Das Paragangliom ist eine seltene neuroendokrine Geschwulst, die sich ausserhalb der Nebenniere entwickelt. Es wird oft mit dem Phäochromozytom verwechselt, das im Nebennierenmark lokalisiert ist. Beide Tumoren können jedoch ähnliche Symptome verursachen, da sie Katecholamine wie Noradrenalin, Adrenalin und Dopamin produzieren können. Dieser Artikel beleuchtet die Symptome, Diagnose und Therapie von Paragangliomen, insbesondere im Zusammenhang mit Dopamin.
Was ist ein Paragangliom?
Paragangliome (PGL) sind meist Katecholamin-produzierende Tumoren, die sich aus den sympathischen und parasympathischen Ganglien im Abdomen, Thorax sowie Kopf- und Halsbereich entwickeln. Paragangliome, die aus den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks stammen, werden Phäochromozytome genannt. Aufgrund der engen Beziehung des neuralen Gewebes beider ist eine Kombination häufig, egal ob der Tumor primär adrenal oder extraadrenal gelegen ist. Sympathische Paragangliome (Neuroblastome) leiten sich von postganglionären Neuronen des sympathischen Nervensystems ab. Die Neurone produzieren Katecholamine wie Norepinephrin, Epinephrin und Dopamin. Parasympathische Paragangliome, befinden sich typischerweise am Kopf und im Nacken.
Die Inzidenz für Paragangliome wird auf 2-8 Fälle pro 1 Mio. Einwohner im Jahr geschätzt. Bei Patienten mit Bluthochdruck wird die Prävalenz mit 0,05-0,1 % angegeben. Das Paragangliom kann in jedem Lebensalter auftreten und wird häufiger bei Frauen diagnostiziert. Ein Häufigkeitsgipfel scheint zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr aufzutreten. Etwa 13 % aller Patienten sind bei Diagnosestellung unter 18 Jahre alt.
Symptome von Paragangliomen
Paragangliome zeigen oft unspezifische Symptome als Ausdruck einer übermäßigen Katecholaminsekretion. Je nach Sekretionsverhalten des Tumors bestehen die Symptome kontinuierlich oder treten intermittierend auf. Die Symptome, die ein Phäochromozytom verursacht, gehen in erster Linie auf die vermehrte Ausschüttung der Stresshormone Adrenalin und Noradrenalin zurück. Dabei sind die Beschwerden in ihrer Art und Ausprägung individuell unterschiedlich. In selteneren Fällen ruft ein Phäochromozytom auch gar keine Symptome hervor und wird dann eher zufällig entdeckt.
Sportliche Betätigung, Druck auf das Abdomen, Stress, Alkohol, Nahrungsmittel (z. B. Tyramin in Käse) oder Medikamenteneinnahme (Glukokortikosteroide, Ephedrin, Phenylephedrin, Adrenocorticotropes Hormon (ACTH), Phenothiazin, Amphetamine, Antidepressiva und einige Anästhetika) können Symptome auslösen. Unter diesen oder anderen Umständen kann es zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Problemen, wie einer hypertensiven Krise, Myokardinfarkt, Brady- und Tachyarrhythmie, Stresskardiomyopathie (Takotsubo-Syndrom) und akutem Herzversagen kommen.
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Eine Beschwerdetrias von Kopfschmerzen, Schwitzen und Tachykardien ist relativ spezifisch (90 %), tritt aber bei nur 19 % der Patienten auf. Schwitzen, Tremor, Blässe und Übelkeit oder Erbrechen treten deutlich häufiger bei Patienten mit bestätigtem Befund auf als bei Patienten mit unbestätigtem Verdacht auf ein Paragangliom. Im Gegensatz dazu sind Hypertonie, Kopfschmerzen, Flush und Angstgefühle in beiden Gruppen ähnlich häufig. Die meisten Patienten mit positivem Befund sind schlank.
Ein typisches Symptom bei einem Phäochromozytom ist Bluthochdruck: Der Blutdruck steigt plötzlich, anfallsartig an (paroxysmale Hypertonie). Er erreicht dabei unter Umständen bedrohliche Werte, was Mediziner als Blutdruckkrise oder hypertensive Krise bezeichnen. Dieses Symptom tritt ungefähr bei der Hälfte der Patienten mit einem Phäochromozytom auf. In manchen Fällen verursacht das Phäochromozytom einen dauerhaft erhöhten Blutdruck.
