfrequenzen.

Glutamat an der neuromuskulären Endplatte: Neue Erkenntnisse

Neuere Forschungen haben gezeigt, dass Glutamat auch an der neuromuskulären Endplatte eine Rolle spielen könnte, insbesondere bei der Entwicklung motorischer Einheiten.

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Die Rolle von Glutamat bei der Entwicklung motorischer Einheiten

Forscher der University of Buffalo haben in Studien an einem Mausmodell festgestellt, dass die Entwicklung der motorischen Einheiten wesentlich von einer Glutamatausschüttung in den neuromuskulären Spalt abhängen könnte.

Muskelfasern sind jeweils einem Motorneuron zugeordnet. Die Gesamtheit aller Muskelfasern und ihrem innervierenden Motorneuron bezeichnet man als motorische Einheit. Diese klare Zuordnung besteht jedoch kurz nach der Geburt noch nicht. Hier wird jede Muskelfaser von bis zu zehn Motorneuronen angesteuert. Im Verlaufe der motorischen Entwicklung bildet sich mit dem Nerv, von dem die Muskelfaser die meisten Signale erhält, die motorische Einheit heraus. Die anderen neuromuskulären Verbindungen verkümmern.

Bisher wurde vermutet, dass Acetylcholin, der Hauptneurotransmitter an der neuromuskulären Endplatte, auch die Entwicklung der motorischen Einheit steuert. Die Forscher wussten jedoch aus Vorstudien, dass Glutamat, wenn auch in geringerer Konzentration als Acetylcholin, in den neuromuskulären Spalt ausgeschüttet wird. Sie untersuchten die Wirkung der Glutamatausschüttung bei Mäusen. Wenn die Forscher die Signalübertragung durch Glutamat blockierten, bildeten sich bei den Mäusen die motorischen Einheiten langsamer heraus. Im Gegensatz dazu beschleunigte eine Verstärkung der Glutamatausschüttung die Ausbildung der Einheiten.

Die muskuläre Sensitivität für Glutamat bestand bei den Mäusen nur innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Geburt. Danach war Acetylcholin der entscheidende Taktgeber für die Aktivierung der Muskulatur.

Mit ihren Ergebnissen konnten die Forscher zeigen, dass Glutamat ein wichtiger Faktor für die Ausbildung der Motorik ist.

Glutamat und ALS (Amyotrophe Lateralsklerose)

Riluzol ist ein Medikament, das bei der Behandlung der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) eingesetzt wird. Es wirkt, indem es die Konzentration des Neurotransmitters Glutamat im Gehirn und Rückenmark reduziert.

Die Rolle von Glutamat bei ALS

Bei der ALS tritt Glutamat in den Synapsen des motorischen Nervensystems in toxischer Konzentration auf und trägt zu einer Schädigung der Motoneurone bei (Hypothese der “Glutamattoxizität” bei der ALS). Riluzol entfernt überschüssiges Glutamat aus dem synaptischen Spalt, der Verbindungsstelle zwischen motorischen Nervenzellen. Mit der Absenkung der Glutamatkonzentration durch Riluzol wird die schädigende Wirkung vom synaptischen Glutamat reduziert.

Riluzol: Anwendung und Verträglichkeit

Riluzol ist seit 1995 in Deutschland (Europa, den USA und zahlreichen anderen Ländern) zugelassen und ist das Basismedikament zur Behandlung der ALS. In der Zulassungsstudie Anfang der 1990er-Jahre konnte gezeigt werden, dass Riluzol das Überleben bei der ALS verlängert. Neuere Studien gehen von einem größeren Überlebensvorteil aus, wenn die Therapie möglichst zeitig begonnen wird.

Riluzol ist als gut verträgliches Medikament zu betrachten. Nebenwirkungen (Unwohlsein, Übelkeit, Hautveränderungen u.a.) treten nur im Ausnahmefall und dann vor allem am Anfang der Medikation auf.

Wichtig ist, dass die Glutamatkonzentration in den Synapsen vollständig vom Glutamat im sonstigen Körper getrennt und unabhängig von der Nahrungsaufnahme ist. Daher muss keine “Glutamat-Diät” eingehalten werden - im Gegenteil: eine vollwertige Ernährung mit allen Nahrungsbestandteilen ist von großer Bedeutung.

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