Die Wiederherstellung neuronaler Funktionen nach Hirnverletzungen stellt eine der größten Herausforderungen im Gesundheitswesen dar, für die es bisher keine zufriedenstellenden Therapien gibt. Neben den Neuronen spielen Gliazellen eine entscheidende Rolle im Nervensystem. Dr. Grigoryan betont: „Ohne Gliazellen würde keine Nervenzelle funktionieren.“
Die Rolle von Gliazellen bei der Regeneration
Gliazellen, die das Stützgerüst für Neuronen bilden und als Mikroglia Abfallstoffe beseitigen, befinden sich normalerweise in einem Ruhezustand. Ihre Aktivierung ist jedoch für die Wundheilung notwendig. Nach einer Hirnschädigung kann diese Reaktion jedoch übers Ziel hinausschießen, indem Gliazellen Narbengewebe bilden und Entzündungen auslösen, was die Regeneration der Neuronen behindert.
Im peripheren Nervensystem spielen Schwannzellen eine wichtige Rolle. Diese Zellen umhüllen die Axone und bilden die Myelinschicht. „Die Schwannzellen steuern auch die Regeneration der Axone nach einer Nervenverletzung im peripheren Nervensystem.“ Nicht alle Axone werden von Schwannzellen umhüllt. Während der Embryonalentwicklung sind Axone in Bündeln zusammengefasst und von einer Schwannzelle umhüllt. Kurz vor der Geburt beginnt die Schwannzelle jedoch, dicke Axone auszusortieren und mit einer Myelinschicht zu umhüllen, während dünne Axone gebündelt bleiben und keine Myelinschicht erhalten. Die großen, dickeren Axone werden von den Schwannzellen in mehreren Schichten umhüllt, was eine schnelle Informationsübertragung ermöglicht. Dieser Prozess wird durch den Wnt/beta-Catenin Signalweg gesteuert. Eine Fehlregulation von Schwannzellen kann zu schweren Krankheiten führen.
Glia-Narben als Hindernis für die Regeneration
Verletzungsbedingte Glia-Narben sind ein Hauptgrund für die unzureichende Erholung nach Hirnschäden. Die Narbenbildung beeinträchtigt nicht nur die Funktion des betroffenen Hirnbereichs, sondern behindert auch die Integration neuer Neuronen. Im Gegensatz dazu können Zebrafische die Bildung von Glia-Narben begrenzen, das neurogene Potenzial von Gliazellen aktivieren, um neue Neuronen zu erzeugen, und neuronales Gewebe ohne Narben regenerieren.
Ein artenübergreifender Vergleich (Zebrafisch und Maus) mittels Einzelzelltranskriptomen soll die zellulären Wege identifizieren, die die Gliareaktion im Gehirn von Zebrafisch und Maus bestimmen. Ziel ist es, ihre schädlichen Auswirkungen zu beseitigen, ohne die positive Rolle der Gliazellen bei der Wundheilung zu beeinträchtigen. Dieser Vergleich soll auch die zellulären Zustände identifizieren, die für eine direkte Umprogrammierung von Gliazellen zu Neuronen geeignet sind, um eine funktionelle Regeneration im Säugetiergehirn zu ermöglichen.
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Astrozyten und neuronale Stammzelleigenschaften
Neurologische Erkrankungen wie Trauma, Schlaganfall, Epilepsie und neurodegenerative Krankheiten führen zu einem unwiederbringlichen Verlust von Neuronen und beeinträchtigen die Gehirnfunktion. Trotz der Zunahme dieser Erkrankungen fehlen effektive Behandlungsoptionen. Erkenntnisse aus der Forschung zu Astrozyten, einem spezifischen Typ von Gliazellen, geben jedoch Anlass zur Hoffnung.
Gliazellen haben eine schützende Funktion im Nervensystem und können die Zellteilung wieder aufnehmen, um das Eindringen von Immunzellen bei Hirnschäden zu verhindern. Stammzellen können sich selbst erneuern und verschiedene Zelltypen eines Organs bilden. Neurale Stammzellen können sich selbst erneuern und Neuronen sowie Gliazellen erzeugen.
Forschende haben gezeigt, dass sich Astrozyten in erwachsenen menschlichen Gehirnen vermehren und neuronale Stammzelleigenschaften erwerben, sobald die Blut-Hirn-Schranke krankheitsbedingt beschädigt ist. Diese Plastizität der Astrozyten ist eng mit der Hochregulierung des Proteins Galectin 3 verbunden. Die Identifikation der entscheidenden Regulatoren der Astrozytenproliferation nach Gehirnschäden ist eine wichtige Grundlage für die zukünftige klinische Anwendbarkeit dieser Biomarker.
Neue Therapieansätze zur Regeneration von Neuronen
Der Ersatz abgestorbener Nervenzellen ist ein zentrales Ziel der Neurowissenschaften. Ein vielversprechender Ansatz ist die Umwandlung von Gliazellen in neue Nervenzellen. Die Verbesserung der Effizienz dieser Umwandlung nach Gehirnverletzungen ist ein wichtiger Schritt für die Entwicklung zuverlässiger regenerativer Therapien. Wissenschaftler haben den Zellstoffwechsel als Hürde im Reprogrammierungsprozess identifiziert. Durch die Aktivierung mitochondrialer Proteine, die in Nervenzellen gehäuft vorkommen, früh im Prozess, konnte die Umwandlungsrate beschleunigt und vervierfacht werden.
