Einige Aminosäuren dienen nicht nur als Bausteine für Proteine, sondern auch als Neurotransmitter im Nervensystem. Tatsächlich sind Aminosäuren mit etwa 75-90 % die wichtigsten Neurotransmitter im Gehirn und Rückenmark. Glutaminsäure (Glutamat) und Glycin sind "normale" Aminosäuren, die in jeder Zelle zur Proteinbiosynthese verwendet werden. Allerdings ist die Konzentration dieser beiden Aminosäuren in den synaptischen Endknöpfchen der aminoazidergen Neuronen besonders hoch. γ-Aminobuttersäure (GABA) ist ebenfalls ein wichtiger Neurotransmitter. Glutamat ist der wichtigste erregende Neurotransmitter im Gehirn, während GABA der wichtigste hemmende Neurotransmitter ist.
GABA-Rezeptoren: Die wichtigsten hemmenden Neurotransmitter
GABA-Rezeptoren spielen eine entscheidende Rolle bei der Hemmung neuronaler Aktivität. Der GABAA-Rezeptor ist hauptsächlich im Gehirn und Rückenmark verbreitet und ist ein Ionenkanal, der durch den Liganden GABA geöffnet wird. Im Gegensatz zum nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor ist der GABA-Rezeptor kein Na+/K+-Kanal, sondern ein Cl--Kanal. Die einströmenden Chlorid-Ionen (und Hydrogencarbonat-Ionen) vermindern also das Membranpotenzial (Hyperpolarisation). Der GABAB-Rezeptor ist kein chemisch gesteuerter Ionenkanal, sondern aktiviert ein G-Protein, welches dann seinerseits Kalium-Kanäle öffnet, so dass Kalium-Ionen ausströmen und ein IPSP von -100 mV verursachen können, was wesentlich stärker ist als das durch einen GABAA-Rezeptor verursachte IPSP.
GABA-A-Rezeptor
Der GABA-A-Rezeptor ist der am weitesten verbreitete und bedeutendste GABA-Rezeptor im zentralen Nervensystem. Es handelt sich um einen ligandengesteuerten Chloridkanal, der aus fünf Untereinheiten besteht, typischerweise in der Konfiguration α, β und γ. Wird GABA an diesen Rezeptor gebunden, öffnet sich der Kanal und Chloridionen strömen in die Zelle ein. Die Untereinheiten des GABA-A-Rezeptors variieren in ihrer Zusammensetzung, was funktionelle Unterschiede bedingt. So wird angenommen, dass Rezeptoren mit α1-Untereinheiten vor allem an sedativen Wirkungen beteiligt sind, während α2-haltige Rezeptoren eher angstlösende (anxiolytische) Effekte vermitteln. α3-haltige Rezeptoren wiederum scheinen für muskelrelaxierende Wirkungen verantwortlich zu sein.
GABA-A-Rezeptoren sind Zielstrukturen zahlreicher pharmakologischer Substanzen, darunter Benzodiazepine, Barbiturate, Propofol und verschiedene Antiepileptika.
GABA-B-Rezeptor
Im Gegensatz zu den ionotropen Rezeptoren vermitteln metabotrope GABA-Rezeptoren ihre Effekte über sekundäre Botenstoffe. Der GABA-B-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der sowohl präsynaptisch als auch postsynaptisch vorkommt. Bei der Bindung von GABA wird eine Signalkaskade ausgelöst, die über G-Proteine den Kalium-Ausstrom und den Calcium-Einstrom reguliert. Präsynaptisch führt die Aktivierung des GABA-B-Rezeptors zu einer Hemmung des Calcium-Einstroms und damit zur Reduktion der Neurotransmitterfreisetzung. Eine pharmakologisch wichtige Substanz, die an diesem Rezeptor wirkt, ist Baclofen. Dieses Medikament wird als zentrales Muskelrelaxans und in der Behandlung der Spastik eingesetzt.
