Die molekularpathogenetische Differenzierung der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) in völlig verschiedene Krankheitsbilder ermöglicht eine bessere Diagnostik, Risikoprädiktion und Entwicklung spezifischer Therapien. Molekularbiologische Techniken der Grundlagenforschung haben in den letzten Jahren das Verständnis kardiovaskulärer Erkrankungen verbessert. Fortschritte in der molekularen Diagnostik und Therapie ermöglichen hoffentlich die baldige Translation dieser Erkenntnisse in die klinische Routine - mit dem Ziel, die Prognose kardiovaskulär erkrankter Patienten weiter zu verbessern. Im Folgenden werden exemplarisch die molekularen Erkenntnisse und daraus resultierende potenzielle Behandlungsansätze für die hypertrophe Kardiomyopathie diskutiert.
Hypertrophe Kardiomyopathie: Eine molekulare Perspektive
Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) wird in den Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie morphologisch über eine segmentale oder globale Verdickung des linksventrikulären Myokards definiert, die nicht ausschließlich durch eine hämodynamische Belastung erklärbar ist. Das Verständnis der zugrunde liegenden molekularen und in diesem Falle genetischen Prinzipien ist von herausragender Bedeutung, da sich Pathophysiologie, Vererbung, Krankheitsverlauf und Therapiestrategien für die einzelnen zugrunde liegenden Krankheitsentitäten erheblich unterscheiden. Eine molekulare Differenzierung der vielfältigen Ursachen ermöglichte letztlich erst die Entwicklung von spezifischen Therapien.
Eine familiäre Häufung der HCM ist seit den 1950er Jahren bekannt, aber erst 1989 konnte für die HCM als erste kardiale Erkrankung eine genetische Basis nachgewiesen werden. Mittlerweile wurden in mehr als 20 Genen Mutationen identifiziert, die mit der HCM assoziiert sind. Bis zu 60 Prozent dieser Gene kodieren Proteine, die am Aufbau des Sarkomers im Kardiomyozyten beteiligt sind, wobei insbesondere die dünnen und dicken Myofilamente Aktin und Myosin betroffen sind. Daneben machen fünf bis zehn Prozent genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen und neuromuskuläre Erkrankungen aus, und einige Fälle sind auf teilweise genetisch bedingte Erkrankungen wie Amyloidose zurückzuführen.
Die Prävalenz der Erkrankung in der Bevölkerung wurde basierend auf älteren echokardiographischen Studien bislang mit 1 : 500 angegeben. Aktuelle Untersuchungen, basierend auf sensitiverer Bildgebung, vor allem aber auf Erkenntnissen der molekularen und genetischen Grundlage der Erkrankung und daraus abgeleiteten Diagnosemöglichkeiten, suggerieren, dass die Prävalenz deutlich höher liegt. Ein genetisches Screening der acht häufigsten HCM-verursachenden, Sarkomer-Protein-kodierenden Gene in zwei Bevölkerungskohorten zeigte bei 0,6 Prozent der Probanden eine erkrankungsverursachende Mutation. Damit ist die HCM die häufigste genetisch bedingte kardiale Erkrankung.
Aufgrund dieser Ergebnisse sollte die HCM in der klinischen Wahrnehmung noch mehr Beachtung finden, was hoffentlich zukünftig schneller zu der richtigen Diagnose und gegebenenfalls der Grunderkrankung führt. Die richtige und frühzeitige Diagnose ist entscheidend, da die Überlebenswahrscheinlichkeit von erwachsenen Patienten bei Erstdiagnose mit heutigen Therapieoptionen der der Normalbevölkerung angeglichen werden kann.
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Neben der genaueren Prävalenzabschätzung erlaubt die genetische Diagnostik auch die Identifikation von Menschen mit Risiko zur Entwicklung der Erkrankung im präklinischen Stadium. Dies eröffnet die Chance, Faktoren und Pfade zu identifizieren, die zur Entwicklung des klinischen Phänotyps (Myokardhypertrophie) beitragen und damit auch die variable Penetranz der Erkrankung erklären, und Interventionen zu entwickeln, die Krankheitsentwicklung zu modifizieren oder komplett zu verhindern.
