Einführung
Neuropathische Schmerzen stellen eine erhebliche Belastung für die Betroffenen dar und erfordern oft eine spezifische Therapie. Die Behandlung zielt in der Regel auf eine Schmerzreduktion von 30 bis 50 %, eine Verbesserung der Schlaf- und Lebensqualität sowie den Erhalt der sozialen Aktivität und Arbeitsfähigkeit ab. Eine vollständige Schmerzfreiheit ist jedoch selten erreichbar. Die medikamentöse Therapie neuropathischer Schmerzen unterscheidet sich nicht grundsätzlich, wobei die Trigeminusneuralgie eine Ausnahme darstellt. Bei der Therapieplanung ist zu beachten, dass der Zulassungsstatus der einzelnen Wirksubstanzen je nach Hersteller variieren kann und die Verschreibung zum Teil "off label" erfolgt.
Grundlagen neuropathischer Schmerzen
Neuropathische Schmerzen entstehen durch Schädigungen oder Erkrankungen afferenter Systeme im peripheren oder zentralen Nervensystem. Patienten beschreiben Ruheschmerzen (Spontanschmerzen) und typischerweise evozierte Schmerzen (Hyperalgesie und/oder Allodynie). Zu den typischen Beispielen gehören die postzosterische Neuralgie, Schmerzen bei Polyneuropathien (insbesondere der diabetischen Polyneuropathie), Schmerzen nach mechanischen Nervenläsionen (posttraumatische Neuropathie), Schmerzen nach Amputationen (Phantom- oder Stumpfschmerzen) und zentrale Schmerzsyndrome.
Diagnostik neuropathischer Schmerzen
Die Diagnostik dient der Aufklärung der Ursache und der Charakterisierung des Schmerzsyndroms, insbesondere der Abgrenzung gegenüber anderen Schmerzformen. Sie stützt sich auf die Anamnese, den Nachweis einer Läsion im Nervensystem und die typischen klinischen Symptome.
Anamnese
Neben der allgemeinen und krankheitsspezifischen Anamnese sollten Informationen zu Beginn, Dauer, zeitlichen Charakteristika, Schmerzcharakter und Schmerzlokalisation erhoben werden. Wesentlich sind auch Informationen über die funktionelle Beeinträchtigung durch die Schmerzen sowie die bisherigen Behandlungen. Schmerzrelevante Komorbiditäten wie Angst, Depression und Schlafstörungen dürfen nicht übersehen werden.
Untersuchung
Eine vollständige neurologische Untersuchung ist wichtig, insbesondere zur Einschätzung neuronaler Ausfallsmuster. Die Untersuchung des sensiblen Systems ist von besonderer Bedeutung, um sensible Ausfälle und positive sensorische Reizerscheinungen festzustellen.
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Zusätzliche Verfahren
- Elektrophysiologie: Bei Verdacht auf eine Polyneuropathie oder eine fokale periphere Läsion sollte eine Neurographie und gegebenenfalls ein EMG erfolgen.
- Neurophysiologische Verfahren zur Funktionsprüfung der dünnen Afferenzen: Die quantitative Thermotestung ist ein psychophysikalisches Testverfahren, mit dem die Temperatur- und Hitzeschmerzschwellen gemessen werden können.
- Hautstanzbiopsie: Bei Verdacht auf eine "Small-Fiber-Neuropathie" kann die Diagnose mittels morphometrischer Bestimmung der Hautinnervationsdichte gestellt werden.
- Bildgebende Diagnostik (MRT) und Liquordiagnostik, Laboruntersuchungen: Diese können bei manchen Krankheitsbildern richtungsweisend verändert sein.
Medikamentöse Therapieoptionen
Zur Behandlung neuropathischer Schmerzen werden verschiedene systemisch verabreichte Substanzgruppen eingesetzt, die untereinander kombiniert werden können:
- Antidepressiva
- Antikonvulsiva mit Calciumkanal-Wirkung
- Antikonvulsiva mit Natriumkanal-Wirkung
- Opioide
Realistische Therapieziele müssen mit den Patienten eindeutig erörtert werden, um zu hoch gesteckte Ziele und damit Enttäuschungen, die zur Schmerzverstärkung führen können, schon im Vorfeld zu vermeiden. Mit einer medikamentösen Therapie ist eine 50- bis 80%ige Schmerzreduktion möglich, eine Schmerzfreiheit kann fast nie erreicht werden. Bei allen medikamentösen Optionen sprechen 20 bis 40% der Patienten nur unzureichend auf die Therapie an (<50% Schmerzreduktion, so genannte Nonresponder) oder leiden an nicht tolerierbaren Nebenwirkungen.