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Funktionen von GABA-Rezeptoren
GABA-Rezeptoren übernehmen eine Vielzahl von Aufgaben in der neuronalen Signalverarbeitung. Ihre Hauptfunktion besteht darin, erregende Prozesse zu bremsen und dadurch das Gleichgewicht im neuronalen Netzwerk zu wahren. Im Gehirn regulieren GABAA-Rezeptoren vor allem die Aktivität der Basalganglien und des Kleinhirns, wo sie an der Feinabstimmung motorischer Prozesse beteiligt sind. Auch im Thalamus spielen GABA-Rezeptoren eine wichtige Rolle. Hier tragen sie zur Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus bei, indem sie neuronale Aktivität während der Schlafphasen dämpfen. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Interaktion zwischen GABA- und Glutamatrezeptoren. Während Glutamat der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter ist, wirkt GABA antagonistisch dazu.
Pharmakologische Modulation von GABA-Rezeptoren
Die pharmakologische Modulation von GABA-Rezeptoren spielt in der Medizin eine herausragende Rolle. Benzodiazepine binden allosterisch an den GABA-A-Rezeptor und verstärken die Wirkung von GABA, indem sie die Öffnungswahrscheinlichkeit des Chloridkanals erhöhen. Dadurch resultieren sedierende, anxiolytische und muskelrelaxierende Effekte. Ihr Antagonist Flumazenil kann bei Überdosierungen als Antidot eingesetzt werden. Barbiturate wirken ebenfalls am GABA-A-Rezeptor, können diesen jedoch auch unabhängig von GABA aktivieren. Auch Alkohol entfaltet einen Teil seiner zentraldämpfenden Wirkung über GABA-A-Rezeptoren. Er verstärkt die Chloridpermeabilität und führt so zu einer Verminderung der neuronalen Aktivität. Gleichzeitig hemmt Alkohol das exzitatorische Glutamatsystem über NMDA-Rezeptoren, wodurch sich eine verstärkte sedierende Wirkung ergibt. Langfristiger Alkoholkonsum oder chronische Einnahme von GABAergen Medikamenten führt jedoch zur Entwicklung einer pharmakologischen Toleranz. Antiepileptika wie Valproat und Tiagabin zielen darauf ab, die GABA-Konzentration im synaptischen Spalt zu erhöhen. Valproat erreicht dies durch die Hemmung des GABA-Abbaus und Tiagabin durch Blockade der Wiederaufnahme. Etomidat und Propofol, zwei häufig verwendete Anästhetika, vermitteln ihre Wirkung fast ausschließlich über GABAA-Rezeptoren. Muscimol, der Hauptwirkstoff des Fliegenpilzes, ist ein direkter Agonist am GABA-A-Rezeptor und erklärt die halluzinogenen Effekte dieser Pilzart. Ein besonderes Phänomen stellen paradoxe Reaktionen dar: Bei genetisch oder epigenetisch veränderten GABA-A-Rezeptoren kann die Wirkung bestimmter Substanzen ins Gegenteil verkehrt sein. Alkohol oder Benzodiazepine führen in solchen Fällen nicht zu Entspannung, sondern zu Erregung und Nervosität.
Glutamat-Rezeptoren: Die wichtigsten erregenden Neurotransmitter
Die Rezeptoren für die Aminosäure Glutamat lassen sich in zwei Klassen einteilen: die ionotropen und die metabotropen Glutamatrezeptoren. Ionotrope Rezeptoren sind integrale Membranproteine, die einen Neurotransmitter binden können und gleichzeitig einen Ionenkanal besitzen. NMDA-Rezeptoren besitzen ebenfalls einen Na+/K+-Kanal, sind aber nicht nur ligandenabhängig, sondern auch spannungsabhängig. Im Ruhezustand bei -70 mV sind die NMDA-Rezeptoren zunächst durch ein Mg2+-Ion blockiert. Bei einfachen Lern- und Gedächtnisvorgängen spielt die Langzeitpotenzierung eine wichtige Rolle. An dieser Langzeitpotenzierung sind AMPA- und NMDA-Rezeptoren beteiligt. Metabotrope Rezeptoren sind nicht direkt mit einem Ionenkanal verbunden, sondern arbeiten über ein G-Protein. Die Gruppe I - Rezeptoren aktivieren die Phospholipase C, die dann aus dem Membranlipid PIP2 die second messenger IP3 und DAG freisetzt. IP3 bindet dann an Rezeptoren des glatten endoplasmatischen Reticulums und öffnet Calcium-Kanäle, so dass sich die Ca2+-Konzentration im Cytoplasma stark erhöht. Die Gruppe II - Rezeptoren und auch die Gruppe III -Rezeptoren hemmen die Adenylatcyclase, wodurch die Aktivität der Zelle gebremst wird.