Kürzlich konnte erstmals in einer Pilotstudie für Patienten mit nachgewiesener pathognomonischer Mutation in einem Sarkomer-Protein-kodierenden Gen, aber noch ohne Myokardhypertrophie, gezeigt werden, dass eine Therapie mit dem Kalziumantagonisten Diltiazem im Vergleich zu Placebo den linksventrikulären Diameter und die Relation aus Dicke und Dimension über eine Dauer von zwei Jahren konstant halten konnte. Für Patienten mit Mutation im Myosin-bindenden Protein-7-Gen konnten sogar eine Reduktion der linksventrikulären Masse und eine Verbesserung der diastolischen Funktion nachgewiesen werden.
Die einzelnen Genotypen der HCM selbst zeigen unterschiedliches Potenzial für das Auftreten von malignen Rhythmusstörungen und die Ausbildung einer Herzinsuffizienz, so dass die Genotypisierung der Patienten eine risikostratifizierte Therapieanpassung mit zum Beispiel ICD-Implantation ermöglicht oder zumindest dazu beitragen kann. Dies ist von besonderer Relevanz, da die HCM als Erstmanifestation häufig maligne Herzrhythmusstörungen bietet und die häufigste Ursache für den plötzlichen Herztod bei jungen Sportlern ist.
Bislang war eine Risikoabschätzung erst bei Patienten mit manifester HCM möglich. Als Ausblick schafft die molekular-genetische Charakterisierung einer Erkrankung wie der HCM die Voraussetzung, zukünftig therapeutisch das krankhafte mutierte Gen „still“-zulegen und die Erkrankung damit potenziell zu heilen. Die Machbarkeit war im Mausmodell für eine bestimmte HCM-Mutante bereits erfolgreich gezeigt worden.
Die aktuelle Generation der Sequenzierungstechnologie erlaubt in der klinischen Routine mittlerweile die systematische Analyse der bekannten HCM-verursachenden Gene, allerdings mit noch erheblichen Kosten, und wird bei allen Patienten mit Diagnose einer HCM als Basis eines Angehörigen-Screenings in den Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie empfohlen.
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Die Familientestung von Patienten mit nachgewiesener pathognomonischer HCM-Mutation erlaubt die Reduktion der klinischen Verlaufsbeobachtungen auf mutationspositive Angehörige, während negative Angehörige nicht weiter kontrolliert werden müssen. Ein breites Screening in der Bevölkerung ist zum aktuellen Zeitpunkt für die klinische Routine noch nicht praktikabel und bei fehlendem Nachweis eines Kosten-Nutzen-Vorteils auch nicht sinnvoll.
Dilatative Kardiomyopathie (DCM): Ursachen, Diagnose und Therapie
Die dilatative Kardiomyopathie, kurz DCM, ist eine Erkrankung des Herzmuskels, die zu einer Vergrößerung des Herzens und einer Pumpschwäche führt. Dadurch kommt es zu einer Minderversorgung des Körpers. Klinisch bemerken die Patienten häufig eine Luftnot unter Belastung, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, eine Neigung zu Infekten, aber auch Wassereinlagerungen in den Beinen.
Die Ursachen der dilatativen Kardiomyopathie sind vielfältig und teilweise noch nicht genau geklärt. Zu möglichen Ursachen gehören insbesondere die Schädigung des Herzmuskels nach einer Herzmuskelentzündung (Myokarditis), durch langjährige Bluthochdruckerkrankung (arterielle Hypertonie), Zuckererkrankung (Diabetes mellitus), durch Gifte, wie z.B. Quecksilber und auch Jahre nach bestimmten Chemotherapien (Anthracycline) oder längerer Medikamenteneinnahme (Amphetamine), durch Alkohol und Vitaminmangel. Bei circa 20% der Patienten mit einer DCM finden sich weitere Erkrankungen in der Familie.
Die Prognose der Erkrankung ist bei einer unzureichenden Behandlung schlecht. Daher sollte möglichst eine optimale Therapie erfolgen. Jedoch ist für die Auswahl der geeigneten Therapie die Sicherung der Diagnose entscheidend, da bestimmte Kardiomyopathie-Arten häufig eine spezifische Behandlung benötigen.
