Nivolumab beim Glioblastom: Aktuelle Studienergebnisse und Perspektiven

Das Glioblastom ist eine aggressive Form von Hirntumor, die trotz intensiver Forschung und Therapieentwicklung weiterhin eine Herausforderung in der Onkologie darstellt. Die Standardtherapie umfasst in der Regel eine chirurgische Resektion, gefolgt von Strahlentherapie und Chemotherapie mit Temozolomid. In den letzten Jahren hat die Immuntherapie, insbesondere mit Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab, vielversprechende Ergebnisse bei verschiedenen Krebsarten gezeigt. Daher wurden auch Studien zur Anwendung von Nivolumab beim Glioblastom durchgeführt. Dieser Artikel fasst die aktuellen Studienergebnisse zu Nivolumab beim Glioblastom zusammen und beleuchtet die Herausforderungen und Perspektiven dieser Therapieform.

Glioblastom: Eine Übersicht

Gliome sind die häufigsten primären Hirntumoren bei Erwachsenen. Das Glioblastom, ZNS-WHO-Grad 4, ist die bösartigste Form und macht etwa die Hälfte aller Gliom-Fälle aus. Die altersstandardisierte Inzidenz in Europa beträgt 6 pro 100.000 Einwohner pro Jahr. Das Glioblastom rezidiviert regelhaft und ist nicht heilbar. Weniger als 10 % der Patienten sind fünf Jahre nach Diagnosestellung trotz einer aggressiven multimodalen Therapie noch am Leben. Das höchste Erkrankungsrisiko bei beiden Geschlechtern liegt zwischen dem 70. und 85. Lebensjahr. Einziger derzeit gesicherter Risikofaktor ist eine ionisierende Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich.

Diagnostik des Glioblastoms

Auch wenn die Computertomographie (CT) häufig die erste verfügbare Bildgebung bei klinischer Symptomatik darstellt, ist die Magnetresonanztomographie (MRT) des Schädels der diagnostische Goldstandard. Eine Aminosäuren-PET kann zur Bestimmung des Biopsie-Ortes (metabolische Hotspots) oder zur Therapieplanung sowie zur Differenzierung Progression/Pseudoprogression hilfreich sein.

Heute ist eine molekulare Definition des Glioblastoms möglich, auch wenn histologische Kriterien des WHO-Grads 4 nicht erfüllt sind. Darüber hinaus ist bei allen Gliom-Patienten die Bestimmung definierter molekularer Marker unerlässlich, um die Patienten adäquat therapieren zu können. Größten Einfluss in der Diagnostik von Gliomen hat die Testung auf das Vorliegen einer IDH-Mutation, da eine solche ein Glioblastom ausschließt. Nachfolgend kommt der Testung auf eine MGMT-Promotormethylierung der größte Stellenwert zu. Sie hat zwar keine direkt diagnostische Bedeutung, ist aber ein prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf eine alkylierende Chemotherapie und damit essentiell für die Therapieentscheidung.

Molekulare Definition und Parameter

Die aktuellen Leitlinien der European Association of Neuro-Oncology (EANO) definieren ein Glioblastom gemäß der neuen WHO-Klassifikation als ein diffuses astrozytisches Gliom ohne IDH- und Histon-H3-Mutation, mit mikrovaskulärer Proliferation und/oder nekrotischen Arealen und/oder bestimmten molekularen Alterationen, auf die besonders bei Fehlen der typischen histo-morphologischen Befunde jeder Gliom-Patient untersucht werden sollte. Folgende molekulare Parameter definieren einen IDH-Wildtyp-Tumor der histologischen Grade 2 und 3 als Glioblastom: eine TERT-Promotormutation und/oder eine +7/-10 zytogenetische Signatur (Gewinn von Chromosom 7 kombiniert mit Verlust von Chromosom 10 und/oder eine EGFR-Amplifikation. Glioblastom-Varianten beinhalten Riesenzellglioblastome, Gliosarkome und epitheloide Glioblastome.

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MGMT-Promotormethylierung als prädiktiver Biomarker

