NMDA-Rezeptor-Enzephalitis: Ursachen, Diagnose und Therapie

Die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis (NMDARE) ist eine Form der Autoimmunenzephalitis, bei der das Immunsystem fälschlicherweise Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren im Gehirn bildet. Diese Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung zwischen Nervenzellen und sind entscheidend für Lernprozesse, das Gedächtnis und die Bewegungssteuerung. Die Erkrankung kann schwerwiegende neurologische und psychiatrische Folgen haben.

Ursachen und Auslöser

Meist werden Entzündungen des Gehirns durch Infektionen (Viren, Bakterien, Pilze oder Einzeller) ausgelöst. Manchmal ist jedoch keine Infektion der Auslöser, sondern eine fehlgeleitete Immunantwort des Körpers. Wenn das Immunsystem beginnt, Antikörper gegen die eigenen Nervenzellen im Gehirn zu bilden, spricht man von einer Autoimmunenzephalitis. Die NMDARE wird durch Autoantikörper gegen N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren auf Nervenzellen im Gehirn ausgelöst. Diese Autoantikörper binden an die Oberfläche der Nervenzellen und stören die Funktion von Stützproteinen, Kanälen und Rezeptoren.

In einigen Fällen geht die Autoimmunenzephalitis, je nach Autoantikörper-Typ, mit Tumorerkrankungen wie Keimzelltumoren oder Lymphomen einher. Auch Infektionen wie eine Herpesenzephalitis können die Autoantikörperbildung triggern. Es wird diskutiert, ob genetische Veranlagung und saisonale Faktoren (z. B. Infektwellen im Winter) eine Rolle spielen.

Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis und Tumore

Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis kann auch in Folge einer Tumorerkrankung, als sogenanntes paraneoplastisches Syndrom, entstehen. Bei 20 bis 25 Prozent der betroffenen Frauen unter 50 Jahren finden sich Tumore an den Eierstöcken, sogenannte Ovarialteratome. Teratome entwickeln sich schon vor der Geburt aus embryonalen Zellen. Man spricht auch von einem Keimzelltumor. Diese meist gutartige Geschwulst kann unter anderem Nervenzellen ausbilden. Vermutet wird, dass diese Zellen das Immunsystem triggern und zur Produktion von NMDA-Rezeptor-Antikörpern (NMDAR-Antikörper) anregen, die dann unter bestimmten Umständen auch das Gehirn angreifen können.

Symptome

Die Symptome der NMDARE können vielfältig sein und variieren je nach Alter und Schweregrad der Erkrankung. In den meisten Fällen beginnt die Erkrankung akut, d.h. plötzlich und schnell fortschreitend.

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Patienten leiden oft an neurologischen Störungen wie:

• Bewegungsstörungen (Hyperkinesien, unwillkürliche Bewegungen)
• Hirnnervenausfälle
• Krampfanfälle
• Sprach- und Gedächtnisprobleme
• Mutismus (die Betroffenen können nicht mehr sprechen, obwohl rein organisch die Sprechfähigkeit vorhanden ist)

Manche Patienten zeigen deutliche Verhaltensänderungen bis hin zu schweren psychiatrischen Störungen wie:

• Halluzinationen
• Psychose
• Katatonie
• Wahnvorstellungen
• Angstzustände

Im späteren Verlauf kann es zu einer Beeinträchtigung lebenswichtiger Körperfunktionen wie Kreislauf und Atmung kommen. Bei schwerem Verlauf kann auch das vegetative Nervensystem betroffen sein - etwa mit Kreislaufversagen oder Atemstörungen, die eine Intensivbehandlung notwendig machen.

Am Anfang der Erkrankung sind die Anzeichen leicht und grippeähnlich, nach einigen Tagen stellen sich dann zum Teil schwere psychiatrische Symptome ein, die einer Schizophrenie ähneln (Psychosen, Verwirrtheit, Halluzinationen, Wahnzustände). Nach einigen Wochen kommen neurologische Symptome hinzu, wie Hyperkinesen (unwillkürliche Bewegungen), Mutismus (Stummheit, obwohl die organische Sprechfähigkeit vorhanden ist), Schluckstörungen oder epileptische Anfälle.

Schwierigkeiten bei der Diagnostik

Die Schwierigkeit bei der Diagnostik liegt darin, dass die Krankheit zu Beginn neurologisch schwer zu fassen ist. Eine Kernspintomographie (MRT) des Gehirns zeigt in 50 Prozent der Fälle keine Auffälligkeiten an. Und auch eine Messung der Hirnströme (EEG) ist in einigen Fällen unauffällig. Das plötzliche Auftreten von psychiatrischen Symptomen in Zusammenhang mit neu auftretenden epileptischen Anfällen und vegetativen Entgleisungen ist jedoch ein deutlicher Hinweis darauf, dass es sich um eine Autoimmunenzephalitis handeln könnte.