Zentrales Verfahren in der Diagnostik der DCM ist die Echokardiographie (Ultraschalluntersuchung des Herzens). Neben allen nichtinvasiven Verfahren, besteht die Möglichkeit zur Entnahme von Gewebeproben aus dem Herzmuskel (Myokardbiopsien), die im Rahmen der Links- und Rechtsherzkatheterdiagnostik durchgeführt werden können. Durch diese Reihe verschiedener Untersuchungen kann in der Regel die Diagnose der dilatativen Kardiomyopathie gesichert und häufig eine Ursache gefunden werden. So kann eine optimale Therapie erfolgen.
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Die Therapie der dilatativen Kardiomyopathien erfolgt in der Regel zunächst medikamentös gemäß den Leitlinien bzw. Bei Nachweis einer stattgehabten Herzmuskelentzündung (Myokarditis) gibt es die Möglichkeit einer speziellen Blutwäsche, einer Immunadsorption, die aktuell aufgrund eines großen apparativen Aufwandes nur an wenigen Zentren in Deutschland und Europa durchgeführt wird.
Dilatative Kardiomyopathien können genetisch bedingt sein und zählen somit zu den familiären Erkrankungen. Bei ca. 20% der Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie finden sich weitere Betroffene in der Familie, bei der anderen Kardiomyopathien sind es ca. Da die ersten Anzeichen einer Kardiomyopathie schwerwiegende Komplikationen wie lebensgefährliche Herzrhythmusstörungen (z.B. plötzlicher Herztod) oder ein Schlaganfall durch eine Gerinnselbildung im Herzen sein können, bieten wir an, erstgradige Verwandte von Patienten mit einer gesicherten DCM kardiologisch zu untersuchen. Eine weiterführende genetische Untersuchung und eine Familienberatung kann -sofern indiziert- mit dem Institut für Genetik durchgeführt werden.
Neurologische Aspekte kardialer Erkrankungen
Die Diagnostik und Therapie kardialer Erkrankungen weist wegen oft ähnlicher oder gemeinsamer Symptome viele Berührungspunkte mit neurologischen Diagnose- und Therapieverfahren auf. Die Aufgabe des klinisch tätigen Neurologen liegt hier in der sicheren Differenzierung potenziell beiden Fachgebieten zuzuordnenden Krankheitsbildern. Neurologische Symptome primär kardialer Erkrankungen müssen erkannt und in interdisziplinärer Zusammenarbeit analysiert werden. Andererseits gilt es, bei nur sekundär kardialer Symptomatik nach sicherem Ausschluss kardialer Grund- oder Begleiterkrankungen unverzögert eine weiterführende neurologische Diagnostik und Therapie einzuleiten.
Der kardiologischen Anamneseerhebung, der Identifizierung primär z. B. durch Herzrhythmusstörungen oder ein akutes Koronarsyndrom bedingter Symptome, der Indikation und dem Umfang internistisch-kardiologischer Diagnostik und der Wertung spezieller kardiologischer Diagnoseverfahren wird daher im folgenden Kapitel besondere Aufmerksamkeit gewidmet.
Die Schwere klinischer Symptome von Arrhythmien hängt von ihrer Häufigkeit, Herzfrequenz und Dauer ab. Sie wird aber auch von der Kreislaufsituation zu Beginn der Herzrhythmusstörung bestimmt. Abhängig von der hämodynamischen Ausgangssituation (normale/gestörte linksventrikuläre Funktion, Hydratationszustand, Blutdrucksituation), der Körperhaltung (Stehen, Sitzen, Liegen) und dem Katecholamintonus (Ruhe? Körperliche Belastung? Psychischer Stress?) kann eine Arrhythmie (weitgehend) asymptomatisch bleiben oder aber zu Schwindel, Präsynkopen oder Synkopen (z. B. Adam-Stokes-Anfall) führen. Schlimmstenfalls können „maligne“ ventrikuläre Arrhythmien ohne entsprechende Behandlung (z. B. Defibrillation bei Kammerflimmern) einen plötzlichen Herztod verursachen.