Antikonvulsiva mit Wirkung auf neuronale Calciumkanäle
- Gabapentin: Die Wirkungsweise von Gabapentin ist bislang nicht genau bekannt, eine Wirkung auf die a2-d-Untereinheit neuronaler Calciumkanäle wird angenommen.
- Pregabalin: Pregabalin ist ein potenter Ligand an der a2-d-Untereinheit der spannungsabhängigen Calciumkanäle auf peripheren und zentralen nozizeptiven Neuronen und reduziert dadurch den Calciumeinstrom in Nervenzellen. Hierdurch wird die Freisetzung von Glutamat und Substanz P reduziert.
Antidepressiva
Antidepressiva entfalten neben der antidepressiven Wirkung auch eine analgetische Wirkung. Diese wird durch präsynaptische Wiederaufnahmehemmung der monoaminergen Neurotransmitter Serotonin und/oder Noradrenalin und somit einer Verstärkung von deszendierenden schmerzhemmenden Bahnsystemen erklärt. Trizyklische Antidepressiva blockieren weiterhin spannungsabhängige Natriumkanäle und haben sympathikolytische Eigenschaften. Zum Einsatz kommen trizyklische Antidepressiva (TCA; Amitriptylin ret., Nortriptylin, Desipramin, Maprotilin) und duale Serotonin-/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI; Venlafaxin, Duloxetin).
Antikonvulsiva mit Wirkung auf Natriumkanäle
Carbamazepin, Oxcarbazepin und Lamotrigin blockieren hauptsächlich spannungsabhängige Natriumkanäle auf sensibilisierten nozizeptiven Neuronen mit ektoper Erregungsausbildung im peripheren und zentralen Nervensystem. Für Lamotrigin wird zusätzlich eine indirekte Hemmung von NMDA-Rezeptoren durch Hemmung der Freisetzung von Glutamat angenommen.
Opioidanalgetika
Opioide wirken als Agonisten hauptsächlich am µ-Opioidrezeptor im zentralen Nervensystem. In Abhängigkeit von der intrinsischen Aktivität am Rezeptor werden niederpotente (schwache) und hochpotente (starke) Opioide unterschieden.
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Cannabinoide
Cannabinoide sind Agonisten an CB1-Rezeptoren, deren Aktivierung zu einer Hemmung der neuronalen Erregbarkeit und der Neurotransmitterausschüttung führt.
Natriumkanalblocker: Ein neuer Therapieansatz
Natriumkanäle spielen eine vielfältige Rolle in der Pathophysiologie vieler Erkrankungen, unter anderem bei neuropathischen Schmerzen. Von Lokalanästhetika und Antiarrhythmika sowie manchen Antiepileptika ist bekannt, dass sie mit den spannungsabhängigen Natriumkanälen in Wechselwirkung treten, um den Natriumeinstrom zu blockieren und damit ihre Wirkung zu entfalten. Bislang sind neun Kanaltypen bekannt, die an verschiedenen Organsystemen lokalisiert sind und eine ähnliche Grundstruktur haben - mit geringfügigen, aber wichtigen Unterschieden.
Struktur und Funktion der Natriumkanäle
Die Natriumkanäle (Nav) gehören zur Superfamilie der spannungsabhängigen Kationenkanäle. Prinzipiell bestehen die komplex aufgebauten Natriumkanäle aus einer α-Einheit, die aus vier miteinander verbundenen, nicht identischen, aber homologen Domänen (DI bis DIV) besteht. Jede Domäne besteht wiederum aus sechs miteinander verbundenen transmembranären Segmenten (S1 bis S6), wobei S1 bis S4 spannungsempfindliche Module (voltage-sensing domains VSD1 bis VSD4) sind und S5 und S6 eine zentrale Pore bilden (Porenmodul PM).
