Einführung
Die Erregungsübertragung von Nervenzellen auf Muskelzellen ist ein fundamentaler Prozess, der unsere willkürlichen Bewegungen und lebenswichtigen Funktionen steuert. Eine Schlüsselrolle spielt dabei die motorische Endplatte, eine spezialisierte Region, in der Nervenimpulse in Muskelkontraktionen umgewandelt werden. Der Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) ist hierbei von zentraler Bedeutung. Die bahnbrechenden Entdeckungen zur Rolle von Acetylcholin und den Mechanismen der synaptischen Übertragung wurden mehrfach mit dem Nobelpreis ausgezeichnet.
Otto Loewi und die Entdeckung des Acetylcholins
Der deutsche Pharmakologe Otto Loewi leistete in den 1920er Jahren Pionierarbeit auf dem Gebiet der Erregungsübertragung. Seine Experimente mit Froschherzen lieferten den ersten Beweis für die Existenz eines chemischen Überträgerstoffs an Synapsen.
Loewis Experiment mit Froschherzen
Loewi verwendete zwei Froschherzen, die in Kochsalzlösung gebadet wurden. Eines der Herzen war noch mit dem Vagusnerv verbunden. Durch elektrische Reizung des Vagusnervs konnte Loewi die Herzfrequenz beeinflussen.
- Beobachtung: Die Reizung des Vagusnervs am ersten Herzen führte zu einer Verlangsamung der Herzfrequenz. Überraschenderweise verlangsamte sich auch die Herzfrequenz des zweiten Herzens, obwohl dieses keinen direkten Kontakt zum Vagusnerv hatte.
- Schlussfolgerung: Loewi schloss daraus, dass der Vagusnerv einen chemischen Stoff freisetzt, der die Herzfrequenz beeinflusst. Dieser Stoff, später als Acetylcholin identifiziert, wurde vom ersten Herzen in die Kochsalzlösung abgegeben und wirkte dann auf das zweite Herz.
Für seine Entdeckung der chemischen Natur der Nervenimpulse durch Acetylcholin erhielt Otto Loewi 1936 zusammen mit Henry Dale den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.
Die Bedeutung von Acetylcholin
Acetylcholin ist ein Neurotransmitter, der an vielen Stellen im Körper vorkommt, unter anderem:
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- Neuromuskuläre Verbindungen: An der motorischen Endplatte ist Acetylcholin für die Übertragung von Nervenimpulsen auf die Skelettmuskulatur verantwortlich.
- Vegetatives Nervensystem: Acetylcholin spielt eine Rolle in den präganglionären Fasern des Sympathikus und in den prä- und postganglionären Fasern des Parasympathikus.
- Zentralnervensystem (ZNS): Acetylcholin ist an verschiedenen Prozessen im Gehirn beteiligt, unter anderem Lernen und Gedächtnis.
Die chemische Synapse und die Rolle von Acetylcholin
Synapsen sind die Schaltstellen zwischen Nervenzellen, Nervenzellen und Muskelzellen oder Nervenzellen und Sinneszellen. An den Synapsen wird als Folge der elektrischen Erregung eines Neurons eine chemische Substanz (Transmitter) freigesetzt.
Aufbau und Funktion der chemischen Synapse
- Präsynaptische Membran: Hier befindet sich das Ende der Nervenzelle (Axon), die das Signal sendet. In der präsynaptischen Membran befinden sich Vesikel, kleine Bläschen, die mit Neurotransmittern gefüllt sind.
- Synaptischer Spalt: Dies ist der schmale Zwischenraum zwischen der präsynaptischen und der postsynaptischen Membran.
- Postsynaptische Membran: Hier befindet sich die Membran der Empfängerzelle (z.B. Muskelzelle). Die postsynaptische Membran enthält Rezeptoren, an die die Neurotransmitter binden.
Ablauf der Erregungsübertragung an der chemischen Synapse
- Aktionspotenzial erreicht die präsynaptische Membran: Ein elektrisches Signal (Aktionspotenzial) erreicht das Ende der Nervenzelle.
- Calcium-Einstrom: Durch die Depolarisation der präsynaptischen Membran öffnen sich spannungsabhängige Calciumkanäle. Calcium-Ionen strömen in die Nervenzelle ein.
- Vesikel-Fusion: Der Calcium-Einstrom bewirkt, dass die Vesikel mit der präsynaptischen Membran verschmelzen und die Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freisetzen (Exozytose).
- Bindung an Rezeptoren: Die Neurotransmitter diffundieren durch den synaptischen Spalt und binden an spezifische Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran.
- Ionenkanal-Öffnung: Die Bindung der Neurotransmitter an die Rezeptoren führt zur Öffnung von Ionenkanälen in der postsynaptischen Membran.