Das Auftreten von Arrhythmien kann eine ursächliche Bedeutung für die klinischen Symptome haben, aber auch lediglich ein Epiphänomen anderer Erkrankungen sein. Die kausale Klärung einer Synkope (plötzlich einsetzender, spontan reversibler Bewusstseins- und Tonusverlust infolge einer vorübergehenden, globalen, zerebralen Minderperfusion) ist eine interdisziplinäre Aufgabe. Bis zur Klärung der Pathogenese sollte bevorzugt der Begriff der kurzzeitigen Bewusstlosigkeit (TLOC, „transient loss of consciousness“) verwendet werden.
Differenziert werden Reflexsynkopen (neurokardiogen vermittelt), orthostatische Synkopen und kardiale Synkopen. Kardiale Synkopen können neben rhythmogenen Ursachen (z. B. AV-Blockierungen oder ventrikuläre Tachykardien) auch strukturelle Erkrankungen wie eine hochgradige Aortenklappenstenose als Ursache haben.
Die neurokardiogene Synkope („vasovagale Synkope“), die ätiologisch einer Übererregbarkeit der Mechanorezeptoren des linken Ventrikels sowie einer starken Aktivierung des vagalen Systems bei gleichzeitiger Sympathikushemmung zugeordnet wird, betrifft entsprechend ihrer Namensgebung diagnostisch den neurologischen und kardiologischen Bereich.
Diagnostische Verfahren bei Herzrhythmusstörungen
Die kardiologische Anamnese umfasst neben der Nachfrage nach bekannten Herzerkrankungen und medikamentösen oder operativen Vorbehandlungen die Abfrage kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Rauchen, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Hyperurikämie, Familienanamnese von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder einer arteriellen Verschlusskrankheit vor dem 50. Lebensjahr. Neben typischen Symptomen wie Angina pectoris, Dyspnoe in Ruhe und/oder unter Belastung, Ödembildung, Hustenanfällen bei körperlicher Belastung, Nykturie, rezidivierenden ungeklärten „Lungenentzündungen“ (Lungenstauung?) ist unspezifischen Symptomen, wie z. B. einem plötzlichen, unerklärlichen „Leistungsknick“, Unruhezuständen, nächtlicher Schlaflosigkeit mit inadäquater Müdigkeit am Tage, Empfindungen von „Herzstolpern“, „Herzaussetzern“ oder „Herzrasen“ und Schwindel, Präsynkopen oder Synkopen bei der Erfassung primär kardial bedingter Erkrankungen besondere Aufmerksamkeit zu widmen.
Weit vor apparativen Untersuchungen aller Art hat eine eingehende Arrhythmieanamnese, möglichst ergänzt um eine Fremdanamnese (z. B. bei Bewusstlosigkeiten), bei der Erkennung von Herzrhythmusstörungen und der Einschätzung ihrer Gefährlichkeit entscheidende Bedeutung. Zeitpunkt, Häufigkeit und auslösende Faktoren (Während oder nach körperlicher/psychischer Belastung? Aus der Ruhe heraus? Vorausgehende Angina pectoris? Direkt nach dem Aufstehen? Schwere und Dauer der Symptome sind zu klären (Sturz mit Verletzungen? Nur Sekunden? Minuten? Stunden? Tage? Ununterbrochen? Abrupter Anfang und abruptes Ende? Wurde der Puls (evtl. Im Einzelfall kann es hilfreich sein, zur Einschätzung der Art der Arrhythmie die während des Ereignisses verspürte Herzschlagfolge durch den Patienten oder Zeugen z. B. mit einem Bleistift auf dem Tisch klopfen zu lassen. Falls Herzrhythmusstörungen im EKG dokumentiert wurden, muss sehr genau nachgefragt werden, ob zum Zeitpunkt der Dokumentation auch wirklich die klinische Symptomatik bestand. Andernfalls kann die dokumentierte Arrhythmie nicht als (alleinige) Ursache der klinischen Symptomatik herangezogen werden.
