Paragangliome (PGL) und Phäochromozytome (PCC) sind seltene neuroendokrine Tumoren, die in Paraganglien zwischen der Schädelbasis und dem Beckenboden bzw. im Nebennierenmark (als Phäochromozytome) auftreten können. Diese Tumore sind oft mit genetischen Veränderungen in Genen wie der Succinatdehydrogenase (SDHx), dem Transmembranprotein 127 (TMEM127) und dem MAX-Transkriptionsfaktor (MAX) verbunden. Etwa 30 % aller PGL/PCC sind erblich bedingt und auf Keimbahnmutationen in diesen Genen zurückzuführen. Eine frühzeitige Diagnose ist entscheidend für die Prävention und Therapie betroffener Genträger.
Hintergrundinformationen zu familiären Paragangliom-/Phäochromozytom-Syndromen
Phäochromozytome (PCC) sind meist gutartige Tumoren, die von Zellen des Nebennierenmarks ausgehen. Paragangliome (PGL) hingegen entstehen aus Ganglienzellen des sympathischen Nervensystems und bilden Tumore, die symmetrisch entlang der paravertebralen Achse von der Schädelbasis zum Becken angeordnet sind. Klinisch manifestieren sich Paragangliome des sympathischen Nervensystems durch die Sekretion von Adrenalin, Noradrenalin oder Dopamin, was zu Symptomen wie medikamentös nicht therapierbarem Bluthochdruck führen kann. Im Gegensatz dazu sind Paragangliome des parasympathischen Nervensystems meist nicht-sekretierend. Extra-adrenale parasympathische Paragangliome treten hauptsächlich im Kopf- und Nackenbereich auf und sind in etwa 95 % der Fälle nicht-sekretierend. Die auf Thorax, Abdomen und Becken beschränkten sympathischen extra-adrenalen Paragangliome sind typischerweise sekretierend und mit einem erhöhten Risiko einer malignen Transformation behaftet, ähnlich wie die meisten Phäochromozytome.
Es werden fünf Formen des hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndroms unterschieden, die klinisch jedoch nicht eindeutig abgrenzbar sind:
- PGL1: SDHD, Chromosom 11q23
- PGL2: SDHAF2, Chromosom 11q12.2
- PGL3: SDHC, Chromosom 1q23.3
- PGL4: SDHB, Chromosom 1p36.1
- PGL5: SDHA, Chromosom 5p15.33
- PCC 5: SDHB, SDHD, MAX, TMEM127
Genetische Grundlagen
Etwa 30 % aller PGL/PCC sind hereditär und auf eine Keimbahnmutation in den Genen SDHx und MAX zurückzuführen. Die Vererbung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Das Gen SDHD unterliegt zusätzlich einer epigenetischen Prägung (maternales Imprinting), d.h. die Erkrankung kann nur über die väterliche Genkopie weitergegeben werden (bei Mutation auf dem väterlichen SDHD-Allel). Das Risiko, dass die Tumorprädisposition an Nachkommen vererbt wird, liegt bei 50 %. Heute kann bei über einem Drittel der Patienten eine prädisponierende Mutation nachgewiesen werden. Aus diesem Grund ist bei allen Betroffenen eine genetische Diagnostik indiziert. Bei Nachweis einer Mutation ist eine engmaschige Nachsorge notwendig und gesunden Angehörigen kann eine prädiktive (vorhersagende) Testung auf die krankheitsverursachende Genveränderung angeboten werden.
