Neurodegenerative Erkrankungen stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die durch fortschreitende Degeneration der Struktur und Funktion des zentralen Nervensystems (ZNS) oder des peripheren Nervensystems gekennzeichnet sind. Dies führt zum Verlust von Gehirnfunktionen wie Gedächtnis, Bewegung und Wahrnehmung. Da es derzeit keine Möglichkeit gibt, die fortschreitende Degeneration der Neuronen rückgängig zu machen, gelten diese Krankheiten als unheilbar. Die späte Manifestation klinischer Symptome, oft Jahre oder sogar Jahrzehnte nach dem Ausbruch der Krankheit, erschwert Therapien zur Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit oder zur Regeneration oder zum Ersatz der betroffenen Neuronen zusätzlich.
Neurodegenerative Erkrankungen können altersbedingt auftreten, wie die Alzheimer-Krankheit (AD) und die Parkinson-Krankheit (PD). Sie können aber auch auf genetischen Mutationen beruhen, die die Funktion der Nervenzellen beeinträchtigen, wie bei der Chorea Huntington, früh einsetzender Alzheimer oder Parkinson und Amyotropher Lateralsklerose (ALS). Trotz unterschiedlicher klinischer Erscheinungsbilder weisen neurodegenerative Erkrankungen eine Vielzahl von pathologischen Überschneidungen auf.
Gemeinsame pathologische Prozesse
Im Folgenden werden einige Schlüsselprozesse erläutert, die bei neurodegenerativen Erkrankungen auftreten. Dazu gehören Proteinopathien, Neuroinflammation, mitochondriale Dysfunktion, Fehler in der RNA und veränderte Zellsignalübertragung. Diese Ähnlichkeiten legen nahe, dass therapeutische Fortschritte bei einer neurodegenerativen Erkrankung auch bei anderen Krankheiten wirksam sein könnten. Die Forschung zu diesem Thema ist vor allem vor dem Hintergrund einer alternden Weltbevölkerung von hoher Relevanz, da das Altern ein wichtiger Auslösefaktor für neuronale Erkrankungen ist.
Proteinopathien
Die biomedizinische Forschung hat Ähnlichkeiten auf subzellulärer Ebene aufgedeckt, darunter atypische Proteinanordnungen wie Proteinopathie. Eine einzige Art von Proteinopathie kann mit mehreren Krankheiten in Verbindung gebracht werden. Bei den meisten, wenn nicht sogar allen Proteinopathien erhöht eine Veränderung der dreidimensionalen Faltungskonformation die Tendenz eines bestimmten Proteins, an sich selbst zu binden. Die Fehlfaltung des Proteins kann sowohl zu einem Verlust seiner üblichen Funktion als auch zu einem toxischen Funktionsgewinn führen. In dieser aggregierten Form ist das Protein resistent gegen den Abbau. Diese Ablagerungen von unlöslichen Peptiden oder Proteinen sammeln sich mit der Zeit an und werden mit zunehmendem Alter der Neuronen immer toxischer.
Bestimmte Risikofaktoren können die Selbstassemblierung eines Proteins und damit die Proteinopathie begünstigen. Dazu gehören eine erhöhte Expression, destabilisierende Veränderungen in der primären Aminosäuresequenz des Proteins, posttranslationale Modifikationen, Temperatur- oder pH-Veränderungen. Fortschreitendes Alter ist ein starker Risikofaktor - im alternden Gehirn können sich mehrere Proteopathien überschneiden.
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Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Huntington verursachen Proteinablagerungen in den Nervenzellen der Betroffenen. Diese wuchern dort wie Unkraut. Ob und wie die Ablagerungen Nervenzellen schädigen und zu deren Absterben führen, ist noch weitgehend ungeklärt. Ein detaillierter Einblick in die dreidimensionale Struktur der Proteinaggregate soll den Forschern helfen, dieses Rätsel zu lösen.
Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Biochemie konnten jetzt mittels Kryo-Elektronentomographie ein hochauflösendes, dreidimensionales Modell der für die Huntington-Krankheit verantwortlichen Aggregate erstellen.
Neuroinflammation
Mikroglia, die primären Immunzellen im ZNS, werden bei einer Störung der physiologischen Homöostase aktiviert. Aktivierte Mikroglia zerstören Krankheitserreger, entfernen geschädigte Zellen, eliminieren toxische Substanzen, verhindern die Ausbreitung von Infektionen und Verletzungen, setzen neurotrophe Faktoren frei und fördern die Gewebereparatur und -neubildung. Eine enge Koordination zwischen aktivierten Mikroglia, Astroglia und Neuronen ist jedoch für die Gewebereparatur und die Bekämpfung von Infektionen gesunder ZNS-Zellen unerlässlich.