Das DNA-Reparaturprotein O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) erkennt und behebt vor allem DNA-Schäden, die durch alkylierende Substanzen wie Temozolomid entstanden sind. Eine Hypermethylierung der Promotorregion von MGMT führt zum Funktionsverlust des Enzyms, da das von dem Promotor gesteuerte MGMT-Gen seltener abgelesen und somit eine geringere Menge an MGMT gebildet wird. Damit kann eine MGMT-Promotormethylierung zu erhöhter Sensibilität gegenüber Alkylanzien führen, sodass diese Patienten in der Regel besser auf eine alkylierende Chemotherapie ansprechen. So hat die - allerdings relativ kleine - deutsche Phase-III-CeTeG/NOA-09-Studie ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit MGMT-Promotormethylierung gezeigt, die eine intensivierte alkylierende Chemotherapie mit Temozolomid und Lomustin erhalten hatten, gegenüber jenen, die mit einer Temozolomid-Monotherapie behandelt wurden. Auch der Nitrosoharnstoff Lomustin (Chlorethyl-Cyclohexyl-Nitroso-Urea, CCNU) wirkt als Alkylans. Die Therapie mit dem CeTeG-Protokoll hat sich noch nicht als Standard durchgesetzt und wird v. a. im deutschsprachigen Raum eingesetzt. Sie kann aber bei jüngeren, fitten Patienten mit MGMT-Promotormethylierung erwogen werden. Zu bedenken ist, dass der frühe Einsatz von Lomustin die Therapieoptionen in der Rezidivsituation einschränkt.

Standardtherapie des Glioblastoms

Die Standardtherapie eines neu diagnostizierten Glioblastoms besteht in der neurochirurgischen Resektion mit nachfolgender fraktionierter Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion mit konkomitanter Chemotherapie mit 75 mg/m² täglich Temozolomid während der gesamten Radiotherapie. Danach folgt eine Erhaltungstherapie mit bis zu 6 Zyklen 150-200 mg/m² Temozolomid über 5 Tage, verabreicht alle 28 Tage. Ziel der Operation ist eine makroskopische Komplettresektion des Tumors, soweit dies ohne neurologische Defizite möglich ist. Dabei kann auch die möglichst komplette Resektion von Tumor-arealen ohne Kontrastmittelaufnahme im MRT Vorteile bringen.

Nivolumab beim Glioblastom: Studienergebnisse

Nivolumab ist ein Checkpoint-Inhibitor, der auf das PD-1-Protein (Programmed Cell Death Protein 1) abzielt. PD-1 ist ein Protein auf T-Zellen, das, wenn es an seinen Liganden PD-L1 bindet, die Immunantwort unterdrückt. Durch die Blockade von PD-1 kann Nivolumab die Immunantwort gegen Krebszellen verstärken.

Trotz vielversprechender Ergebnisse in anderen Krebsarten hat sich Nivolumab beim Glioblastom bisher nicht als wirksame Therapie erwiesen. Eine multizentrische Phase-3-Studie untersuchte die Zugabe von Nivolumab zur aktuellen Standardbehandlung bestehend aus Strahlentherapie und dem Chemotherapeutikum Temozolomid im Vergleich zu Placebo/Standardbehandlung bei Patienten mit neudiagnostiziertem Glioblastom mit einer MGMT-Promotormethylierung. Die primären Studienziele waren das progressionsfreie Überleben per verblindeter, unabhängiger, zentraler Überprüfung. Insgesamt 693 Teilnehmer sollten in die Studie eingeschlossen werden. Die Patienten im experimentellen Arm erhielten an bestimmten Tagen Nivolumab in einer bestimmten Dosis, kombiniert mit intravenösem Temozolomid in einer Dosis von 75 mg/m2 während der Strahlentherapie; danach folgte eine 4-wöchige Behandlungspause. Im ersten Zyklus erhielten die Patienten 150 mg/m2 Temozolomid für die Tage 1-5; in den Zyklen 2-6 wurde diese Dosis auf 200 mg/m2 für die Tage 1-5 erhöht. Die Strahlentherapie wurde für die Dauer von sechs Wochen mit wochentäglich jeweils 2 Gy verabreicht. Im Kontrollarm wurde die gleiche Dosis Temozolomid verabreicht.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab zu keiner statistisch signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit neudiagnostiziertem, MGMT-Promotor-methyliertem Glioblastom führt. Als Reaktion auf die neuesten Resultate des Datenüberwachungskomitee werden die Prüfärzte nun für die Behandlungsarme entblindet und die Patienten über die ihnen zur Verfügung stehenden Behandlungsoptionen informiert. Denjenigen Patienten, die derzeit einen klinischen Nutzen von Nivolumab zeigen, wird erlaubt, die Behandlung nach ärztlichem Ermessen fortzusetzen. Das Datenüberwachungskomitee hat keine Sicherheitsbedenken bezüglich Nivolumab geäußert, die einen Abbruch der Studie erforderlich machen würden. In Zusammenarbeit mit allen Studienleitern ist eine vollständige Auswertung der Daten von CheckMate-548 geplant, um die endgültigen Ergebnisse der Studie in einem öffentlichen Format zu präsentieren.