Ionotrope Glutamat-Rezeptoren
Zu den ionotropen Glutamat-Rezeptoren gehören NMDA-, AMPA- und Kainat-Rezeptoren. Diese Rezeptoren sind integrale Bestandteile des Kanalproteins und öffnen innerhalb von Mikrosekunden Ionenkanäle. Second Messenger sind nicht beteiligt.
- NMDA-Rezeptoren: NMDA-Rezeptoren besitzen einen Na+/K+-Kanal und sind nicht nur ligandenabhängig, sondern auch spannungsabhängig. Im Ruhezustand bei -70 mV sind die NMDA-Rezeptoren zunächst durch ein Mg2+-Ion blockiert. Glycin-Rezeptor) und werden durch Polyamine potenziert.
- AMPA-Rezeptoren: -AMPA-Rezeptoren (früher als Quisqualat-Rezeptoren bezeichnet) primär Na-Kanäle.
- Kainat-Rezeptoren: Die ionotropen Glutamat-Rezeptoren liegen als heteromere Komplexe vor. entsprechen etwa 100 kDa) als die anderer Liganden-kontrollierter Ionenkanäle. KA2) (11). Transmembransegmente hinweisen.
Metabotrope Glutamat-Rezeptoren
Metabotrope Rezeptoren sind nicht direkt mit einem Ionenkanal verbunden, sondern arbeiten über ein G-Protein. Zwischen Rezeptorkomplex und Kanalproteinen besteht keine unmittelbare Verbindung.
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- Gruppe I-Rezeptoren: aktivieren die Phospholipase C, die dann aus dem Membranlipid PIP2 die Second Messenger IP3 und DAG freisetzt. IP3 bindet dann an Rezeptoren des glatten endoplasmatischen Reticulums und öffnet Calcium-Kanäle, so dass sich die Ca2+-Konzentration im Cytoplasma stark erhöht.
- Gruppe II- und III-Rezeptoren: hemmen die Adenylatcyclase, wodurch die Aktivität der Zelle gebremst wird.
Funktionen von Glutamat-Rezeptoren
Glutamat-Rezeptoren spielen eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Plastizität, insbesondere bei der Langzeitpotenzierung (LTP), die für Lern- und Gedächtnisprozesse wichtig ist. Eine erhöhte intrazelluläre Ca-Konzentration kann jedoch auch zum Tod von Nervenzellen führen (z. B. bei der Alzheimerschen Erkrankung). Schädel-Hirn-Verletzungen auf dem Markt. Glutamat-Rezeptoren und Hemmer der Glutamat-Freisetzung. unterschiedlichen Rezeptor-Subtypen.
Glutamat und neurologische Erkrankungen
Ein zu hoher Glutamatspiegel wirkt neurotoxisch, indem die Glutamatrezeptoren und Nervenzellen zerstört werden. Die intrazellulären Ca-Konzentration zum Tod von Nervenzellen führen. der Alzheimerschen Erkrankung). Schädel-Hirn-Verletzungen auf dem Markt. Glutamat-Rezeptoren und Hemmer der Glutamat-Freisetzung.
Glutamat und ADHS
Bei Kindern mit ADHS wurde ein erhöhter Glutamatspiegel und ein unveränderter GABA-Spiegel im Gehirn festgestellt. Bei ADHS-Betroffenen wurden erhöhte Anandamid-Werte (N-Arachidonoylethanolamin, AEA) aufgrund eines biochemischen Defekts des Abbaus von AEA gefunden. Dies könnte ein Ungleichgewicht zwischen exzitatorischer und inhibitorischer Neurotransmission im Striatum bewirken. Bei ADHS scheint die Erhöhung der AEA-Konzentrationen durch eine Hemmung von FAAH verursacht zu werden. Bei noch nie medikamentierten wie bei medikamentierten erwachsenen ADHS-Betroffenen fand eine Studie verringerte Glutamat- und Glutamin-Werte in den Basalganglien. Bei unbehandelten Betroffenen korrelierte der Glutamat-/Glutamin-Mangel in den Basalganglien mit der ADHS-Symptomschwere. Keine Änderungen von Glutamat oder Glutamin fanden sich im parietalen Cortex. Eine Studie berichtet von verringerten Glutamatwerten im rechten PFC bei einer Subgruppe von Kindern mit ADHS. Die Studie berichtet weiter von einer Entkoppelung der Exekutivfunktionen von Glutamatänderungen bei diesen Kindern im Vergleich zu Nichtbetroffenen.
