Die Parkinson-Forschung in Tübingen hat sich in den letzten Jahren als ein bedeutender Standort für die Erforschung und Behandlung der Parkinson-Krankheit etabliert. Durch die enge Zusammenarbeit von Universitätsklinikum Tübingen (UKT), Hertie-Institut für klinische Hirnforschung (HIH) und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) konnten wesentliche Fortschritte erzielt werden, die neue Perspektiven für Patienten eröffnen.
Innovative Therapieansätze und Telemedizin
Ein wichtiger Fortschritt ist die Entwicklung und Erprobung innovativer Therapieansätze. Eine Studie des Universitätsklinikums Tübingen zeigt, dass Hirnschrittmacher zuverlässig aus der Ferne eingestellt werden können. Parkinson-Patienten wie Gerhard Schick aus Rottenburg-Oberndorf, der seit 17 Jahren mit der Krankheit lebt, profitieren davon, da sie sich lange Anfahrten zur Klinik ersparen. Die elektronischen Impulse des Schrittmachers müssen regelmäßig angepasst werden, da die Krankheit fortschreitet. Sobald Schick bemerkt, dass er beim Gehen zu trippeln beginnt, vereinbart er per Handy einen Termin für die Fernsprechstunde mit der Uniklinik Tübingen.
Per Smartphone nehmen die Ärzte der Uniklinik Tübingen Kontakt zu Parkinson-Patienten auf. In der Fernsprechstunde rufen die Ärzte den Patienten direkt an. Der Neurochirurg Prof. Alireza Gharabaghi und der Neurologe Prof. Daniel Weiß kennen Schick gut und merken schnell, wenn etwas nicht stimmt. Über die Videoverbindung beobachten sie, wie er seine Hände bewegt oder läuft. Falls nötig, passen sie die Einstellungen des Hirnschrittmachers mit einem Schieberegler auf ihrem Bildschirm an - so verschwindet das Trippeln meist sofort. Die Betreuung per Handy liefert oft bessere Ergebnisse als die Klinikbesuche, erklärt Prof. Gharabaghi. Die Patienten sind in ihrer gewohnten Umgebung entspannter, was zu realistischeren Behandlungsergebnissen führt. Die Verbindung ist sicher, und Anpassungen erfolgen nur mit Zustimmung der Patienten. Gehard Schick muss mit einem Klick in der Handy-App den Zugriff freischalten.
Die Ferneinstellung des Hirnschrittmachers bietet mehrere Vorteile: Patienten müssen nicht mehr lange zu spezialisierten Kliniken wie der Uniklinik Tübingen anreisen, was die Lebensqualität der Betroffenen erheblich verbessert. Zudem können sie wieder verreisen, da die Ferneinstellung weltweit funktioniert - überall dort, wo es Internet gibt. Gerhard Schick, früher ein begeisterter Weltreisender, schmiedet nun wieder Pläne, um Verwandte in Australien zu besuchen. Dass er bei der Ferneinstellung seines Hirnschrittmachers die Kontrolle kurz an die Ärzte abgibt und der Technik vertrauen muss, stört ihn nicht. Er sieht darin mehr Chancen als Risiken.
Bedeutung der Früherkennung und Diagnose
Für eine differenzierte Therapie ist die Erstellung einer sicheren Diagnose vorrangig. Die Parkinson Erkrankung ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach der Alzheimer-Demenz. Die Häufigkeit der Erkrankung steigt mit dem Lebensalter von 1.4% bei den 65-Jährigen auf 3.5% bei den 85-Jährigen an. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung durch die Kardinalsymptome Rigor (Steifigkeit), Akinese (Bewegungsarmut), Ruhetremor (Zittern in Ruhe) sowie einer Fallneigung im Krankheitsverlauf. Neben diesen motorischen Charakteristika zeigen sich bei vielen Patienten eine Reihe von nicht-motorischen Begleitsymptomen wie etwa Verstopfung, Riechverlust, Depression, Schlafstörungen. Es besteht jedoch eine außerordentliche Variabilität hinsichtlich Ausprägung und Krankheitsverlauf der einzelnen Symptome.
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Neuropathologisch steht ein präsynaptisches dopaminerges Defizit aufgrund von Degeneration dopaminerger Neurone der Substantia nigra pars compacta im Vordergrund der Erkrankung. Damit einhergehen charakteristische eosinophile intrazytoplasmatische Proteinablagerungen, bekannt als Lewy-Körper, deren Hauptbestandteil das Eiweiß Alpha-Synuklein ist. Dabei zeigt sich im Verlauf der Erkrankung nach dem Modell des Neuroanatomen Braak ein vom Hirnstamm in den Neocortex aufsteigendes Verteilungsmuster dieser Lewy Körper.