Die Gene SDHx kodieren für das Enzym Succinatdehydrogenase (SDH), welches ein Schlüsselenzym des Zitratzyklus (Krebszyklus) und der oxidativen Phosphorylierung (Atmungskette) ist. Es besteht aus 4 Untereinheiten A-D, die durch die Gene SDHA, SDHB, SDHC und SDHD verschlüsselt werden. Der SDH-Komplex sitzt innerhalb der inneren Mitochondrienmembran und katalysiert die Oxidation von Succinat zu Fumarat. Die ursächlichen genetischen Veränderungen führen zu einem Funktionsverlust des betroffenen Allels bzw. dessen Proteinprodukts. Erst der Ausfall des zweiten, intakten Allels durch somatische Mutationen kann zur Entartung der betroffenen Zellen führen. Die häufigsten Mutationen werden in den Genen SDHB, SDHC oder SDHD nachgewiesen. Mutationen in SDHAF2 und MAX werden hingegen nur in etwa 6% der Betroffenen detektiert, die zuvor negativ auf SDHB, SDHC und SDHD getestet wurden.
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Im Vergleich zu sporadisch auftretenden Paragangliomen und Phäochromozytomen (PGL/PCC) treten die Tumore im Rahmen einer SDHx-Mutation zu einem früheren Zeitpunkt auf, sind eher an mehreren Orten lokalisiert, entwickeln sich beidseitig und neigen zu Rezidiven. Gutartige Paragangliome und Phäochromozytome sind in der Regel langsam wachsend, wohingegen bösartige Tumore meist aggressiver sind. Das größte Krebsrisiko besteht bei Mutationen im SDHB-Gen. Patienten mit dieser genetischen Veränderung weisen eine erhöhte Sterberate auf und haben Paragangliome mit deutlich stärkerer Neigung zur Tumorstreuung (Metastasierung) als Patienten mit anderen SDH-Mutationen.
Cluster-Einteilung von PGL/PCCs
Basierend auf mRNA-Expressionssignaturen lassen sich PGL/PCCs in zwei Hauptkategorien unterteilen: Cluster I- und Cluster II-Erkrankungen. Cluster-I-Erkrankungen weisen metabolische Reprogrammierung und pseudohypoxische Signale auf, die häufig mit Mutationen in sauerstoffempfindlichen Genen verbunden sind oder solchen, die als Schlüsselenzyme des Krebs-Zyklus fungieren, wie VHL, SDHx, HIF2A, EGLN1/2 und FH. Im Gegensatz dazu sind Cluster-II-PCPGs häufig im Zusammenhang mit genetischen Mutationen, die die Kinase-Signalübertragung, Gentranslation, Proteinsynthese und neuronale Differenzierung beeinflussen. Zu den Genen, die Mutationen zeigen, gehören NF1, RET, KIF1Bβ, TMEM127 und MAX.
Cluster-1-PGL/PCCs weisen eine Dysfunktion im Krebs-Zyklus und in Hypoxie-Signalwegen auf. Dabei werden häufig Funktionsverlustmutationen in SDHx, FH, EGLN1 oder VHL identifiziert. HIF2A-Mutationen, die die Hypoxie-Signalgebung aktivieren, werden auch bei der Cluster-I-Krankheit gefunden. Cluster-II-PGL/PCCs weisen eine abnormale Kinaseaktivität auf. Dies wird durch Mutationen wichtiger Regulatoren in der Rückkopplungsschleife verursacht, wie NF1, MAX und TMEM127. Funktionsgewinnmutationen in RET führen durch Initiierung von Kinasewegen wie Ras/MEK und PI3K/Akt zu vermehrter Zellproliferation und Überleben der Zellen.
Weitere genetische Aspekte
Auch das Risiko für andere Tumorarten kann erhöht sein, da PGL/PCC auch mit anderen hereditären Tumorsyndromen assoziiert werden und im Rahmen von Neurofibromatose Typ I (NF1), vom von Hippel-Lindau Syndrom (VHL), oder von Multiple endokrine Neoplasien Typ 2 (RET) auftreten können. Ursächliche Varianten in den Genen SDHB, SDHC und SDHD können außerdem beim sogenannten Carney-Stratakis-Syndrom (CSS) nachgewiesen werden. CSS ist ein sehr seltenes erbliches Syndrom, das durch den Nachweis von Paragangliomen in Assoziation mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) charakterisiert ist.