Zur elektrokardiografischen Diagnostik von Herzrhythmusstörungen stehen Ruhe-EKG, Belastungs-EKG und Langzeit-EKG zur Verfügung, mit denen versucht werden muss, die Arrhythmie zum Zeitpunkt ihres Auftretens zu dokumentieren. Bei hämodynamisch tolerierten Herzrhythmusstörungen sollte der Versuch einer kompletten elektrokardiografischen Dokumentation mittels 12-Kanal-EKG (Ableitung I, II, III, aVR, aVL, aVF, V1-V6) unternommen werden. Zu diesem Zweck sind insbesondere bei Patienten mit mehrfach täglich auftretenden Arrhythmien und bei Schlaganfallpatienten die organisatorischen Voraussetzungen für eine möglichst umgehende EKG-Registrierung zu schaffen.
Die Ableitung eines Belastungs-EKG ist insbesondere dann indiziert, wenn der Patient ein Auftreten von Arrhythmien während oder nach körperlicher Anstrengung berichtet. Hier kann es manchmal durch ein Belastungs-EKG erstmals gelingen, eine bisher nicht nachgewiesene Arrhythmie zu dokumentieren.
Die kontinuierliche Registrierung eines EKG über in der Regel 24 Stunden dient der Klärung von Symptomen wie Schwindel, Synkopen, atypischen kardialen Beschwerden und Palpitationen und der potenziellen Identifikation von Herzrhythmusstörungen, die vom Patienten berichteten klinischen Symptomen zugrunde liegen können.
Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM): Diagnose und Management
Mehr Muskelmasse! Das wünschen sich die meisten Menschen und trainieren hart dafür. Im Falle einer Herzmuskelverdickung ist dies eine gefährliche Entwicklung und muss behandelt werden. Die hypertrophe Kardiomyopathie ist eine Herzmuskelerkrankung, die mit einer Verdickung des Herzmuskels, häufig der linken Hauptkammer, einhergeht. Sie gehört zu der häufigsten genetisch bedingten Herzmuskelerkrankung mit einem Auftreten von 1:500 in der Gesamtbevölkerung und ist darüber hinaus die häufigste Ursache des plötzlichen Herztods bei Jugendlichen, insbesondere bei jungen Sportlern. In 50 % der Fälle handelt es sich um eine familiäre Erkrankung, die autosomal dominant vererbt wird (Mutation der Sarkomer-Protein-Gene). Interessanterweise ist die Erkrankung durch eine inkomplette Penetranz und eine sehr variable Expressivität gekennzeichnet. Mit anderen Worten: innerhalb einer Familie können bei derselben Genmutation völlig unterschiedliche Verläufe, d.h. Formal können auch andere Erkrankungen, z.B. Speichererkrankungen (M.
Die Struktur des Herzmuskels verändert sich durch eine Größenzunahme der einzelnen Herzmuskelzellen, wodurch die Dicke der Herzwände (= Hypertrophie) zunimmt. Ausmaß und Lokalisation der Wandverdickung sind dabei sehr variabel. Neben einem Zellwachstum kommt es auch zu einer Fehlanordnung der Herzmuskelzellen. Zudem führt ein vermehrter Einbau von Bindegewebe (Fibrose), zu einer Steifigkeit der Herzkammer. Folglich ist die Herzkammer während der Phase der Blutfüllung (Diastole) weniger dehnbar und kann sich nicht richtig mit Blut füllen. Das Herz pumpt dann mit jedem Herzschlag weniger Blut. In 70 Prozent der Fälle beeinträchtigen die verdickten Herzwände auch den Blutstrom aus dem Herzen heraus. Die durch fibrotische Veränderungen und Störungen der Mikrozirkulation enstehenden Narben erhöhen die Arrhythmieneigung.
Die dramatischste Symptomatik stellt der plötzliche Herztod dar, häufig bei jungen und bis dahin vollständig asymptomatischen Patienten. Der Tod tritt hierbei vorwiegend bei oder nach starker körperlicher Belastung auf und wird durch gefährliche Rhythmusstörungen aus der Hauptkammer erklärt. So ist die hypertrophe Kardiomyopathie der häufigste Grund bei plötzlich verstorbenen Athleten.