Wenn sich die Erkrankung klinisch mit den typischen Bewegungsstörungen manifestiert, sind bereits 50-60% der Dopamin produzierenden Neurone zerstört. Dies legt nahe, dass ein Großteil des neurodegenerativen Prozesses bereits in der sogenannten prodromalen Phase, also im Vorfeld der Diagnosestellung, stattfindet. Bis zu 80% der Patienten entwickeln über die Jahre Einschränkungen des Gedächtnisses (kognitive Störungen), insbesondere im Bereich der Handlungsplanung und Problemlöseverhalten (exekutive Dysfunktionen). Der zeitliche Verlauf bis zum Erreichen dieses Meilensteins ist sehr variabel, daherkommt der Erforschung Demenz-modifizierender Faktoren, deren zugrundeliegender Mechanismen sowie Vorhersagewert eine wichtige Rolle zu. So sind Risiko Varianten in bestimmten Genen (APOE, MAPT) wie auch eine Alzheimer typische Konstellation im Nervenwasser mit der Parkinson Demenz assoziiert.
Genetische Faktoren und personalisierte Therapie
Die Parkinson Erkrankung galt viele Jahre als das Lehrbuch-Beispiel einer sporadischen, nicht-genetischen Erkrankung. Bei einigen Patienten ist jedoch eine familiäre Häufung zu beobachten, was die Beteiligung vererbbarer Faktoren bei der Krankheitsentstehung nahe legt. So haben Angehörige von Parkinsonpatienten gegenüber der Gesamtbevölkerung ein dreifach erhöhtes Risiko, an Parkinson zu erkranken. In den vergangenen 20 Jahren konnten verschiedene Gene gefunden werden, die bei vorliegender Mutation ursächlich für familiäre Formen (autosomal dominant sowie autosomal rezessiv) sind. Obwohl diese selten sind, stellen sie ein einzigartiges Modell dar, die Erkrankung und deren Vorstadien detailliert zu beschreiben. Dies trägt zu einem erhöhten Verständnis der zugrundeliegenden Pathophysiologie sowie der Entwicklung einer validen Frühdiagnostik und zukünftigen neuroprotektiven Therapieansätzen bei. Zudem ist es im Verlauf der letzten 10 Jahre gelungen, Risikogene zu identifizieren, denen als genetische Risikofaktoren sowie auch der unterschiedlichen Ausprägung des klinischen Bildes (Phänotyps) eine wesentliche Rolle zukommt.
Interessanterweise sind einige der identifizierten Gene sowohl als Ursache der familiär monogenetischen Formen sowie als Risikofaktor/Modifikator für die sporadische Parkinson Erkrankung und ihre phänotypische Variabilität beschrieben. Andere wiederum agieren hinsichtlich der zugrundeliegenden Pathogenese in denselben Stoffwechselwegen (z.B. Bisher besteht die Therapie der Parkinson Erkrankung neben nicht-medikamentösen Ansätzen (z.B. Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie) in der rein symptomatischen Gabe von Dopaminergika. Neben der Identifizierung genetischer Einflüsse konnten in den vergangenen Jahren durch Erforschung von Proteinfunktionen und Stoffwechselkaskaden wegweisende Erkenntnisse der Pathophysiologie gesammelt und neue Therapiekonzepte eröffnet werden. Daran anknüpfend beginnen nun erste Studien hinsichtlich einer individualisierten Ursachen-spezifischen Therapie (Alpha-Synuklein-fokussierte Impfung, mitochondriale und lysosomale Enhancer) in einzelnen homogenen Subgruppen.
Prof. Dr. Kathrin Brockmann und ihr Team suchen im Erbgut von Menschen mit Parkinson nach Mutationen des GBA1-Gens. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung der neurodegenerativen Erkrankung. Mutationen in diesem Gen erhöhen das Parkinson-Risiko. Davon sind vor allem jüngere Menschen mit Parkinson betroffen. Diese Gruppe zeigt auffällig viel des verklumpten, schädlichen Eiweißes Alpha-Synuclein im Gehirn und im Nervenwasser. Dieses Eiweiß ist für das Absterben bestimmter Nervenzellen im Gehirn mitverantwortlich. Das Eiweiß unschädlich zu machen, könnte den Krankheitsverlauf verlangsamen oder sogar stoppen.