Indikationen für genetische Tests
Eine genetische Testung auf PGL/PCC wird in folgenden Fällen empfohlen:
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- frühes Erkrankungsalter (<40 Jahre)
- Vorhandensein beidseitiger extra-adrenaler oder multipler Tumoren
- sichere Diagnose eines Phäochromozytoms
- Vorhandensein maligner Paragangliome
- erhöhte Katecholamin-Spiegel im Plasma unklarer Ätiologie
- positive Familienanamnese
Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von betroffenen Genträgern.
Vorsorgeprogramm
Derzeit gibt es keine einheitlichen Richtlinien zur Behandlung und Betreuung von Patienten mit familiärem Paragangliom/Phäochromozytom. Vorsorgeuntersuchungen werden Anlageträgern bzw. Risikopersonen ab dem Alter von 10 Jahren bzw. spätestens 10 Jahre vor dem jüngsten Erkrankungsalter in der Familie angeraten, mittels biochemischen Untersuchungen oder bildgebenden Verfahren durchgeführt und sollten möglichst an spezialisierten Zentren erfolgen. Bei nachgewiesener familiärer ursächlicher Variante können sich Blutsverwandte und Risikopersonen im Rahmen einer genetischen Beratung ab 10 Jahren prädiktiv testen lassen.
Da sich Tumore nur selten in der ersten Lebensdekade entwickeln, schlägt die American Association of Cancer Research (AACR) aktuell einen Beginn der Früherkennungsuntersuchungen im Alter von 6-8 Jahren vor. Diese Empfehlungen sind einheitlich und unabhängig von der vorliegenden genetischen Mutation.
Empfohlene Vorsorgeuntersuchungen:
- Blutdruckkontrollen bei jeder ärztlichen Vorstellung (mindestens jährlich) ab 6-8 Jahren
- Jährlich Methoxytyramin im Plasma ab 6-8 Jahren
- Jährlich freie Metanephrine im Plasma (PFM) oder fraktionierte Metanephrine im 24-Stunden-Urin ab 6-8 Jahren
- wenn PFM ≥4x oberhalb des Referenzwertes: vereinbar mit PGL/PHEO, Bildgebung zur Lokalisation sollte angeschlossen werden
- wenn PFM 2x-4x oberhalb des Referenzwertes: Wiederholung der Untersuchung in 2 Monaten
- wenn PFM marginal erhöht: Wiederholung der Untersuchung in 6 Monaten (oder Clonidin-Suppressionstest, zum Ausschluss falsch positiver Werte)
- Optional: jährlich Chromogranin A im Serum ab 6-8 Jahren
- Alle zwei Jahre Ganzkörper-MRT (Schädelbasis bis Becken) ab 6-8 Jahren
- Optional: alle zwei Jahre MRT-Hals mit/ohne Kontrastmittel
Diagnostik und Laboruntersuchungen
Paragangliome (PGL) sind meist Katecholamin-produzierende Tumoren, die sich aus den sympathischen und parasympathischen Ganglien im Abdomen, Thorax sowie Kopf- und Halsbereich entwickeln. Paragangliome, die aus den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks stammen, werden Phäochromozytome genannt. Die Diagnostik zur Abklärung von Paragangliomen/Phäochromozytomen hat sich in den letzten Jahren stark verändert. Früher wichtige Tests wie Katecholamine im Urin, Dopamin oder Homovanillinsäure sollten wegen der eingeschränkten Sensitivität für diese Diagnostik nicht mehr verwendet werden.