- Potenzialänderung: Durch den Einstrom von Ionen (z.B. Natrium, Kalium, Chlorid) ändert sich das elektrische Potenzial der postsynaptischen Membran. Dies kann entweder zu einer Erregung (Depolarisation) oder einer Hemmung (Hyperpolarisation) der Zielzelle führen.
- Beendigung der Signalübertragung: Die Neurotransmitter werden entweder durch Enzyme abgebaut, von der präsynaptischen Zelle wieder aufgenommen oder diffundieren aus dem synaptischen Spalt.
Acetylcholin an der motorischen Endplatte
An der motorischen Endplatte wird Acetylcholin freigesetzt, um die Muskelkontraktion auszulösen.
- Freisetzung von Acetylcholin: Ein Aktionspotenzial erreicht die motorische Endplatte und führt zur Freisetzung von Acetylcholin in den synaptischen Spalt.
- Bindung an Acetylcholin-Rezeptoren: Acetylcholin bindet an Acetylcholin-Rezeptoren (AChR) auf der postsynaptischen Membran der Muskelzelle.
- Natrium-Einstrom: Die Bindung von Acetylcholin öffnet Natriumkanäle. Natrium-Ionen strömen in die Muskelzelle ein und depolarisieren die Membran.
- Muskelkontraktion: Die Depolarisation löst ein Aktionspotenzial in der Muskelzelle aus, das zur Muskelkontraktion führt.
- Abbau von Acetylcholin: Das Enzym Acetylcholinesterase baut Acetylcholin im synaptischen Spalt ab, um die Signalübertragung zu beenden und eine Dauererregung zu verhindern.
Myasthenia Gravis: Eine Autoimmunerkrankung der motorischen Endplatte
Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren gebildet werden. Diese Antikörper blockieren die Rezeptoren, wodurch die Signalübertragung an der motorischen Endplatte gestört wird.
Symptome und Ursachen
- Symptome: Muskelschwäche, die sich bei Belastung verstärkt. Häufig sind zuerst die Augenmuskeln betroffen, was zu hängenden Augenlidern (Ptosis) und Doppelbildern führt. Später können auch andere Skelettmuskeln betroffen sein.
- Ursache: Autoimmunreaktion, bei der Antikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren gebildet werden.
Diagnose und Behandlung
- Diagnose: Nachweis von Antikörpern gegen Acetylcholin-Rezeptoren im Blut (ELISA-Test).
- Behandlung: Medikamente, die den Abbau von Acetylcholin verhindern (Acetylcholinesterase-Hemmer wie Neostigmin), Immunsuppressiva, Thymektomie (Entfernung der Thymusdrüse).
Neostigmin und seine Wirkung
Neostigmin ist ein Acetylcholinesterase-Hemmer. Es blockiert das Enzym Acetylcholinesterase, das Acetylcholin abbaut. Dadurch verbleibt mehr Acetylcholin im synaptischen Spalt, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass Acetylcholin an die verbleibenden Acetylcholin-Rezeptoren bindet und eine Muskelkontraktion auslöst.
Warum sind bei Myasthenia Gravis nicht alle Muskeln betroffen?
Obwohl Acetylcholin an allen motorischen Endplatten der Skelettmuskulatur verwendet wird, sind bei Myasthenia gravis nicht alle Muskeln gleich stark betroffen. Dies liegt möglicherweise daran, dass die Anzahl der Acetylcholin-Rezeptoren und die Struktur der motorischen Endplatten in verschiedenen Muskeln unterschiedlich sind. Die Augenmuskeln sind besonders anfällig, da sie eine hohe Frequenz an Nervenimpulsen benötigen und weniger Acetylcholin-Rezeptoren besitzen als andere Muskeln. Die Herzmuskulatur ist in der Regel nicht betroffen, da sie einen anderen Typ von Acetylcholin-Rezeptoren besitzt.
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John Eccles und die Erforschung der synaptischen Übertragung
Der australische Neurophysiologe John Eccles leistete wichtige Beiträge zur Erforschung der synaptischen Übertragung. Er konnte zeigen, dass es neben erregenden postsynaptischen Potenzialen auch hemmende gibt.
Eccles' anfängliche Überzeugung
Eccles war zunächst davon überzeugt, dass die Kommunikation zwischen Nervenzellen rein elektrisch erfolgt. Er glaubte, dass ein Aktionspotenzial in einer Nervenzelle direkt über den synaptischen Spalt auf die nächste Zelle übertragen wird.
Der Wendepunkt
Durch Experimente konnte Eccles jedoch zeigen, dass die synaptische Übertragung nicht rein elektrisch, sondern chemisch erfolgt. Er entdeckte, dass Nervenzellen Neurotransmitter freisetzen, die an Rezeptoren auf der Nachbarzelle binden und so die Signalübertragung ermöglichen.