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Die Erkenntnisse aus der genetischen Forschung werden genutzt, um Patienten anhand ihrer Erbinformationen in unterschiedliche Gruppen einzuteilen. Alle Patienten haben Parkinson, aber unterschiedliche Stoffwechselwege führen zu dieser Erkrankung. Veränderungen in der Erbinformation bieten einen Anhaltspunkt, ob es sich um Stoffwechselweg A oder B handelt. Dementsprechend sollten unterschiedliche Medikamente zum Einsatz kommen. Das Ziel soll sein, dass jeder eine möglichst individuelle Therapie bekommt.
Die Rolle von Alpha-Synuclein und neuen Therapieansätzen
Bei der Parkinson-Erkrankung werden die Nervenzellen geschädigt und sterben irgendwann ab, da sich das krankmachende Eiweiß, Alpha-Synuclein, ablagert und im Laufe der Erkrankung von Nervenzelle zu Nervenzelle wandert. Ein Stoffwechselweg ist, dieses krankmachende Eiweiß abzubauen. Wenn der nicht funktioniert, kann es sich immer weiter ausbreiten und andere Nervenzellen krank machen. Seit ein paar Jahren ist es möglich, das schädliche Eiweiß auch im Nervenwasser von lebenden Patienten nachzuweisen.
Im Herbst geht es in die heiße Phase einer neuen Studie. Patienten, die eine Veränderung in der Erbinformation haben, bekommen ein neues Medikament, das das krankmachende Eiweiß abfangen soll. Damit will man die Gedächtnisleistung der Patienten stabil halten. Denn bei Parkinson treten neben motorischen Einschränkungen auch Gedächtnisstörungen auf - bei der Patientengruppe mit dem mutierten GBA1-Gen noch früher als bei anderen. Ziel ist es, dass mit einem Antikörper das schädliche Eiweiß im Gehirn abgefangen wird, damit es nicht mehr von Nervenzelle zu Nervenzelle wandert.
Forschungsschwerpunkte in Tübingen
Der Schwerpunkt der Forschung in Tübingen liegt auf der Klassifikation von verschiedenen Patientengruppen anhand klinischer, bildgebender sowie genetischer und molekularer Marker aus dem Blut und Nervenwasser. Dies ist die Basis für die Untersuchung unterschiedlicher Erkrankungsverläufe sowie der Identifizierung möglicher modifizierender Faktoren, deren zugrundeliegender Mechanismen und Vorhersagewert. In diesem Rahmen ist zukünftig vielleicht auch das Definieren von Progressionsmarkern und Endpunkten für mögliche Verlaufs-modifizierende Therapien möglich. Besonderes Augenmerk gilt dabei zum einen den genetisch-assoziierten Formen der Erkrankung wie z.B. Patienten mit Mutationen im GBA und LRRK2 Gen. Zum anderen fokussiert man sich auf einen der wichtigsten Meilensteine im Verlauf der Erkrankung: die Parkinson-assoziierte Demenz. Neben biologisch-mechanistischen Aspekten interessieren Frühzeichen der Demenz sowie das Zusammenspiel von dementieller Entwicklung, Alltagsaktivität und familiärem Umfeld der Patienten.
Am Universitätsklinikum Tübingen (UKT) und am Hertie-Institut für klinische Hirnforschung (HIH) startet die PPMI-Studie (Parkinson’s Progression Markers Initiative) der Michael J. Fox Foundation, die nach Biomarkern für die Parkinson-Erkrankung forscht und für die noch Studienteilnehmer gesucht werden. Bisher sind für die Parkinson-Erkrankung noch keine Biomarker bekannt. Als Biomarker gelten alle messbaren körperlichen Merkmale, die mit dem Auftreten oder dem Fortschreiten der Krankheit in Zusammenhang stehen. „Biomarker sind insbesondere in der Frühdiagnostik, in der Identifikation möglicher Risikogruppen, für das Verständnis des Verlaufes und somit für die Entwicklung von neuen Behandlungsansätzen und Medikamenten von entscheidender Bedeutung,“ sagt Studienleiterin Prof. Dr. Daniela Berg, Wissenschaftlerin am HIH und Oberärztin in der Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt Neurodegeneration an der Neurologischen Klinik des UKT.