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Empfohlen wird als erster Test hauptsächlich die Bestimmung der freien Metanephrine aus EDTA-Plasma (beachte Abnahmebedingungen, siehe unten!), ansonsten auch die Bestimmung der fraktionierten Gesamt-Metanephrine im 24 h Urin. Plasma-Konzentrationen von freiem Metanephrin oder Normetanephrin (oder ggf. 3-Methoxytyramin) höher als 2-3 mal der oberen Grenze des Referenzbereiches oder Erhöhung von 2 oder mehr Metaboliten machen das Vorliegen eines Paranganglioms/Phäochromazytoms sehr wahrscheinlich. Insbesondere bei gering erhöhten Werten der Metanephrine aus EDTA-Plasma (< 2-3 x obere Grenze des Referenzwerts) kommen als weitere Kontrolluntersuchungen zunächst nochmal die Bestimmung aus EDTA-Plasma oder die Bestimmung der fraktionierten Gesamt-Metanephrine aus Urin in Frage. Ein Clonidin-Hemmtest als Bestätigungstest wird häufig empfohlen. Eine Erhöhung von 3-Methoxythyramin, einem Metaboliten von Dopamin, findet man insbesondere bei Patienten mit metastasiertem Paragangliom/Phäochromazytom. Zur weiteren Abklärung sollte schließlich eine humangenetische Diagnostik durchgeführt werden.
Präanalytik und Analytik
Schon eine Woche vor Untersuchung sollten folgende Medikamente, wenn möglich abgesetzt werden, da sie zu falsch hohen Werten von Metanephrinen führen können: Tricyclische Antidepressiva, Phenoxybenzamin, Monoaminoxidase-Hemmer, Levodopa (LDOPA), MAO-Hemmer, SSRIs, Buspiron, Carbidopa, α-Adrenozeptor Agonisten/Sympathomimetika (z.B. Ephedrin, Pseudoephedrin, Phenylephrin), Nitroglyzerin, Doxazosin, Theophyllin, Brochodilatatoren, Amoxicillin, Sulfasalazin, Paracetamol. Auch Suchtmittel bzw. Drogen wie z. B. Kokain und Amphetamine können erhöhte Metanephrin-Werte hervorrufen.
Ab 3 Tage vor Abnahme sollte zudem auf ein Genuss von folgenden Nahrungsmitteln verzichtet werden, da es das Resultat der Gesamtmetanephrine und in geringerem Maße das der freien Metanephrine im Blutplasma verfälschen kann: Kaffee, Schwarztee, Nikotin, Alkohol, Schokolade, Bananen, Käse, Ananas, Mandeln, Nüssen, Euer und Vanille. Stress sollte vermieden werden.
Schließlich wird eine Nüchternblutentnahme der Patienten empfohlen.
Schließlich sollten die Patienten etwa 30 Min. liegen, bevor die Blutabnahme erfolgt, da die aufrechte Position bei Blutabnahme mit einer höheren Rate an falsch positiven (2,8-fach) assoziiert sein kann. Auch hier sollte jeglicher Stress vermieden werden.
Wenn möglich, sollte das Blut innerhalb von 30-60 Minuten zentrifugiert werden, das Plasma abpipettiert und bei längerer Transportzeit (Tage) eingefroren werden. Für Urin wird ein über Säure gesammelter Sammelurin über 24 Stunden empfohlen.
Die Rolle der Metanephrine
Die Bestimmung der freien Metanephrine (Metaboliten der Katecholamine) in Plasma oder 24-h-Urin ist der derzeitige Goldstandard zur Diagnose eines Paraganglioms. Im Plasma wird eine 97,9 %ige und im Urin eine 93,4 %ige Sensitivität bei einer Spezifität von 94,2 % erreicht. Die Bestimmung des Metanephrins (Metabolit des Adrenalins) und Normetanephrins (Metabolit des Noradrenalins) in Plasma und Urin sowie des Methoxytyramins (Metabolit des Dopamins) im Plasma hat sich durchgesetzt, da diese Metaboliten, im Gegensatz zu den Katecholaminen, kontinuierlich gebildet und ins Blut abgegeben werden. Metanephrinwerte sind daher weitgehend unabhängig von der regulierten, oft intermittierend auftretenden Katecholaminsekretion und liefern dauerhaft diagnostisch verwertbare Befunde.