Nobelpreis für Eccles
Für seine Entdeckungen zur synaptischen Übertragung erhielt John Eccles 1963 den Nobelpreis für Medizin oder Physiologie, zusammen mit den britischen Physiologen Alan Lloyd Hodgkin und Andrew Fielding Huxley.
Die Rolle von Calcium-Ionen bei der Neurotransmitter-Freisetzung
Die Freisetzung von Neurotransmittern aus den Vesikeln in der präsynaptischen Membran ist ein Calcium-abhängiger Prozess.
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Der Mechanismus der Calcium-abhängigen Freisetzung
- Aktionspotenzial erreicht die präsynaptische Membran: Ein Aktionspotenzial depolarisiert die präsynaptische Membran.
- Öffnung von Calciumkanälen: Spannungsabhängige Calciumkanäle öffnen sich, und Calcium-Ionen strömen in die Zelle ein.
- Vesikel-Fusion: Der Calcium-Einstrom löst die Fusion der Vesikel mit der präsynaptischen Membran aus.
- Neurotransmitter-Freisetzung: Die Neurotransmitter werden in den synaptischen Spalt freigesetzt.
Die Bedeutung von Thomas Südhofs Entdeckungen
Thomas Südhof trug wesentlich zur Aufklärung der molekularen Mechanismen bei, die die Fusion der Vesikel steuern. Er identifizierte Proteine, die für die Calcium-abhängige Freisetzung von Neurotransmittern unerlässlich sind.
Rothman, Schekman und Südhof: Nobelpreis für den Vesikeltransport
James Rothman, Randy Schekman und Thomas Südhof wurden mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Entdeckungen zur Aufklärung der intrazellulären Transportmechanismen geehrt.
Die Bedeutung des Vesikeltransports
Zellen transportieren Proteine und andere Moleküle in Vesikeln, kleinen membranumschlossenen Bläschen. Dieser Vesikeltransport ist für viele zelluläre Prozesse unerlässlich, darunter die Sekretion von Hormonen, die Freisetzung von Neurotransmittern und den Transport von Proteinen zu verschiedenen Zellorganellen.
Schekmans Entdeckungen in Hefezellen
Randy Schekman identifizierte in Hefezellen eine Reihe von Genen, die am Vesikeltransport beteiligt sind. Seine Arbeit zeigte, wie Vesikel vom endoplasmatischen Retikulum zum Golgi-Apparat und von dort zur Zellmembran transportiert werden.
Rothmans Entdeckungen zur Vesikelfusion
James Rothman entdeckte Proteine, die an der Fusion von Vesikeln mit der Zellmembran beteiligt sind. Er zeigte, wie diese Proteine sicherstellen, dass Vesikel an der richtigen Stelle ihre Fracht freisetzen.
Südhofs Entdeckungen zur Calcium-abhängigen Freisetzung
Thomas Südhof klärte die Mechanismen auf, die die Calcium-abhängige Fusion von Vesikeln steuern. Seine Arbeit zeigte, wie Calcium-Ionen die Freisetzung von Neurotransmittern an Synapsen auslösen.
Die Dynamik von Acetylcholin-Rezeptoren an der neuromuskulären Synapse
Die neuromuskuläre Synapse (NMS) ist ein Modellsystem, das entscheidend zur Aufklärung der chemischen Neurotransmission durch Acetylcholin beigetragen hat.
AChR-Kanalkonversion
Im Muskel enthalten die embryonalen AChR (AChRγ) zwei α-, und je eine β-, γ- und δ- Untereinheit. Die γ-Untereinheit wird in adulten Rezeptoren (AChRε) durch die ε-Untereinheit ersetzt. Die Kanalkonversion hat zur Folge, dass die "Kanaloffenzeit" verkürzt und die Ionenleitfähigkeit erhöht wird und eine schnellere Signalübertragung zur Optimierung der Feinmotorik ermöglicht wird.
Neuronale Induktion der Kanalkonversion
Beobachtungen, dass ε-enthaltende Rezeptoren in Mäusen erst nach der Geburt in signifikanter Zahl auftreten, streng auf postsynaptische Bereiche begrenzt bleiben und ihre Expression durch Faktoren neuronalen Ursprungs experimentell induziert werden kann, sprachen für eine neuronal induzierte Kanalkonversion.
Die Rolle der Muskelaktivität
Die synaptische Stabilität der Rezeptoren hängt vom Aktivitätszustand des Muskels ab. Denervierungsexperimente zeigen, dass die Inaktivierung der Muskeln zu einem stark erhöhten metabolischen Umsatz der Rezeptoren führt.
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