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Diagnose

Die Diagnose einer Autoimmunenzephalitis basiert auf dem Nachweis spezifischer Autoantikörper im Serum und/oder Liquor. Zur Diagnosestellung ist daher die Entnahme von Liquor durch eine Lumbalpunktion notwendig. Diese Untersuchung ist wird in einem kurzen und unkomplizierten Verfahren durchgeführt. Der Liquor wird anschließend im Labor auf die häufigsten, heute bekannten Autoantikörper gegen Nervenzellen untersucht. Darüber hinaus gibt es die Möglichkeit mit Hilfe zusätzlicher Untersuchungen nach noch unbekannten Autoantikörpern im Liquor zu suchen. Diese genauere Analyse des Materials wird dann durchgeführt, wenn die Beschwerden der Patient*innen für eine Autoimmunenzephalitis sprechen, die oben genannten Routine-Labor Test aber negative Ergebnisse liefern.

Folgende Untersuchungen werden zur Diagnose eingesetzt:

• Anamnese und körperliche Untersuchung: Ein ausführliches Gespräch über die Krankheitsgeschichte und eine körperliche Untersuchung helfen, die Symptome einzuordnen.
• Bildgebung: Mithilfe einer Computertomografie (CT) sowie einer Magnetresonanztomografie (MRT) werden Schichtaufnahmen des Gehirns angefertigt. So kann festgestellt werden, wo genau die Entzündung liegt. In der Kernspintomographie In 50% der Fälle unauffällig; initial in bis zu 90%. Sehr variable Veränderungen Flair- oder T2-Sequenzen: Hyperintensitäten im medialen Temporallappen, zerebraler oder zerebellärer Kortex, Basalganglien und Hirnstamm.
• Liquoruntersuchung (Lumbalpunktion): Um herauszufinden, ob es sich um eine autoimmune Enzephalitis oder eine infektiöse Enzephalitis handelt und welcher Erreger die Gehirnentzündung ausgelöst hat, ist eine Lumbalpunktion notwendig. Eine Ärztin /ein Arzt entnimmt dafür etwas Liquor aus dem Rückenmarkskanal. Liquor ist die Flüssigkeit, die das Rückenmark und das Gehirn umgibt - in dieser Flüssigkeit kann man den für die Enzephalitis verantwortlichen Erreger nachweisen sowie etwaige Autoantikörper finden. Im Liquor werden Entzündungsmarker und die spezifischen Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper nachgewiesen. Auch Pleozytose, Oligoklonale Banden und IgG-Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren können festgestellt werden. Evtl. zusätzliche Bestimmung von IgA- und IgM-Antikörpern.
• Blutuntersuchung: Bakterielle Erreger und Entzündungsmarker finden sich auch in einer Blutuntersuchung (Blutkultur). Deshalb wird häufig zu Beginn der Diagnostik Blut entnommen.
• EEG (Elektroenzephalografie): Sind häufige epileptische Anfälle ein Symptom der Enzephalitis, wird meist zusätzlich eine Elektroenzephalografie (EEG) durchgeführt. Fokale oder diffuse Verlangsamung, Dysrhythmien, epilepsietypische Aktivität oder „extreme delta brushs“.
• Tumorsuche: Da die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis mitunter in Zusammenhang mit Tumoren auftritt, ist eine gezielte Tumorsuche (Gynäkologische bzw. urologische Diagnostik!) indiziert.
• FDG PET-CT: Hypo- oder Hypermetabolismus (abhängig vom Erkrankungszeitpunkt Symmetrische oder asymmetrische Veränderungen im Kortex in allen Hirnlappen Hypometabolismus im medialen Okzipitallappen vermutlich spezifisch für Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis

Es ist wichtig zu beachten, dass ein negativer Serum-Befund falsch negativ sein kann und ein seronegatives Ergebnis auftritt, wenn der gewebebasierter Screeningtest auf antineuronale Antikörper negativ ist. Serumtiter korrelieren nicht selten mit klinischem Verlauf. Die Liquordiagnostik ist zur Diagnosesicherung erforderlich. Häufig positive Ergebnisse auf andere autoimmune Antikörper (z.B. ANA) Ergebnisse könne zu Fehldiagnosen führen. Bei unklarem klinischem Befund frühe Untersuchung auf u.g. NMDA-Rezeptor Antirkörper! Bei klinischem Verdacht erneute Liquorpunktion im Verlauf sinnvoll!

Therapie

Patient*innen mit Autoimmunenzephalitis sprechen in der Regel auf eine immunsuppressive Therapie an. Diese hat das Ziel die Produktion der krankmachenden Autoantikörper einzudämmen. Allgemein kann gesagt werden, dass ein frühzeitiger Therapiebeginn und bei (ausbleibender Besserung) eine rasch intensivierte Therapie einen günstigen Einfluss auf den Verlauf und das Ausheilen der Erkrankung haben.