Erhöhtes Metanephrin kennzeichnet in der Regel eine Tumorlokalisation im Nebennierenmark, da die vom Nebennierenkortex freigesetzten Glukokortikoide die Expression der Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) induzieren, die die Umwandlung von Noradrenalin in Adrenalin katalysiert. Metanephrinproduzierende Phäochromozytome gehören zu den Cluster-2-Tumoren; pathogene Varianten in u. a. dem RET- oder dem NF1-Gen sind wahrscheinlich. Bei PV in TMEM-127 sind üblicherweise Metanephrin und Normetanephrin erhöht, die Tumoren können in seltenen Fällen auch außerhalb des Nebennierenmarks lokalisiert sein. Ausschließlich Normetanephrin-produzierende Tumore gehören prinzipiell zu Cluster-1-Tumoren. Bei Tumorlokalisation im Nebennierenmark ist eine VHL-Mutation wahrscheinlich. Erhöhte Werte für Methoxytyramin können auf extraadrenale Paragangliome, auch im Kopf-Hals-Bereich, hinweisen. Darüber hinaus konnte auch ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Methoxytyramin und Metastasen gezeigt werden.
Bildgebende Verfahren
Zur Lokalisationsdiagnostik stehen heute moderne bildgebende Untersuchungsverfahren zur Verfügung. Entsprechend der geltenden Leitlinien stellt die Computertomografie mit einer Sensitivität von 95 % ab einer Tumorgröße von mehr als 1 cm das bildgebende Verfahren der Wahl da. Bei Schwangeren, Kindern, Patienten mit Kontrastmittelallergie und bei Patienten mit vorhergegangener starker Strahlenbelastung sollte alternativ primär die MRT eingesetzt werden. Bei unklaren Befunden der CT/MRT ist die Diagnostik durch funktionelle, nuklearmedizinische Nachweisverfahren wie die 123I-Metaiodobenzylguanidin (MIBG)-Szintigrafie oder 18F-Fluorodeoxyglukose (FDG) PET/CT oder 18F-Fluorodihydroxyphenylalanin zu erweitern. Die nuklearmedizinischen Methoden sind zudem außerordentlich effizient in der Nachsorge zur Erfassung von Rezidiven und Metastasen bei einem malignen Phäochromozytom bzw. Da manche malignen Phäochromozytome aufgrund von Entdifferenzierungen MIBG-negativ sind, wird zur Detektion und Therapieplanung die Octreotid-Szintigrafie bzw. zunehmend ein DOTATOC-PET/CT eingesetzt.
Therapie
Therapieziel ist die komplette chirurgische Resektion des Tumors unter zuvor erfolgter Blockade der α-Rezeptoren. Auch beim Paragangliom ist die Entfernung des Tumors das Therapieziel. Bei einem einseitigen sporadischen Phäochromozytom wird im Gegensatz zu hereditären Phäochromozytomen immer eine vollständige Resektion der jeweiligen Nebenniere empfohlen. Bei 80 % der Patienten normalisieren sich postoperativ Katecholaminspiegel und Blutdruck. Bei persistierenden Katecholaminspiegeln ist eine erneute Diagnostik zum Ausschluss weiterer katecholaminbildender Tumoren erforderlich.
Diagnostische Punktionen führen in der Regel nicht zu einer eindeutigen Klassifikation des Tumors und beinhalten darüber hinaus das Risiko einer Tumorzellverschleppung oder führen zu hypertonen Krisen, sodass diese nicht empfohlen werden bzw. kontraindiziert sind. Im Falle eines inoperablen Patienten, bei Ablehnung der Operation oder bei persistierender Hypertonie (malignes Phäochromozytom oder multifokales Rezidiv) muss ein symptomatischer Therapieversuch erfolgen. Durch die MIBG-Therapie gelingt es auch bei Patienten mit metastasiertem malignen Phäochromozytomen die Prognose deutlich zu verbessern.