Bei neurodegenerativen Erkrankungen scheinen die positiven Auswirkungen der Neuroinflammation reduziert zu sein, und eine übermäßige Entzündung führt stattdessen zum Verlust von Nervenzellen. Die reaktive Mikrogliose, die chronische Aktivierung der Mikroglia, ist ein Kennzeichen mehrerer neurodegenerativer Erkrankungen und wird mit dem Fortschreiten von Alzheimer und Parkinson in Verbindung gebracht. Zu den treibenden Faktoren gehören aggregiertes α-Synuclein und A-β-Amyloid oder unausgewogene Neurotransmitter.
Mitochondriale Dysfunktion
Pathologische und physiologische Beweise zeigen mitochondriale Dysfunktion bei allen wichtigen neurodegenerativen Krankheiten. Katalysiert durch Eisen, Kupfer und redoxaktive Spurenmetalle, spielt metallvermittelter oxidativer Stress eine Schlüsselrolle bei mitochondrialer Dysfunktion. Dies gilt als kausal für neurodegenerative Erkrankungen.
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Fehler in der RNA
Nicht-kodierende RNAs sind verschiedene Klassen von RNA-Molekülen, die nicht in Proteine übersetzt werden. Es werden RNA-Fehlern bei menschlichen neurodegenerativen Erkrankungen getestet.
Veränderte Zellsignalübertragung
Zelluläre Kommunikation und Signalübertragung sind der Schlüssel zur Koordinierung der Funktionen der verschiedenen Zelltypen, aus denen Organismen bestehen. Auf der Grundlage der Theorie der neurovaskulären Einheit tragen abnormale Zell-Zell-Kommunikation, z. B. gestörter präsynaptischer Input, sowie gestörte intrazelluläre Signalübertragung zur Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen bei. Der Mechanismus dahinter ist noch nicht vollständig geklärt, es wird angenommen, dass eine Fehlfunktion der Astrozyten eine zentrale Rolle spielt. Das Konzept der neurovaskulären Einheit unterstreicht, dass die Zell-Zell-Signalübertragung zwischen den verschiedenen neuronalen, glialen und vaskulären Kompartimenten der Homöostase der normalen Gehirnfunktion zugrunde liegt.
Spezifische neurodegenerative Erkrankungen
Alzheimer-Krankheit (AD)
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Ursache für Demenz. In Deutschland leben derzeit etwa 1,8 Millionen Menschen mit Demenz, mit steigender Tendenz. Die steigende Zahl an Alzheimer-Erkrankten stellt nicht nur eine enorme Belastung für Patienten und deren Angehörigen dar, sondern auch eine politische, soziale und finanzielle Herausforderung. Daher ist es umso wichtiger ist, die Krankheit weiter zu erforschen, um sie in Zukunft wirksamer behandeln zu können.
Das Altern ist der Hauptrisikofaktor für die Alzheimer-Krankheit - umso älter wir werden, umso höher ist auch das Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Zu den typischen Symptomen der Krankheit gehören unter anderem Gedächtnisverlust, Orientierungs - und Sprachstörungen, Unruhezustände sowie Verhaltensänderungen.
Charakteristisch für die Alzheimer-Erkrankung ist das langsam fortschreitende Absterben von Nervenzellen und Nervenzellkontakten. Beta-Amyloid- und Tau-Proteine gelten als Verursacher für das Nervenzellsterben. Die Beta-Amyloid-Proteine verkleben miteinander und sammeln sich als sogenannte ‚Plaques‘ zwischen den Nervenzellen an. Im späteren Verlauf der Krankheit verklumpen auch die Tau-Proteine und häufen sich innerhalb der Nervenzelle an. Diese Eiweißablagerungen führen zu einer Entzündungsreaktion der umliegenden Immunzellen, die wiederum das Fortschreiten der Krankheit auf verschiedene Weisen befeuern.
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Parkinson-Krankheit (PD)
Nach Alzheimer ist die Parkinson-Erkrankung die zweithäufigste der neurodegenerativen Erkrankungen. Hierbei werden Zellen zerstört, die für die Produktion von Dopamin verantwortlich sind. In der Folge kommt es zu einem akuten Dopaminmangel, der sich vor allem auf die Motorik auswirkt. Die Bewegungen verlangsamen sich, die Extremitäten werden steif und die Muskeln zittern im Ruhezustand vor allem in den Händen.
Wesentliches Leitsymptom aller Parkinson-Syndrome (Synonym: Parkinsonismus) ist die Bewegungsverarmung und Verlangsamung.
Kardinalsymptome des Parkinson-Syndroms:
- Akinese (wörtlich keine Bewegung, Schwierigkeit Bewegung zu initiieren, im klinischen Alltag gleichbedeutend verwendet mit Bradykinese (Bewegungsverlangsamung) und Hypokinese (Verlust von Bewegungsamplituden ) als fundamentales Leitsymptom, ohne das die Diagnose nicht gestellt werden kann.