Wirkmechanismus von Natriumkanalblockern
Arzneistoffe wie Lokalanästhetika oder Antiarrhythmika können in den Natriumkanal gelangen, um ihn blockieren zu können. An den Interdomänen-Interfaces (zwischen VSD und PM) gibt es Fenster, die kleine lipophile Moleküle oder Lipide durchlassen. Diese erreichen so ihre Bindestelle in der zentralen Kavität im Kanal. In beiden Fällen müssen die Arzneistoffe die lipophile Membran passieren, also in einer lipophilen Form vorliegen. In beiden Fällen verschließen sie Teile des Kanals und eine Passage der Natriumionen ist nicht mehr möglich oder sie stabilisieren den inaktiven Zustand oder beides.
Selektivität von Natriumkanalblockern
Erregbare Zellen, die von spannungsabhängigen Natriumkanälen reguliert werden, finden sich in Neuronen, Kardiomyozyten und Muskelzellen. Natriumkanäle ähneln sich zwar vom generellen Aufbau und der allgemeinen Funktionsweise her, aber die neun Kanalsubtypen sind strukturell unterschiedlich und ihre Erregung (Na⁺-Einstrom) hat unterschiedliche Funktionen. Nav1.7 bis 1.9 steuern die Schmerzverarbeitung. Eine gewisse Subtyp-Selektivität zu einzelnen Natriumkanälen ist bei der Behandlung von Arrhythmien, Epilepsien oder Schmerz wünschenswert.
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Suzetrigin: Ein neuer Hoffnungsträger
Im Januar wurde das oral verfügbare Suzetrigin (Journavx®) von Vertex (VX-158) von der FDA zugelassen. Es ist der erste Nav-Kanalblocker, mit dem akute und neuropathische Schmerzen gut behandelt werden können. Dieser neue allostere Wirkmechanismus führt zu einer tonischen Inhibition von Nav1.8, der aufgrund seiner hohen "Feuerfrequenz" am stärksten an der Schmerzweiterleitung beteiligt ist. Seine Blockade reduziert effektiv das Schmerzsignal in peripheren sensorischen Neuronen. Aufgrund der Selektivität hat Suzetrigin keine kardiovaskulären und respiratorischen Nebenwirkungen. Nach einer Initialdosis von 100 mg und einer Folgedosierung von 50 mg alle zwölf Stunden war die Wirkung von Suzetrigin bei mittelschweren und schweren akuten Schmerzen signifikant besser als Placebo und vergleichbar mit Hydrocodon (NAVIGATE2-Studie). Bei neuropathischen Schmerzen, verursacht durch eine periphere diabetische Neuropathie, wurden eine signifikante Reduktion bei einer relativ geringen Dosis von etwa 50 mg/d erzielt.
BIIB074: Neue Hoffnung bei Trigeminusneuralgie
Die Trigeminusneuralgie verursacht blitzartig auftretende, reissende Schmerzen im Zahn- oder Gesichtsbereich. Die herkömmliche Therapie dieses chronischen Nervenschmerzes ist mit belastenden Nebenwirkungen verbunden. Ein neuartiger Wirkstoff, BIIB074, hemmt die Schmerzen wirksam und ist gut verträglich. BIIB074 hemmt den Natriumkanal "1.7" - und zwar in Abhängigkeit von dessen Aktivitätszustand: Je aktiver dieser Natriumkanal ist, desto stärker wird er durch BIIB074 gehemmt. Im Gegensatz blockierten die bis anhin verwendeten Wirkstoffe den Natriumkanal "1.7" unabhängig von der Nervenaktivität, was mit belastenden Nebenwirkungen einherging.
Wechselwirkungen und Nebenwirkungen
Bei der Einnahme von Suzetrigin können Wechselwirkungen mit bestimmten Antibiotika und Antipilzmitteln (CYP3A-Hemmer) auftreten. Auch Grapefruit-Saft ist als natürlicher Hemmer des CYP3A-Enzyms während der Behandlung schädlich. Suzetrigin selbst verstärkt die Aktivität des CYP3A-Enzyms, was sich auf die Konzentrationen anderer Medikamente im Blut auswirken kann. Bekannte Nebenwirkungen von Suzetrigin sind Juckreiz, Hautausschlag, Muskelkrämpfe und erhöhte Kreatinkinase-Werte im Blut. Frauen haben womöglich verminderte Aussicht, während der Behandlung mit Suzetrigin schwanger zu werden.
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