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Die PPMI-Studie der Michael J. Fox Foundation wird über einen Zeitraum von fünf Jahren an 19 klinischen Studienzentren in den USA und Europa durchgeführt. Zwei der drei europäischen Zentren befinden sich in Deutschland, eines davon ist das Hertie-Institut für klinische Hirnforschung am Universitätsklinikum Tübingen. Insgesamt werden an den 19 Zentren 400 neu diagnostizierte Parkinson-Patienten und 200 altersentsprechende gesunde Kontrollprobanden untersucht.
Defeat Parkinson's Research Platform
Unterstützt durch eine private Großspende sowie durch Forschungsgelder der Michael J. Fox Foundation (MJFF) und der EU in Höhe von mehr als 2,5 Millionen Euro haben das Hertie-Institut für klinische Hirnforschung und das DZNE in Tübingen die Defeat Parkinson's Research Platform gegründet. In der Defeat Parkinson's Research Platform werden wir in einem interdisziplinären Team zusammenarbeiten, um zu erforschen, wie genetische Variabilität zu Veränderungen in zellulären und molekularen Prozessen führt, die das Krankheitsrisiko und den Krankheitsverlauf definieren. Wir werden dann anhand von High-Content/High-Throughput-Analysen sogar auf Einzelzellebene untersuchen, wie diese Veränderungen zelluläre Prozesse verändern, sowie neuartige rechnerische Ansätze nutzen, um diese Erkenntnisse in komplexe Modelle zu integrieren. Die klinische Abteilung für neurodegenerative Erkrankungen betreibt einer der größten Parkinson-Ambulanzen in Süddeutschland, spezialisiert auf die Früh- und Differentialdiagnose der Funktionsstörung. Schwer erkrankte Patienten werden stationär auf den Abteilungen behandelt. Dadurch können Ärzte und Forscher große Langzeit-Kohorten verfolgen sowie klinische Daten und Bioproben mit dem Ziel sammeln, neue Biomarker und Faktoren zu finden, welche den Krankheitsverlauf modifizieren.
Biobank und Genomforschung
Gemeinsam mit dem DZNE betreibt das Zentrum für Neurologie in Tübingen weltweit eine der größten BioBanken für Parkinson. Unter höchsten Qualitätsstandards wurden zum Beispiel von Patienten mit unterschiedlichen Parkinson-Syndromen mehr als 4000 DNA-Proben, 2000 CSF- und Blutproben erfasst, die Forschern zur Verfügung stehen. Viele davon enthalten Langzeitdaten zur Entwicklung der Krankheit, was diese Proben besonders wertvoll macht. In der Biobank sind auch andere Körperflüssigkeiten und Fibroblasten von Patienten und Kontrollpersonen gespeichert. Viele unserer Patienten haben dem Screening genetischer Varianten zugestimmt, welche die Krankheit verursachen oder deren Verlauf beeinflussen können. Gemeinsam mit unseren weltweiten Partnern sind wir daher in der Lage, die ursächlichen Gene bei familiär erblichen Fällen zu identifizieren und den Beitrag genetischer Faktoren zu den geläufigeren sporadischen Formen von Parkinson zu erforschen. Bereits heute laufen bei uns die ersten klinischen Versuche an Probanden mit bestimmten, an den gestörten zellulären Wegen versuchten Genmutationen.
Das DZNE Tübingen, das HIH und die klinische Abteilung für Neurologie haben eine hochmoderne Plattform zur Genomforschung geschaffen, bei der Transkriptomik, Epigenetik, Proteomik und Hochdurchsatz-Cellomics zur Analyse von Zellen einer großen Anzahl gut charakterisierter Patienten verwendet werden. Ein Team von Datenwissenschaftlern erforscht die Daten und kooperiert mit Wissenschaftlern anderer Fachbereiche, um die Daten mit nichtgenomischen Datensätzen zu verbinden und zu integrieren. Die Integration genomischer Daten mit mikroskopischen und/oder phänotypischen Daten wird zur Entwicklung neuer Hypothesen verhelfen und neue Forschungswege eröffnen.