Chirurgische Zugangswege
Aufgrund der zentralen Lage der Nebennieren im Zentrum des Körpers ist es verständlich, dass im Laufe der Zeit unterschiedliche Zugangswege zu diesem Organ entwickelt worden sind. Primär offene chirurgische Zugangswege sind sowohl von ventral (Subkostal- oder Oberbauchquerschnitt) als auch von retroperitoneal/dorsal beschrieben worden. Die minimalinvasive Adrenalektomie hat seit ihrer Erstbeschreibung 1992 die offene Operation weitestgehend ersetzt. Aufgrund der heute gut evidenzbasierten Vorteile der minimalinvasiven Chirurgie (geringere Morbidität, geringere Schmerzbelastung, frühere Mobilisation, verkürzte Krankenhausliegedauer, bessere kosmetische Ergebnisse) sind die laparoskopische oder retroperitoneoskopische Resektion heute Verfahren der Wahl zur Behandlung von Nebennierentumoren mit begrenzter Größe und nichtinvasivem Wachstum. Dabei ergeben sich im Vergleich retroperitoneoskopischer und laparoskopischer Zugänge keine signifikanten Unterschiede.
Zu beachten ist, dass bei der präoperativen Diagnose eines invasiven Wachstums eine absolute Kontraindikation für ein laparoskopisches Procedere besteht. Ein Tumordurchmesser >6 cm bei erhöhtem Malignitätsrisiko stellt eine relative Kontraindikation für die minimalinvasive Resektion dar. Sollte es jedoch nicht möglich sein, bei einem minimalinvasiven Vorgehen die Integrität des Tumors zu erhalten, sollte ein offenes Verfahren bevorzugt werden. Der Erhalt der Tumorkapsel ist essenziell, da für eine korrekte pathologische Beurteilung ein intaktes Präparat Voraussetzung ist.
Bei Paragangliomen im Bereich des Abdomens <6 cm sowie bei paravertebral thorakal lokalisierten Tumoren wird ebenfalls ein minimalinvasives Vorgehen empfohlen. Abhängig von der Lokalisation erfordert dieses Vorgehen ggf. eine besondere Expertise. Paragangliome >6 cm, bei Malignitätsverdacht sowie perikardialer Lokalisation oder im Halsbereich, werden in der Regel offen entfernt. Bei der heutzutage als Goldstandard geltenden minimalinvasiven Operationsmethode haben sich die laparoskopische Adrenalektomie in Seitenlage und die retroperitoneoskopische Adrenalektomie in Bauchlage etabliert.
Mögliche Komplikationen bei Adrenalektomie
Intraoperative Blutungen resultieren aus Verletzungen von Gefäßen oder parenchymatösen Organen (Leber und Milz) und können bei entsprechender Intensivität die Fortführung der minimalinvasiven Operation erschweren oder sogar eine Konversion erforderlich machen. Bei Patienten mit einer Hepatopathie bzw. Steatosis hepatis reicht häufig schon ein geringer Druck aus, um eine Parenchymverletzung zu verursachen. Insbesondere bei der laparoskopischen rechtsseitigen Adrenalektomie, bei der der rechte Leberlappen mobilisiert und nach kranioventral positioniert werden muss, können somit Verletzungen auftreten.
Aufgrund der anatomischen Nachbarschaft zu vielen großen abdominellen Gefäßen stellt die Verletzung von Blutgefäßen bei der minimalinvasiven Adrenalektomie ein relativ häufiges Problem dar, insbesondere bei der Präparation und Absetzen der Nebennierenvene. Diese zieht auf der rechten Seite von der Nebenniere mit einem kurzen Verlauf direkt in die V.