Insbesondere bei Paragangliomen des Kopf-Hals-Bereichs und bei bestimmten familiären Formen kommen auch nichtfunktionale Tumoren (kaum oder keine Katecholaminfreisetzung) vor, die meist asymptomatisch bleiben. Diese Tumoren werden daher bei Routineuntersuchungen zufällig entdeckt (Inzidentalome). Die Diagnose infolge der Detektion eines Inzidentaloms gewinnt zunehmend an Bedeutung. Bei Befunden in der Nebenniere > 10 HU sollte ein Phäochromozytom abgeklärt werden. In einigen Fällen kommt es erst zur Diagnose, wenn Beschwerden aufgrund einer fortgeschrittenen Tumorgröße auftreten. Das Auftreten von Metastasen geht, trotz der zu erwartenden erhöhten Tumorlast, nicht mit mehr Symptomen einher.
Dopamin-produzierende Paragangliome
Einige Paragangliome produzieren hauptsächlich Dopamin. Die Symptome können sich von denen unterscheiden, die durch Noradrenalin- oder Adrenalin-produzierende Tumoren verursacht werden. Zu den Symptomen von Dopamin-produzierenden Paragangliomen können gehören:
- Übelkeit und Erbrechen
- Gewichtsverlust
- Bewegungsstörungen (ähnlich wie bei Parkinson)
- Psychische Veränderungen (z.B. Depressionen, Angstzustände)
Diagnose von Paragangliomen
Die Verdacht einer solchen Erkrankung wird zunächst durch die charakteristischen klinischen Symptome gestellt. Besonders auffällig sind sporadisch auftretende Bluthochdruckattacken, bei denen die gängigen medikamentösen Therapien nicht ansprechen. Die Diagnose eines Phäochromozytoms basiert auf der Anamnese und Klinik, laborchemischen Untersuchungen und bildgebenden Verfahren. Bei bestätigtem Phäochromozytom sollte sich stets eine molekulargenetische Diagnostik und humangenetische Beratung anschließen.
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Laborchemische Untersuchungen
Für die laborchemische Untersuchung stehen eine Reihe von Verfahren zur Verfügung. Dies sind in erster Linie die Bestimmung von fraktionierten Nor- und Metanephrine im Plasma. Ähnlich sensitiv ist die Bestimmung beider Abbauprodukte im Urin. Die quantitative Bestimmung der Metanephrine (Katecholamine) im Plasma ermöglicht die Diagnosestellung.
Die Bestimmung der freien Metanephrine (Metaboliten der Katecholamine) in Plasma oder 24-h-Urin ist der derzeitige Goldstandard zur Diagnose eines Paraganglioms. Im Plasma wird eine 97,9 %ige und im Urin eine 93,4 %ige Sensitivität bei einer Spezifität von 94,2 % erreicht. Die Bestimmung des Metanephrins (Metabolit des Adrenalins) und Normetanephrins (Metabolit des Noradrenalins) in Plasma und Urin sowie des Methoxytyramins (Metabolit des Dopamins) im Plasma hat sich durchgesetzt, da diese Metaboliten, im Gegensatz zu den Katecholaminen, kontinuierlich gebildet und ins Blut abgegeben werden. Metanephrinwerte sind daher weitgehend unabhängig von der regulierten, oft intermittierend auftretenden Katecholaminsekretion und liefern dauerhaft diagnostisch verwertbare Befunde. Die Bestimmung von Dopamin oder Methoxytyramin im Urin ist aufgrund ihrer physiologisch hohen Konzentration im Urin nicht sensitiv. Obsolet ist die Bestimmung der Vanillinmandelsäure.
Wenn die Metanephrine im Plasma wiederholten erhöht sind, besteht ein starker Verdacht auf ein Phäochromozytom. Die 4-fache Erhöhung der Nor-/Metanephrine geht mit einer nahezu 100%-igen Sensitivität / Spezifität einher.