Epigenetik und Umweltfaktoren
Die Parkinson-Krankheit (PD) ist durch α-Synuclein-Ablagerungen in Form von Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten charakterisiert. Punktmutationen, ebenso wie Verdopplungen und Verdreifachungen des SNCA-Gens, verursachen erbliche Formen der PD sowie nichtkodierende Varianten bei der Beeinflussung des Krankheitsrisikos und der Progression bei Patienten mit sporadischer PD, wahrscheinlich durch Modulation der SNCA-Expression. Epigenetik, d.h. das Zusammenspiel der transkriptionellen Genaktivität, reguliert durch mehrfach interagierende Mechanismen, wie unter anderem Methylierung des Gen-Promotors, Hyston-Acetylierung und die Aktion von microRNAS, gehören zu einer noch relativ wenig untersuchten, aber potenziell bedeutenden Reihe von Prozessen, die genetische und umweltrelevante Risiken mit endogenen Prozessen verbinden könnten, wie zum Beispiel der Alterungsprozess bei der Verursachung dieser komplexen Funktionsstörungen.
Systembiologie und personalisierte Medizin
Unser Ziel ist die systematische Untersuchung aller in WES-/WGS-Studien identifizierten Varianten und aller den GWAS-Loci zugrunde liegenden Gene auf deren mögliche Beteiligung an der Pathogenese von PD, indem wir systematische Hochdurchsatz-/High-Content-Zellscreenings mit RNAi-Ansätzen verwenden. Auch wenn für PD die Behandlung von Symptomen erfolgreich ist, gibt es keine Therapie, die den neurodegenerativen Prozess anhält oder verlangsamt. Wir nehmen an, dass es für das Misslingen klinischer Versuche drei Hauptgründe gibt: Erstens: die Auswahl der potenziellen Ziele zur medikamentösen Behandlung beruhen selten auf überzeugenden biologischen Nachweisen. Zweitens: der Prozess der Erkrankung beginnt Jahrzehnte bevor klinische Symptome beobachtet werden, und klinische Versuche an Patienten sind daher wahrscheinlich zu spät, um die Neurodegeneration umkehren zu können. Daher beabsichtigen wir basierend auf dem Krankheitsmechanismus die Entwicklung eines neuartigen Konzepts für den Krankheitsbeginn und die Vorhersage des Verlaufs, sowie die anschließende Zielentdeckung und Patientenstratifizierung für PD.
Unsere Ziele sind die Schaffung neuartiger Ziele auf Basis biologischer Nachweise mit präzise übereinstimmenden Kohorten für klinische Versuche, die personalisierte therapeutische Interventionen auf Grundlage genetischer und genomischer Risikoprofile und klinischer Subtypen zulassen. Zur Erreichung unserer Ziele werden wir den Ansatz einer Systembiologie verwenden, indem wir multidimensionale klinische, genetische/genomische sowie biologische Risiken und Progressionsprofile für unsere Patienten und für gefährdete Personen erstellen, und diese Daten in Modelle der Genexpression zur Zielentdeckung und Vorhersage der Erkrankung sowie in Progressionsmodelle zur Patientenstratifizierung integrieren.
LRRK2 und Rab-Proteine
Da Mutationen in der Proteinkinase LRR2K (Leucine-rich Repeat Kinase 2) an der Pathophysiologie sowohl der erblich bedingten, als auch der sporadischen PD beteiligt sind und zu erhöhter Kinase-Aktivität führen, wird dies als ein vielversprechendes Ziel zur medikamentösen Behandlung der Krankheit betrachtet. Neben der Kinasedomäne besitzt das Multidomänenprotein LRRK2 eine G-Domäne, die strukturell kleinen, Ras-ähnlichen G-Proteinen gleicht, allerdings mit einzigartigen biochemischen Merkmalen. Vor kurzem wurde gezeigt, dass LRRK2 durch die Phosphorylierung einer spezifischen Teilmenge von Rab-Proteinen an der Regulation des Vesikeltransports beteiligt ist. Die gegenwärtige Forschung lässt vermuten, dass LRRK2 an spezifischen Endomembranen im post-Golgi-Hohlraum aktive Komplexe bildet, und bei PD-Varianten von LRRK2 wurde gezeigt, dass sie Autophagie, ebenso wie mitochondriale Funktionen beeinträchtigen.
Immundysfunktion und Entzündung
Das Gesamtziel unserer Forschung ist, zu verstehen, ob und wie die Wechselwirkung zwischen genetischem Risiko, altersbedingtem Stoffwechselrückgang und Immundysfunktion zur Entwicklung und Progression neurodegenerativer Erkrankungen, mit besonderem Schwerpunkt auf der Parkinson-Krankheit, beitragen. Mit etlichen neurodegenerativen Erkrankungen, darunter auch mit der Parkinson-Krankheit, wurden entzündungsfördernde Gene assoziiert. Wir wollen auf Zell- und Molekülebene verstehen, wie sich die mit der Krankheit assoziierten genetischen Varianten auf den Stoffwechsel von Immunzellen auswirken, und wie Immunreaktionen innerhalb oder außerhalb des Gehirns zur Neurodegeneration beitragen.