Das Colon liegt im Bereich der linken und rechten Flexur unmittelbar an den jeweiligen Nebennieren an. Hier besteht naturgemäß die Gefahr einer akzidentiellen Verletzung. Die Verletzung kann im Rahmen der Trokaranlage bei laparoskopischem Vorgehen aber auch während der Dissektion entstehen. Wichtig ist es, die Läsion zu bemerken und entsprechende Maßnahmen (Übernähung, Darmteilresektion) durchzuführen. Hierbei ist eine Konversion nicht zwingend erforderlich. Bei intraabdominellen Verwachsungen kann eine ausgedehntere Adhäsiolyse notwendig werden, bei der ebenso ein erhöhtes Risiko für eine Darmverletzung besteht. Grundsätzlich ist zu überlegen, ob bei zu erwartenden ausgeprägten intraabdominellen Verwachsungen nicht primär ein retroperitonealer Zugang gewählt werden sollte.
Bei sehr großen Phäochromozytomen oder auch partieller Adrenalektomie bei kleinen Tumoren besteht das Risiko der Verletzung der Tumorkapsel. Durch die damit verbundene Aussaat von Tumorzellen (Cell Seeding) können multifokale Rezidivtumoren (Phäochromozytose) entstehen. Die Erfolgschancen einer Rezidivoperation bei multifokaler Tumoraussaat sind gering, sodass eine solche Situation in jedem Fall vermieden werden sollte.
Malignitätsrisiko und Nachsorge
In der Regel können PGL durch komplette Resektion geheilt werden. Allerdings gibt es in Abhängigkeit vom Genotyp erhebliche Unterschiede im Malignitätsrisiko. Das bisher einzige diagnostische Kriterium für Malignität sind Metastasen in Lymphknoten, Knochen, Lunge oder Leber; histologische Kriterien, wie z. B. Gefäßinvasionen oder Ki-67-Index, sind nicht zuverlässig.
Um das Malignitätsrisiko von Phäochromozytomen zu beschreiben, wurden u. a. PASS („pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score“) und GAPP („grading system for adrenal pheochromocytoma and paraganglioma“) entwickelt, die eine Reihe vorwiegend histologischer Kriterien zusammenfassen. Eine zuverlässige Risikoabschätzung mithilfe der Bewertungssysteme konnte nicht bestätigt werden.
Rund 20 % der Patienten mit Paragangliom entwickeln Metastasen. Das Malignitätsrisiko bei abdominalen und thorakalen Paragangliomen liegt bei ca. 35 % und bei pathogenen Varianten in der Succinatdehydrogenase Untereinheit B (SDHB) sogar bei 40-70 %. Ein Tumordurchmesser von > 3,5 cm bei Patienten mit - und 5 cm bei Patienten ohne - SDHB-Mutation gelten als unabhängige Risikofaktoren für Metastasen. Bei allen Patienten mit Paragangliomen ist, neben dem höheren Alter und dem Vorliegen von Metastasen, ein kürzeres krankheitsspezifisches Überleben mit einer extraadrenalen Tumorlokalisation und erhöhten Plasmawerten von Methoxytyramin und Normetanephrin verbunden.
Aufgrund des Mangels an zuverlässigen Markern zur Dignitätsbestimmung kann bei keinem Paragangliom eine Metastasierungs- oder Rezidivneigung ausgeschlossen werden, und Patienten sollten auch nach vollständiger Resektion lebenslang regelmäßig nachversorgt werden. In der Tumorklassifikation der WHO 2017 existiert der Begriff des benignen Phäochromozytoms folglich nicht mehr.
Epidemiologie
Die Inzidenz für Paragangliome wird auf 2-8 Fälle pro 1 Mio. Einwohner im Jahr geschätzt. Bei Patienten mit Bluthochdruck wird die Prävalenz mit 0,05-0,1 % angegeben. Das Paragangliom kann in jedem Lebensalter auftreten und wird häufiger bei Frauen diagnostiziert. Ein Häufigkeitsgipfel scheint zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr aufzutreten. Etwa 13 % aller Patienten sind bei Diagnosestellung unter 18 Jahre alt.