Es gibt drei Hauptansätze zur Wiederherstellung von Neuronen:
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- Transplantation: Die Transplantation von Neuronen ist ein Ansatz, der bereits für die Behandlung von Parkinson eingesetzt wurde. Dabei werden Dopamin-produzierende Zellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnen. Allerdings ist dieser Ansatz nur für lokal begrenzte Krankheiten geeignet, und transplantierte Zellen erfordern eine lebenslange Immunsuppression.
- Anregung von Stammzellen im Gehirn: Dieser Ansatz zielt darauf ab, die im Gehirn vorhandenen Stammzellen zur Neubildung von Neuronen anzuregen.
- Direkte Reprogrammierung von Gliazellen: Dieser innovative Ansatz wandelt nicht-neuronale Zellen (Gliazellen) direkt in funktionale Neuronen um. Gliazellen sind der am häufigsten vorkommende Zelltyp im Gehirn und können sich nach einer Verletzung vermehren.
Die Rolle des Zellstoffwechsels bei der Reprogrammierung
Die Forschung hat gezeigt, dass der Zellstoffwechsel eine wichtige Rolle bei der Umwandlung von Gliazellen in Neuronen spielt. Bisherige Studien konzentrierten sich hauptsächlich auf die genetischen Aspekte der direkten neuronalen Umwandlung. Neuere Forschungen haben jedoch die Rolle der Mitochondrien und des Zellstoffwechsels genauer betrachtet. Es wurde festgestellt, dass Zellen aufgrund eines Überschusses an reaktiven Sauerstoffspezies im Reprogrammierungsprozess absterben.
Die Mitochondrien von Neuronen und Astrozyten unterscheiden sich in ihrem Proteom um etwa zwanzig Prozent. Reprogrammierte Neuronen aktivieren neuronale mitochondriale Proteine erst relativ spät im Prozess, was ein Hindernis für eine effiziente Umwandlung darstellen könnte. Durch die Nutzung der CRISPR/Cas9-Technologie konnten mitochondriale Proteine, die gehäuft in Neuronen vorkommen, in einem frühen Stadium des Reprogrammierungsprozesses von Astrozyten in Neuronen angeschaltet werden. Diese Manipulation führte zu einer viermal höheren Anzahl von Neuronen, die sich schneller entwickelten und ausreiften.
Epigenetische Mechanismen der neuronalen Reprogrammierung
Die neuronale Reprogrammierung ist ein komplexes Verfahren, bei dem Gliazellen in funktionelle Neuronen umgewandelt werden. Die an dieser Umprogrammierung beteiligten Prozesse sind komplex und noch nicht ausreichend verstanden. Zwei Forschungsteams haben die molekularen Mechanismen untersucht, mit denen Gliazellen mithilfe eines einzigen Transkriptionsfaktors in Neuronen umgewandelt werden. Dabei konzentrierten sie sich auf epigenetische Veränderungen, kleine chemische Modifikationen des Erbguts, die kontrollieren, welche Gene in verschiedenen Zellen zu verschiedenen Zeitpunkten aktiv sind.
Eine posttranslationale Modifikation des reprogrammierenden neurogenen Transkriptionsfaktors Neurogenin2 beeinflusst die epigenetische Umstrukturierung und die neuronale Reprogrammierung maßgeblich. Der Transkriptionsfaktor allein reicht jedoch nicht aus, um die Gliazellen umzuprogrammieren. Das Protein YingYang1 wurde als Schlüsselfaktor für diesem Prozess identifiziert. YingYang1 ist notwendig, um das Erbgut für die Umprogrammierung zu öffnen, und interagiert dafür mit dem Transkriptionsfaktor.
Die Rolle von Mikroglia bei der Regeneration
Im Gegensatz zu Säugetieren ist das Zentralnervensystem von Zebrafischen außergewöhnlich regenerationsfähig. Bei Verletzungen entstehen langlebige Neuronen aus neuralen Stammzellen, und ZNS-Verletzungen führen nur zu einer vorübergehenden Reaktivität von Gliazellen, was die Integration von Nervenzellen in verletzten Regionen des Gewebes erleichtert.
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Die Verringerung der Reaktivität von Mikroglia ist entscheidend, um chronische Entzündungen und Gewebenarben zu verhindern und so die Regenerationsfähigkeit zu verbessern. In Zebrafischen trägt das Protein Granulin dazu bei, Lipidtröpfchen und TDP-43-haltige Strukturen zu beseitigen, worauf die Mikroglia von der aktivierten Form in die Ruheform übergehen und es zur narbenlosen Regeneration der Verletzung kommt.
Klinische Studien und therapeutische Anwendungen
Einige klinische Studien haben bereits die Rückverpflanzung von gentechnisch veränderten Zellen in Patienten mit Erkrankungen wie Rückenmarksverletzungen, HIV/AIDS und Immunkrankheiten getestet. Diese Art von Ansatz erfordert den Einsatz von Medikamenten zur Unterdrückung des Immunsystems, um eine Abstoßung der transplantierten Zellen zu verhindern.
Es gibt auch Arzneimittelhersteller, die an der Entwicklung von Zellersatztherapien für Huntington arbeiten. Sana Biotechnology ist ein Unternehmen, das an der Transplantation neuer Gehirnzellen arbeitet, um die bei Huntington verlorenen Zellen zu ersetzen.
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