- Ruhetremor (ein Haltetremor kann auch vorkommen, ist aber nicht charakteristisch)
- Rigor (gleichmäßige Steigerung des Muskeltonus)
- Störung der reflektorischen Ausgleichsbewegungen bei passiver Auslenkung aus dem Gleichgewicht, die nicht primär durch visuelle, vestibuläre, zerebelläre oder propriozeptive Störungen erklärbar ist (Synonyme: posturale Reflexe, Stellreflexe.
Es lassen sich dabei 3 Komponenten differenzieren:
- Bradykinese: Bewegungsverlangsamung
- Hypokinese: Verminderung der Bewegungsamplituden (z. B. zunehmende Verkleinerung des Schriftbilds/Mikrografie) und der Spontanbewegungen (Mitschwingen der Arme beim Gehen, Gestik, Hypomimie, „Pokerspieler-Gesicht“)
- Akinese: Hemmung der Bewegungsinitiierung
Im klinischen Sprachgebrauch werden die 3 genannten Begriffe gleichbedeutend verwendet.
Die Abgrenzung der verschiedenen Parkinson-Syndrome untereinander, insbesondere die Differenzierung des idiopathischen Parkinson-Syndroms von anderen Parkinson-Syndromen, wie der Multisystematrophie (MSA), der progressiven supranukleären Paralyse (PSP, bzw. Synonym Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom) und der kortikobasalen Degeneration/Syndrom (CBD/CBS, engl. Corticobasal Degeneration/Syndrome), kann schwierig sein. Die Unterscheidung der Parkinson-Syndrome ist aber von Bedeutung für die Behandlung. Nicht alle Formen des Parkinson-Syndroms sprechen gleichermaßen auf Parkinson-Medikamente an. Bei Parkinson-Plus-Syndromen, die bereits früh im Verlauf Störungen des vegetativen Nervensystems wie eine Inkontinenz (MSA) oder eine Demenz (Lewy-Body-Demenz) aufweisen, sind viele Parkinson-Medikamente kontraindiziert.
Chorea Huntington (HD)
Die Huntington-Erkrankung geht auf einen Gendefekt zurück und ist damit ausschließlich erblich bedingt. Wie bei Parkinson sind ebenfalls jene Nervenzellen betroffen, die an der Steuerung von Bewegungsabläufen beteiligt sind. Die Betroffenen zeigen ausladende Bewegungen, die wie ein Tanz wirken können. Da viele Hirnbereiche an mehr als nur einer Aufgabe beteiligt sind, verändert sich bei der Huntington-Krankheit oft auch das Sozialverhalten der Betroffenen.
Die Hauptsymptome der Huntington-Krankheit sind Abnahme der Denkfähigkeit, vermehrte emotionale Probleme und Bewegungsstörungen. Wissenschaftler glauben, dass diese Probleme alle ihren Ursprung in der Fehlfunktion und dem Verlust von Zellen im Gehirn haben. Aber nicht einfach irgendwo im Gehirn - das Muster des Zellverlusts bei der Huntington-Krankheit ist sehr spezifisch.
Der anfälligste Teil des Gehirns bei der Huntington-Krankheit wird Striatum genannt. Das Striatum ist eine relativ kleine Struktur, tief unter dem faltigen äußeren Teil des Gehirns, der als Kortex bezeichnet wird. Im Verlauf der Huntington-Krankheit schrumpfen die Zellen sowohl im Striatum als auch im Kortex, es kommt zu Funktionsstörungen und schließlich sterben sie ab.
Demenz bei Parkinson-Krankheit
Zwischen 30 und 50 Prozent der Parkinson-Betroffenen entwickeln eine Demenz. Neben Einschränkungen in der Motorik können auch vegetative und psychische Störungen auftreten. Zu den psychischen Veränderungen zählen depressive Verstimmungen, verlangsamte Denkabläufe und in Spätstadien der Erkrankung demenzielle Syndrome.
Therapien
Bisher ist keine Heilung für neurodegenerative Erkrankungen möglich. Eine Therapie kann die Ursache also nicht beheben. Es ist aber möglich, den Verlauf der meisten Erkrankung zu verlangsamen oder die Symptome zu lindern, um die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. So wird beispielsweise bei Parkinson eine Form von Dopamin als Medikament verabreicht, um den Dopaminverlust auszugleichen. Auch bei Alzheimer lindern Medikament die Symptome. Darüber hinaus hilft den Betroffenen unter anderem eine Psychotherapie für einen besseren Umgang mit der Erkrankung sowie Physiotherapie für eine bessere Mobilität.
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