Die Abklärung eines zufällig gefundenen Nebennierentumors ist wichtig, da zwischen 5 % und 10 % aller Inzidentalome Phäochromozytome sind. Etwa 65-86 % aller Paragangliome sind im Nebennierenmark lokalisiert. Die übrigen 14-35 % entfallen auf Paragangliome des Kopf-Hals-Bereichs und extraadrenale, sympathische Paraganglien. Die sympathischen Paragangliome verteilen sich überwiegend auf intraabdominale Paraganglien.
Symptome
Paragangliome zeigen oft unspezifische Symptome als Ausdruck einer übermäßigen Katecholaminsekretion. Je nach Sekretionsverhalten des Tumors bestehen die Symptome kontinuierlich oder treten intermittierend auf. Sportliche Betätigung, Druck auf das Abdomen, Stress, Alkohol, Nahrungsmittel (z. B. Tyramin in Käse) oder Medikamenteneinnahme (Glukokortikosteroide, Ephedrin, Phenylephedrin, Adrenocorticotropes Hormon (ACTH), Phenothiazin, Amphetamine, Antidepressiva und einige Anästhetika) können Symptome auslösen. Unter diesen oder anderen Umständen kann es zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Problemen, wie einer hypertensiven Krise, Myokardinfarkt, Brady- und Tachyarrhythmie, Stresskardiomyopathie (Takotsubo-Syndrom) und akutem Herzversagen kommen. Eine Beschwerdetrias von Kopfschmerzen, Schwitzen und Tachykardien ist relativ spezifisch (90 %), tritt aber bei nur 19 % der Patienten auf.
Insbesondere bei Paragangliomen des Kopf-Hals-Bereichs und bei bestimmten familiären Formen kommen auch nichtfunktionale Tumoren (kaum oder keine Katecholaminfreisetzung) vor, die meist asymptomatisch bleiben. Diese Tumoren werden daher bei Routineuntersuchungen zufällig entdeckt (Inzidentalome).
Pathogenese
Die Pathogenese des Paraganglioms lässt sich in über 30 % der Fälle auf definierte Keimbahnmutationen zurückführen. Selbst bei Patienten ohne Familiengeschichte mit solitärem Paragangliom liegt in 14 % der Fälle eine Keimbahnmutation vor. Bisher konnten Mutationen in mehr als 20 Genen mit Paragangliomen in Verbindung gebracht werden. Malignitätsrisiko, häufigste Tumorlokalisation, Katecholaminphänotyp und das Risiko für Begleiterkrankungen im Rahmen einer syndromischen Präsentation variieren stark. Eine kritische (Familien-)Anamnese kann bei der Identifikation eines familiären Syndroms aufschlussreich sein.
Genotyp-Phänotyp-Korrelation
Es besteht ein klarer Zusammenhang zwischen Genotyp und Phänotyp in Paragangliomen. Pseudohypoxische Cluster-1-Paragangliome produzieren in der Regel kein Adrenalin. Sie entstehen extra- und intraadrenal, und multiple Tumoren sind keine Seltenheit. Die Tendenz zur Metastasierung ist insbesondere im Fall von SDHB-Mutationen erhöht. Cluster-2-Tumoren zeichnen sich durch Produktion von Adrenalin aus und entstehen innerhalb europäischer Kohorten in erster Linie im Nebennierenmark, während in chinesischen Kohorten auch extraadrenale Fälle beschrieben sind. Cluster-3-Tumoren mit MAML3-Fusionen gehen hauptsächlich mit einzelnen Phäochromozytomen einher, weisen einen noradrenalinproduzierenden Phänotyp auf und haben eine erhöhte Metastasierungsrate.
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