Von ausschlaggebender Bedeutung für eine korrekte Diagnose sind das analytische Verfahren und die Wahl geeigneter, insbesondere bei Normetanephrin im Plasma, altersangepasster und geschlechtsspezifischer oberer Referenzwerte. Eine notwendige Voraussetzung für eine hohe diagnostische Spezifität der Metanephrine im Plasma ist eine Blutabnahme durch einen Venenverweilkatheter nach mindestens 20-minütiger Ruhelage beim nüchternen Patienten. Im Fall eines positiven Befunds nach Blutabnahme im Sitzen sollte dieser zunächst nach Blutentnahme in Ruhelage bestätigt werden, da die Rate falsch-positiver Ergebnisse nach Blutentnahme im Sitzen im nicht nüchternen Zustand fast 6-fach erhöht ist. Die Bestimmung der Metanephrine sollte in spezialisierten Laboren mittels Massenspektrometrie erfolgen.
Erhöhtes Metanephrin kennzeichnet in der Regel eine Tumorlokalisation im Nebennierenmark, da die vom Nebennierenkortex freigesetzten Glukokortikoide die Expression der Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) induzieren, die die Umwandlung von Noradrenalin in Adrenalin katalysiert. Metanephrinproduzierende Phäochromozytome gehören zu den Cluster-2-Tumoren; pathogene Varianten in u. a. dem RET- oder dem NF1-Gen sind wahrscheinlich. Bei PV in TMEM-127 sind üblicherweise Metanephrin und Normetanephrin erhöht, die Tumoren können in seltenen Fällen auch außerhalb des Nebennierenmarks lokalisiert sein. Ausschließlich Normetanephrin-produzierende Tumore gehören prinzipiell zu Cluster-1-Tumoren. Bei Tumorlokalisation im Nebennierenmark ist eine VHL-Mutation wahrscheinlich. Erhöhte Werte für Methoxytyramin können auf extraadrenale Paragangliome, auch im Kopf-Hals-Bereich, hinweisen. Darüber hinaus konnte auch ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Methoxytyramin und Metastasen gezeigt werden. Methoxytyraminwerte oberhalb von 0,2 nmol/l können, ebenso wie ein Tumordurchmesser von über 5 cm, ein Anzeichen für Metastasen sein.
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Bei grenzwertigen Befunden müssen zunächst interferierende Substanzen ausgeschlossen und die Untersuchungen wiederholt werden. Bei wiederholt grenzwertig erhöhtem Normetanephrin wird zur Bestätigung der Clonidinsuppressionstest angewandt. Clonidin ist ein zentral wirksamer präsynaptischer α2-Agonist, der die Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenendigungen supprimiert. Ein pathologisches Ergebnis liegt mit hoher Spezifität vor, wenn das Normetanephrin weder in den Normbereich noch um mindestens 40 % des Ausgangswerts abfällt. Insbesondere bei Patienten mit PV in SDHB, die nicht notwendigerweise erhöhte Metanephrine aufweisen, kann Chromogranin A (CgA) als zusätzlicher diagnostischer Marker hilfreich sein.
Störfaktoren
Es ist darauf zu achten, dass einige Substanzen mit den Testergebnissen interferieren können. Falsch-positive Werte können aus der Einnahme von α-Blockern (z. B. Phenoxybenzamin, Doxazosin), trizyklischen Antidepressiva, selektiven Serotonin Wiederaufnahmeinhibitoren, Methyldopa, Levodopa, Koffein, Nikotin, Kalziumkanalblockern, Sympathomimetika (z. B. Amphetamine, Ephedrin) und Monoaminooxidase(MAO)-Inhibitoren resultieren. Darüber hinaus können Labetalol und Sympathomimetika die spektrofotometrische Analytik stören. Die HPLC-Analytik kann durch Kaffee (auch entkoffeiniert), Sotalol, Buspiron, Paracetamol, Levodopa und Methyldopa beeinflusst werden. Da auch einige Nahrungsmittel für Interferenz sorgen, sollte die Blutabnahme nüchtern erfolgen.
Bildgebende Verfahren
In der Regel ermöglichen nichtinvasive bildgebende Verfahren zuverlässige Befunde. Daher ist eine Nebennierenvenenkatheterisierung zur Lokalisationsdiagnostik eines Phäochromozytoms anhand der Plasmametanephrine nur noch in absoluten Ausnahmefällen indiziert. Eine der äußerst seltenen Indikationen wäre der Ausschluss eines kontral…
Nach Sicherung der Diagnose eines Phäochromozytoms oder Paraganglioms ist die Durchführung eines bildgebenden Verfahrens zur Lagebestimmung des Tumors erforderlich. Bei allen bildgebenden Verfahren ist es von äußerster Wichtigkeit, dass die Patientin/der Patient absolut stillhält.