Glutamat und Depression
Nach unserem Verständnis ist zwischen melancholischer (endogener) Depression und atypischer Depression zu unterscheiden. Da melancholische Depression (wie ADHS-I) typischerweise durch eine überhöhte Cortisolantwort auf akuten Stress gekennzeichnet ist, während atypische Depression (wie ADHS-HI) häufig eine abgeflachte Cortisolstressantwort zeigt, könnten nach unserer Hypothese zugleich entsprechend typspezifische GABA-/Glutamatungleichgewichte bestehen.
Wechselwirkungen zwischen GABA und Glutamat
Das Gleichgewicht zwischen erregenden und hemmenden Signalen ist für die Funktion des Nervensystems sehr wichtig. Während Glutamat der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter ist, wirkt GABA antagonistisch dazu. Die Interaktion zwischen GABA- und Glutamatrezeptoren ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der neuronalen Homöostase und die Regulation verschiedener physiologischer Prozesse.
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Alkohol und Neurotransmitter
Alkoholkonsum bewirkt vielfältige Effekte im zentralen Nervensystem (ZNS). Bei der akuten Alkoholwirkung sind insbesondere NMDA- und GABAA-Rezeptoren bei der Ausprägung von psychotropen Wirkungen von Bedeutung. In ihrer Gesamtheit bewirken die Interaktionen von Ethanolmolekülen mit ihren primären Angriffsstellen im ZNS subjektive Alkoholwirkungen und Intoxikation. Dem schließt sich eine zweite Welle indirekter Wirkungen auf eine Reihe von Neurotransmitter-/Neuropeptid-Systemen an. Man nimmt an, dass diese zweite Welle, an der in erster Linie Monoamine (Dopamin) und das endogene Opioidsystem beteiligt sind, entscheidend für die verstärkenden und belohnenden Eigenschaften von Alkohol ist. Molekulare Interaktionen von primären Angriffsstellen und den genannten neurochemischen Funktionssystemen können zu lang anhaltenden physiologischen Veränderungen innerhalb des mesokortikolimbischen Systems führen und als Folge süchtiges Verhalten bedingen.
Ethanol-Bindungsstellen am NMDA-Rezeptor
Elektrophysiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Ethanol mit Transmembran-Domänen (dem in der Membran verankerten Bereich des Rezeptorproteins) interagiert, welche die Kanalfunktion beeinflussen. Bei der Suche nach einer möglichen Bindungsstelle für Ethanol am NMDA-Rezeptor wurden gezielte Mutagenese-Untersuchungen durchgeführt, die zu einem Aminosäurenaustausch in den Transmembran-Domänen der NR1-Untereinheit führten. Mit dieser Vorgehensweise konnten potenzielle Bindungsstellen für Ethanolmoleküle identifiziert werden. Zum Beispiel führte ein Aminosäurenaustausch von Phenylalanin durch Alanin in einer Transmembran-Domäne der NR1-Untereinheit zu einer stark verminderten Empfindlichkeit gegenüber Ethanol; NMDA-Rezeptoren, die durch diese gezielte Mutagenese verändert wurden, konnten nur noch durch extrem hohe Alkoholkonzentrationen gehemmt werden.
Ethanol-Bindungsstellen am GABAA-Rezeptor
Neben dem NMDA-Rezeptor zeigen noch weitere im ZNS vorkommende Rezeptoren bzw. Ionenkanäle potenzielle Bindungsstellen für Alkohol. Insbesondere wird die Funktion von GABAA-Rezeptoren durch Ethanol verstärkt. Mit derselben methodischen Vorgehensweise - Aminosäurenaustausch mithilfe gezielter Mutagenese - konnte eine Region in den Transmembran-Domänen der Alpha- und Beta-Untereinheit des GABAA-Rezeptors gefunden werden, die an der Wirkung von Ethanol beteiligt ist.