Die Behandlung der NMDARE zielt darauf ab, die Immunreaktion zu unterdrücken und die Entzündung im Gehirn zu reduzieren. Folgende Therapieansätze werden eingesetzt:

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• Immunsuppressiva: Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken, wie z. B. Kortikosteroide (Kortison), intravenöse Immunglobuline oder Chemotherapien.
• Plasmapherese (Blutwäsche): Ein Verfahren, bei dem die krankheitsauslösenden Antikörper aus dem Körper entfernt werden.
• Rituximab: Ein Biologikum, das gezielt B-Zellen (bestimmte Immunzellen) angreift und deren Produktion von Antikörpern reduziert.
• Tumorentfernung: Falls ein Tumor als Ursache der Autoimmunreaktion identifiziert wird, muss dieser operativ entfernt werden.

Die größte Erfahrung haben wir heute mit der Therapie der NMDARE. In der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie wird eine Erstlinientherapie mit hochdosiertem Steroidpuls, intravenösen Immunglobulin-Gaben, sowie Plasmapherese oder Immunadsorption und eine Zweitlinientherapien mit modernen Biologika wie dem Anti-B-Zell Antikörper Rituximab unterschieden. Je nach Schwere des Krankheitsverlaufs werden beide Therapiesäulen nacheinander angewandt. Autoimmunenzephalitiden sprechen in der Regel auf eine immunsuppressive medikamentöse Therapie bzw. eine Kombination aus klassischer medikamentöser Therapie, Verfahren der Blutfilterung wie Plasmapherese und zielgerichteten Therapie mittels Biologika an. Im Falle einer vorliegenden Tumorerkrankung muss auch diese frühzeitig therapiert werden, damit eine Autoimmunenzephalitis ausheilen kann.

Neue Therapieansätze

Die Forschung arbeitet seit einigen Jahren an kausalen Therapien, die zielgenau in den Krankheitsmechanismus eingreifen und somit nebenwirkungsärmer sind. Ein eindrucksvolles Beispiel war 2023 die selektive Zerstörung genau der Antikörper-produzierenden Zellen (sogenannte B-Zellen) im Tiermodell, die Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper produzieren.

Aktuell wurden neue experimentelle Daten veröffentlicht, die einen weiteren Schritt in diese Richtung darstellen. Es konnte gezeigt werden, dass die krankhaften Autoantikörper an einer bestimmten Untereinheit des NMDA-Rezeptors (GluN1-NTD) binden und vermutlich darüber pathogen wirken, dass sie benachbarte NMDA-Rezeptoren untereinander verbinden und zu ihrer Internalisierung führen. Das bedeutet, dass die Neurotransmitter-Rezeptoren ins Zellinnere verlagert werden, wo sie ihre Funktion nicht mehr ausüben können. Die Domäne GluN1-NTD stellt damit ein vielversprechendes Therapieziel dar. Im Tiermodell wurde gezeigt, dass humane pathogene Autoantikörper Verhaltens- und Bewegungsstörungen wie bei einer Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis hervorrufen. Durch die Gabe von ART5803 (als intrazerebroventrikuläre Infusion oder als intraperitoneale Injektion) wurden die Symptome zurückgedrängt.

Prognose

Etwa die Hälfte aller Patientinnen sprechen bereits auf eine Erstlinientherapie an und haben im Verlauf eine gute Prognose. Von den übrigen Patientinnen sprechen wiederum mehr als zwei Drittel gut auf die Zweitlinientherapie an. Insgesamt erholen sich ca. 80% aller Patientinnen mit Hilfe einer immunsuppressiven Therapie, einer Tumorresektion (falls erforderlich), symptomatischer Behandlung (z.B. der Krampfanfälle oder psychotischer Symptome) und intensiver Rehabilitation. Trotzdem ist der Genesungsprozess langsam und kann sich über viele Monate ziehen. Nach anfänglichem Rückgang der Krampfanfälle und Bewegungsstörungen und allmählicher Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten und des Verhaltens, dauert es meist noch mehrere Wochen, bevor Patientinnen wieder den Kindergarten oder die Schule besuchen können.

Trotz der Schwere der Erkrankung ist die NMDARE in vielen Fällen behandelbar. Durch eine rechtzeitige Diagnose und Therapie können die meisten Patienten geheilt oder zumindest deutlich gebessert werden. Ein früher Beginn der Immuntherapie ist entscheidend für eine gute Prognose. Innerhalb von 10 bis 14 Tagen sollte bei ausbleibender Besserung die Therapie angepasst werden. Dennoch behalten einige Betroffene leichte Einschränkungen im Bereich Gedächtnis, Konzentration oder Impulskontrolle zurück. Die Erkrankung verändert nicht nur das Gehirn, sondern auch das Verhalten. Für Angehörige sind die Wesensänderungen oft schwer zu verarbeiten. Offenheit gegenüber der Erkrankung und das Verständnis für ihre Folgen helfen allen Beteiligten.

Langzeitfolgen

In einer Pilotstudie wurde gezeigt, dass die Mehrzahl der Patienten auch Jahre nach der Erkrankung noch unter kognitiven Defiziten leiden. Diese waren umso ausgeprägter, je später die Therapie eingeleitet wurde.

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