Weitere Diagnostik
In seltenen Einzelfällen, wenn die Metanephrine eindeutig erhöht sind, aber eine Lokalisierung anhand bildgebender Verfahren nicht möglich ist, kann eine Untersuchung des aus jeder Nebenniere austretenden Blutes erforderlich sein. Die Bestimmung der Katecholamine und Metanephrine in diesen Blutproben ermöglicht Rückschlüsse darauf, ob ein Phäochromozytom in der rechten oder der linken Nebenniere vorliegt. Dies darf nie ohne vorherige vollstaendige Alpha-Blockade erfolgen.
Bei Verdacht auf ein Phäochromozytom oder Paragangliom darf keine Biopsie durchgeführt werden, denn Tumormanipulation kann zu einer plötzlichen Katecholaminausschüttung führen.
Genetische Untersuchung
Die Pathogenese des Paraganglioms lässt sich in über 30 % der Fälle auf definierte Keimbahnmutationen zurückführen. Selbst bei Patienten ohne Familiengeschichte mit solitärem Paragangliom liegt in 14 % der Fälle eine Keimbahnmutation vor. Bisher konnten Mutationen in mehr als 20 Genen mit Paragangliomen in Verbindung gebracht werden. Malignitätsrisiko, häufigste Tumorlokalisation, Katecholaminphänotyp und das Risiko für Begleiterkrankungen im Rahmen einer syndromischen Präsentation variieren stark. Eine kritische (Familien-)Anamnese kann bei der Identifikation eines familiären Syndroms aufschlussreich sein.
Etwa 30 % dieser Tumoren sind hereditär bedingt und 30-40 % sind maligner Natur. Personen mit erhöhtem Risiko für Phäo und PGLs sind diejenigen mit Keimbahnmutationen. Mehr als 20 genetische Mutationen (meist Keimbahnmutationen, einige auch sporadisch) sind mit der Pathogenese von 35 % der Phäo/PGLs assoziiert. Zusätzlich beruhen noch 15 % der Tumoren auf somatischen Mutationen der selben Gene. Bei Kindern ist dieser Anteil höher.
Genmutationen sind in etwa 35 % der Fälle für das hereditäre Phäo und PGLs verantwortlich. Unterschiedliche Muster von Katecholaminen sind mit verschiedenen Mutationen assoziiert. Patienten mit VHL-Mutation zeigten konstante Erhöhungen von Normetanephrin (Indikator einer erhöhten Bildung von Noradrenalin). Bei Patienten, die keine klaren klinischen Anzeichen eines hereditären Phäo und PGLs zeigen, ist durch die Bestimmung von Normetanephrin, Metanephrin und 3-Methoxytyramin im Plasma und Urin eine hilfreiche Differenzierung möglich, die Grundlage für die weitere molekulargenetische Differenzierungen sein kann. So ist eine Differenzierung auf das RET-Onkogen nur für Tumoren die vorwiegend Metanephrin produzieren erforderlich. Patienten mit einem malignen Phäo oder PGLs haben zu 50 % SDHB Mutationen und zwei Drittel der Patienten mit einem SDHB assoziiertem Tumoren entwickeln eine metastatische Erkrankung. Etwa 50 % der Patienten mit MEN-2B entwickeln ein Phäo und 100 % ein medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC).
Zur Auswahl des genetischen Tests sollten bekannt sein: Das biochemische Profil der Metanephrine, Alter des Patienten, Lokalisation des Tumors. Familienmitglieder mit bekannter Mutation sollten periodisch auf einen Katecholamin bildenden Tumor untersucht werden. Da nicht alle genetischen Ursachen dieser Tumoren bekannt sind, sollten die Verwandten ersten Grades zuerst ein biochemisches Screening (Bestimmung von Metanephrin und Normetanephrin im Plasma) durchlaufen.
Therapie von Paragangliomen
In der Regel können PGL durch komplette Resektion geheilt werden. Allerdings gibt es in Abhängigkeit vom Genotyp erhebliche Unterschiede im Malignitätsrisiko. Patienten mit Phäochromozytom oder Paragangliom können in den meisten Fällen durch operative Entfernung des Tumors oder der Tumore geheilt werden. Eine sichere Operation erfordert eine medikamentöse Vorbereitung, denn Phäochromozytome oder Paragangliome können bei Manipulation plötzlich große Mengen an Katecholaminen freisetzen.