GBA-Mutationen und lysosomale Insuffizienz
Heterozygote Mutationen im GAB-Gen stellen den häufigsten genetischen Risikofaktor für PD dar. Wir haben eine große Kohorte an PD-Patienten aufgebaut, die Träger einer GBA-Mutation sind (PDGBA). Unsere eigenen Ergebnisse von PDGBA-Patienten mit einem früheren Alter bei Krankheitsbeginn, die deutlichere nicht-motorische Symptome (kognitive Beeinträchtigungen, neuropsychiatrische Störungen und autonome Dysfunktionen) und eine raschere Krankheitsprogression aufwiesen, wurden in verschiedenen anderen Studien nachgebildet. Neben umfangreichen klinischen Daten wurde eine Unmenge an Biomaterial (Blut, CSF, Fibroblasten) gesammelt, die eine tiefgehende Biomarker-Analyse des lyosomalen Weges in Relation zu klinischen Phänotypen erlaubt. Wichtig ist, dass zwischen lyosomaler Insuffizienz und PD eine allgemeinere Beziehung besteht.
Tiermodelle und α-Synuclein
α-Synuclein steht als genetischer Risikofaktor für PD an oberster Stelle, und das Protein ist der Hauptbaustein der Lewy-Körperchen, dem neuropathologischen Kennzeichen im Gehirn von PD-Patienten. Wir verwenden transgene Mäuse, die unter der Kontrolle eines Thy1 Promoters eine menschliche Mutante von A30P α-Synuclein exprimieren, welche die humane α-Synucleinopathie bis hinunter zur ultrastrukturellen Ebene rekapituliert. Das kognitive Verhalten von (Thy1)-h[A30P]αSYN-Mäusen wird auf eine vom Alter abhängige Art und Weise beeinträchtigt, höchstwahrscheinlich infolge der Entwicklung von Neuropathologie und neuronaler Dysfunktion innerhalb der Amygdala-Verschaltungen. Darüber hinaus sterben alte transgene Mäuse letztlich an lokomotorischer Schädigung, verursacht durch den Hirnstamm und spinale Motoneuronen-Erkrankung. Das Alter bei Krankheitsbeginn dieses terminalen Phänotypus wird durch Adipositas, verursacht durch fettreiche Ernährung, herabgesetzt (Rotermund et al. 2014). Wir untersuchen ferner in Zellkulturen und in vivo epigenetische Mechanismen, die von α-Synuclein beeinflusst werden (Sugeno et al.
Parkin und Mitochondrien
Die meisten erblichen PD-Fälle werden durch rezessive Mutationen im PARK2/PARKIN-Gen verursacht, was auch ein genetischer Risikofaktor für die sporadische PD sein kann. Das PARKIN-Gen-Produkt funktioniert als E3 Ubiquitin-Protein-Ligase für eine Vielzahl unverwandter Substratproteine. Wir untersuchen die Rolle, die Parkin bei der autophagischen Schwächung beschädigter Mitochondrien spielt. Parkin wird in einer PIN1-abhängigen Weise zu experimentell depolarisierten Mitochondrien rekrutiert, was in beiden Genen differentiell durch PD-Mutationen beeinflusst wird (Geisler et al. 2010). Parkin ubiquitiniert einen deutlichen Satz an Proteinen der äußeren mitochondrialen Membran auf eine äußerst komplexe Art.
Lebensqualität und Bewältigungsstrategien
Die Lebensqualität als Therapieziel gewinnt zunehmend an Bedeutung. Eine Untersuchung von Lebensgewohnheiten und Bewältigungs-Strategien konnte zeigen, dass Betroffene, denen es gelingt, über die eigene Situation hinauszuschauen und die sich ihrer menschlichen Entscheidungsfreiheit trotz Erkrankung bewusst sind, besser mit der Erkrankung leben und ihren Alltag gestalten können. Aktivitäten des täglichen Lebens und Lebensqualität gewinnen somit nicht nur für klinische Studien an Bedeutung, sondern stellen ein unabhängiges, wesentliches Therapieziel in der Betreuung der Betroffenen dar.
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