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Weitere Studien und Kombinationstherapien

Trotz der enttäuschenden Ergebnisse mit Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit der Standardtherapie werden weiterhin verschiedene immuntherapeutische Strategien für das Glioblastom untersucht. Dazu gehören:

• Immun-Checkpoint-Inhibition (ICI): Neben Anti-PD1-Antikörpern werden auch andere Checkpoint-Inhibitoren, wie Anti-CTLA-4-Antikörper, untersucht. Zudem wird der Zeitpunkt der ICI neu definiert, z. B. neoadjuvant vor geplanter Reresektion. Es ist denkbar, ICI mit anderen T‑ und NK-Zell-basierten Therapieansätzen im Rahmen klinischer Studien zu verwenden. Aktuell werden beispielsweise in mehreren Phase-1-Studien Impfstoffe eingesetzt, um eine gegen den Tumor gerichtete T‑Zell-Antwort auszulösen, die durch den zusätzlichen Einsatz eines ICI verstärkt werden soll.
• Virustherapie: Onkolytische oder nichtonkolytische gentechnisch veränderte Viren sollen selektiv oder bevorzugt Tumorzellen befallen, diese abtöten und gleichzeitig eine Immunantwort auslösen, indem sie Antigene freisetzen und Erkennungsrezeptoren des angeborenen Immunsystems aktivieren.
• Hirntumorimpfstoffe: Verschiedene Impfstofftypen, wie Peptidimpfstoffe und RNA-/DNA-Impfstoffe, die auf charakteristische Tumorantigene abzielen, sowie autologe dendritische Zellen (DC), die außerhalb des Körpers mit Peptiden oder Tumorlysat beladen werden können.
• Zytokinbasierte Strategien: Proinflammatorische Zytokine wie Interleukine (IL‑2, IL-12, IL-15), Tumornekrosefaktor (TNF) oder Granulozyten-Monozyten-kolonienstimulierender Faktor (GM-CSF) werden sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Behandlungen eingesetzt.
• Zelltherapien: Immunzellen aus dem peripheren Blut werden isoliert, im Labor mittels viraler, nichtviraler Vektoren oder mRNA-Technologie so verändert, dass sie Tumorantigene erkennen, und anschließend wieder in den Körper zurückgeführt. Die Veränderungen umfassen vor allem synthetische Rezeptoren, bekannt als chimäre Antigenrezeptoren (CAR), die aus einer tumorbindenden Domäne und einer oder mehreren immunzellaktivierenden Domänen bestehen, sowie natürlich vorkommende T‑Zell-Rezeptoren.

Herausforderungen und Perspektiven

Die bisherigen Ergebnisse mit Nivolumab beim Glioblastom haben gezeigt, dass die Immuntherapie bei dieser Tumorart komplexer ist als bei anderen Krebsarten. Mögliche Gründe für das Versagen von Nivolumab könnten sein:

• Geringe Mutationslast: Glioblastome haben im Vergleich zu anderen Krebsarten eine geringere Mutationslast, was zu einer geringeren Immunogenität führen kann.
• Immunsuppressive Mikroumgebung: Das Glioblastom ist von einer immunsuppressiven Mikroumgebung umgeben, die die Aktivität von Immunzellen behindert.
• Blut-Hirn-Schranke: Die Blut-Hirn-Schranke kann den Zugang von Immunzellen und Immuntherapeutika zum Tumor erschweren.
• Heterogenität des Tumors: Glioblastome sind heterogene Tumoren, die unterschiedliche Subtypen mit unterschiedlichen genetischen und immunologischen Eigenschaften aufweisen.

Trotz dieser Herausforderungen gibt es weiterhin Hoffnung, dass die Immuntherapie in Zukunft eine wichtige Rolle bei der Behandlung des Glioblastoms spielen kann. Zukünftige Forschungsansätze könnten sich auf folgende Bereiche konzentrieren:

• Identifizierung von prädiktiven Biomarkern: Die Identifizierung von Biomarkern, die das Ansprechen auf die Immuntherapie vorhersagen, könnte helfen, die Patienten auszuwählen, die am wahrscheinlichsten von dieser Therapie profitieren.
• Entwicklung von Kombinationstherapien: Die Kombination von Immuntherapie mit anderen Therapieformen, wie Strahlentherapie, Chemotherapie oder zielgerichteten Therapien, könnte die Wirksamkeit der Immuntherapie verbessern.
• Modifizierung der Tumormikroumgebung: Die Entwicklung von Strategien zur Modifizierung der immunsuppressiven Tumormikroumgebung könnte die Aktivität von Immunzellen im Tumor erhöhen.
• Entwicklung von personalisierten Immuntherapien: Die Entwicklung von personalisierten Immuntherapien, die auf die individuellen genetischen und immunologischen Eigenschaften des Tumors zugeschnitten sind, könnte die Wirksamkeit der Immuntherapie verbessern.

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