Operative Entfernung
In vielen Fällen ist es möglich, das Phäochromozytom ursächlich zu behandeln. Dabei besteht der wichtigste Schritt darin, den Tumor operativ zu entfernen. In den meisten Fällen gelingt dies im Rahmen eines laparoskopischen (minimal-invasiven) Eingriffs. Hierzu reichen in der Regel drei kleine Schnitte in der Bauchdecke aus, über die der Chirurg seine Instrumente einführt und den Tumor anschließend entfernt. Bestimmte Situationen, zum Beispiel große oder besonders schwer zugängliche Tumore, erfordern manchmal aber auch einen größeren Bauchschnitt (Laparotomie), um die Geschwulst zu entfernen.
Damit es während der Operation nicht zu Blutdruckkrisen kommt, erhalten Patienten in aller Regel sieben bis 14 Tage vor dem Eingriff ein blutdrucksenkendes Medikament (wie Dibenzyran).
Medikamentöse Therapie
Um intravaskuläre Instabilitäten und Blutdruckschwankungen aufgrund der Tumormanipulation zu verringern, sollten präoperativ Alpha-Rezeptorenblocker gegeben werden.
Weitere Therapiemaßnahmen
Weitere Behandlungsstrategien hängen davon ab, ob das Phäochromozytom gut- oder bösartig ist. Bösartige (maligne) Tumore zeichnen sich durch ihre Fähigkeit aus, Tochtergeschwülste (Metastasen) zu bilden. Bei einem malignen Phäochromozytom stehen neben der Operation unter anderen die Radio-Iod-Therapie sowie eine Chemotherapie zu Verfügung. Einige neuere Therapien mit radioaktiven Elementen als eine Form der Strahlentherapie wirken mittlerweile spezifischer. Neue Medikamente, die noch im Studienstadium sind, sind etwa sogenannte Multi-Thyrosinkinasehemmer.
Nachsorge
Aufgrund des Mangels an zuverlässigen Markern zur Dignitätsbestimmung kann bei keinem Paragangliom eine Metastasierungs- oder Rezidivneigung ausgeschlossen werden, und Patienten sollten auch nach vollständiger Resektion lebenslang regelmäßig nachversorgt werden.
Hormonersatz
Meist bildet sich ein Phäochromozytom nur einseitig, das heißt die gegenüberliegende Nebenniere ist gesund und bildet weiterhin Hormone in ausreichender Menge. In manchen Fällen sind jedoch beide Nebennieren betroffen. In diesen Fällen tritt nach einer Operation eventuell ein Mangel an Steroidhormonen und Katecholaminen auf. Dann ist es wichtig, die fehlenden Hormone in Form von Medikamenten zu ersetzen.
Malignitätsrisiko
Das bisher einzige diagnostische Kriterium für Malignität sind Metastasen in Lymphknoten, Knochen, Lunge oder Leber; histologische Kriterien, wie z. B. Gefäßinvasionen oder Ki-67-Index, sind nicht zuverlässig. Um das Malignitätsrisiko von Phäochromozytomen zu beschreiben, wurden u. a. PASS („pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score“) und GAPP („grading system for adrenal pheochromocytoma and paraganglioma“) entwickelt, die eine Reihe vorwiegend histologischer Kriterien zusammenfassen. Eine zuverlässige Risikoabschätzung mithilfe der Bewertungssysteme konnte nicht bestätigt werden.
Rund 20 % der Patienten mit Paragangliom entwickeln Metastasen. Das Malignitätsrisiko bei abdominalen und thorakalen Paragangliomen liegt bei ca. 35 % und bei pathogenen Varianten in der Succinatdehydrogenase Untereinheit B (SDHB) sogar bei 40-70 %. Ein Tumordurchmesser von > 3,5 cm bei Patienten mit - und 5 cm bei Patienten ohne - SDHB-Mutation gelten als unabhängige Risikofaktoren für Metastasen. Bei allen Patienten mit Paragangliomen ist, neben dem höheren Alter und dem Vorliegen von Metastasen, ein kürzeres krankheitsspezifisches Überleben mit einer extraadrenalen Tumorlokalisation und erhöhten Plasmawerten von Methoxytyramin und Normetanephrin verbunden.
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