Bereits ein Abhorchen mit dem Stethoskop kann ein Herzgeräusch auf Veränderungen des Herzmuskels hindeuten, besonders wenn sich die Geräusche unter Belastung (z.B. Die weiterführende kardiologische Untersuchung kann oft im Ruhe-EKG Auffälligkeiten, die allgemein bei einer Herzmuskelverdickung auftreten, feststellen. Mit der Ultraschalluntersuchung (Echokardiographie) lässt sich eine Herzmuskelverdickung (z.B. Herzscheidewand > 15 mm), zuverlässig nachweisen. Mit der MRT-Untersuchung des Herzens können andere Ursachen einer Herzmuskelerkrankung (Amyloidose oder M. Weitere Informationen können eine Biopsie und eine Herzkatheter-Untersuchung liefern.
Grundsätzlich sollte eine Anpassung der körperlichen Betätigung mit Ausdauercharakter im aeroben Bereich (Verzicht auf Leistungs-, Kraft- oder Wettkampfsport) erfolgen. Ein generelles Sportverbot erscheint nicht gerechtfertigt. Durch eine medikamentöse Therapie lassen sich einzelne Aspekte der Erkrankung optimieren. Beispielsweise verlängern Betablocker oder Calziumantagonisten (Verapamil-Typ) die Diastole und verbessern so die Füllung der linken Hauptkammer. Bei der obstruktiven Form sind vor- oder nachlastsenkende Medikamente (zum Beispiel Nitrate, ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten vom Nifedipin-Typ) wegen möglicher Aggravierung der Ausflusstraktobstruktion kontraindiziert. Dies erschwert nicht selten die Therapie einer koexistenten arteriellen Hypertonie. Bei symptomatischer HOCM stehen sich heute die interventionelle Septumablation und chirurgische Myektomie als gleichwertige Verfahren gegenüber. Jeder Patient*in, unabhängig von Beschwerden, sollte eine adäquate Risikostratifizierung im Hinblick auf den plötzlichen Herztod erhalten, gegebenenfalls mit der Konsequenz einer ICD-Implantation.
Die klinischen Verläufe bei der hypertrophen Kardiomyopathie sind sehr variabel. Die meisten Patienten haben eine normale Lebenserwartung. Unabhängig vom klinischen Verlauf sollte bei jedem Genträger in regelmäßigen Abständen eine Risikostratifizierung bezüglich des plötzlichen Herztods erfolgen, und ggf.
Zusätzliche diagnostische Hinweise bei HCM
Die sorgfältige Anamnese erfasst mögliche Symptome des Patienten. Bestimmte nicht kardiale Zeichen können auf spezifische Erkrankungen hinweisen (z.B. Das 12-Kanal-Standard-EKG gibt wichtige Hinweise für die Diagnose sowie zur regionalen Verteilung einer Hypertrophie und myokardialen Vernarbung. Bei HCM werden u.a. Darüber hinaus kann das Standard-EKG Informationen über die zugrundeliegende Ätiologie liefern (z.B. Präexzitation oder extrem hohe QRS-Amplituden bei Speicherkrankheiten wie M.
Die Leitlinien empfehlen ein 48-h-Langzeit-EKG bei der initialen klinischen Beurteilung zum Nachweis von atrialen und ventrikulären Rhythmusstörungen. Als diagnostisches Kriterium einer HCM beim Erwachsenen gilt der Nachweis einer diastolischen Wanddicke > 15 mm in einem oder mehreren Myokardsegmenten des linken Ventrikels, die nicht durch erhöhte Füllungsdrücke erklärt ist. Eine kardiale MRT sollte bei Patienten in der initialen Beurteilung erwogen werden. Falls die nichtinvasive Diagnostik nicht ausreicht, sollte evtl. Allen Patienten mit HCM, bei denen die Erkrankung nicht allein durch eine nicht-genetische Ursache erklärt werden kann, wird eine genetische Beratung empfohlen. Wo möglich, wird eine genetische Untersuchung empfohlen, um ein Kaskadenscreening von Verwandten zu ermöglichen.
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