Medikamente zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms (RLS)

Das Restless-Legs-Syndrom (RLS), auch bekannt als Syndrom der unruhigen Beine, Anxietas tibiarum, Impatience musculaire oder Ekbom-Syndrom, ist eine neurologische Erkrankung, die durch einen unkontrollierbaren Bewegungsdrang der Beine gekennzeichnet ist, oft begleitet von Missempfindungen. Diese Symptome treten typischerweise in Ruhe auf, verstärken sich abends und nachts und können durch Bewegung vorübergehend gelindert werden.

Die erste Beschreibung erfolgte 1685 durch Dr. Thomas Willis. 1861 prägte Whittmack den Begriff "Anxietas tibiarum" und interpretierte ihn als Konversionsneurose und Zeichen der Hysterie. Erst 1945 erfolgte durch K.A. Ekbom die umfassende Beschreibung der Krankheitsentität und die Bezeichnung als Restless-Legs-Syndrom.

Ursachen und Häufigkeit

Die Ursachen des RLS können vielfältig sein:

• Idiopathisch: In vielen Fällen ist die Ursache unbekannt.
• Genetisch: Eine familiäre Häufung mit autosomal dominantem Erbgang wird bei etwa 50 % der Betroffenen beobachtet. (siehe Neurogenetik)
• Eisenmangel: Ein Mangel an Eisen kann RLS-Symptome verstärken.
• Schwangerschaft: RLS tritt häufiger während der Schwangerschaft auf.
• Niereninsuffizienz: Besonders häufig tritt RLS bei Dialysepatienten auf.
• Morbus Parkinson: Im Verlauf der Parkinson-Erkrankung kann RLS assoziiert auftreten.
• Pharmakologisch induziert: Neue Studien deuten auf einen Zusammenhang mit der Einnahme von Antidepressiva hin (Männer > Frauen).

Die Lebenszeitprävalenz des RLS liegt bei etwa 10 % der Bevölkerung. Ein behandlungsbedürftiges RLS betrifft etwa 2-4 % der Bevölkerung. Im Alter zwischen 60 und 69 Jahren steigt die Prävalenz auf etwa 8 %. Frauen sind häufiger betroffen als Männer (2:1). Das Auftreten ist in jedem Lebensalter möglich, verstärkt sich jedoch im höheren Lebensalter. In jungen Jahren ist RLS meist vererbt.

Diagnostik

Die Diagnose des RLS basiert auf den klinischen Kriterien der International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG). Differenzialdiagnostisch müssen andere Erkrankungen ausgeschlossen werden, wie z.B. Polyneuropathie (Umhergehen lindert Beschwerden kaum), Akathisie (keine zirkadiane Rhythmik), Wurzelreizsyndrom, Kompressionssyndrome peripherer Nerven, venöse Insuffizienz und eine periphere arterielle Verschlusskrankheit sowie Wadenkrämpfe.

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Empfohlene Untersuchungen umfassen die Bestimmung von Serumeisen und Ferritin, Kreatinin und Harnstoff, zusätzlich eine TSH-Kontrolle. Eine Polysomnographie ist nur in Einzelfällen erforderlich.

Therapie

Die Behandlung des RLS zielt auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität ab. Die Therapie umfasst sowohl nicht-medikamentöse als auch medikamentöse Maßnahmen.

Nicht-medikamentöse Maßnahmen

• Schlafhygiene: Regelmäßige Schlafzeiten, eine entspannende Schlafumgebung und der Verzicht auf Stimulanzien vor dem Schlafengehen können hilfreich sein.
• Vermeidung von Triggerfaktoren: Bestimmte Medikamente (Neuroleptika, Antidepressiva, Antihistaminika, Metoclopramid), Alkohol oder Koffein können die Symptome verstärken.
• Bewegung: Moderate körperliche Aktivität kann die Symptome lindern, während intensive Anstrengung vermieden werden sollte.
• Massagen und Fußduschen: Physikalische Maßnahmen können bei leichten Formen des RLS Linderung bringen.
• Eisensubstitution: Bei Eisenmangel sollte Eisen verabreicht werden, da dies die RLS-Symptome in einigen Fällen verbessern kann. Auch bei einer Verschlechterung des RLS im Behandlungsverlauf oder bei einer Augmentation sollte eine Eisengabe erneut erwogen werden. Ein verminderter Ferritin-Spiegel ist sensitiver als die Bestimmung der Serum-Eisen-Werte. Patienten mit einem niedrigen Ferritin-Spiegel können trotz normaler Erythrozytenzahlen von einer Eisentherapie profitieren.
• Magnesium: Eine Gabe von Magnesiumsalzen konnte bei Patienten mit einem postulierten Magnesiummangel und leichtem Restless-Legs-Syndrom die Symptome verbessern. Es gibt keine kontrollierten Studien, die einen positiven Effekt anderer Substitutionen, beispielsweise mit Zinksalzen, Vitamin B1, Vitamin B12, Vitamin E oder Vitamin C zeigen konnten.

Medikamentöse Therapie

Die medikamentöse Therapie des RLS sollte nur bei Patienten eingesetzt werden, die die spezifischen diagnostischen Kriterien erfüllen und unter klinisch relevanten RLS-Symptomen leiden. Sie sollte entsprechend ausgerichtet werden an dem Schweregrad der Erkrankung, den subjektiven Symptomen und dem Wunsch nach Behandlung. Die Medikamente, die beim Restless-Legs-Syndrom wirksam sind, wirken in aller Regel auch gegen die periodischen Beinbewegungen (PLM) im Schlaf. Am besten hierzu untersucht sind Levodopa und Dopaminagonisten.

Dopaminerge Medikamente

Die Behandlung mit dopaminergen Medikamenten ist die Therapie erster Wahl (sogenanntes First Line Treatment). Solche Medikamente beeinflussen das dopaminerge System im Gehirn. Zu ihnen zählen L-Dopa (Levodopa) und die sogenannten Dopaminagonisten. Beide werden auch bei der Behandlung des Parkinson-Syndroms eingesetzt. Dies bedeutet jedoch nicht, dass Sie als RLS-PatientIn zugleich an Parkinson leiden. Ein RLS ist auch keine spezielle Form der Parkinson-Erkrankung, sondern eine eigenständige Krankheit. Unterschiede zwischen RLS-PatientenInnen und Parkinson-PatientenInnen gibt es bezüglich der Dosierung: Für die Therapie eines RLS werden geringere Dosierungen verordnet als bei der Behandlung eines Parkinson-Syndroms.

• Levodopa: L-Dopa (Levodopa), der häufig in Kombination mit dem Decarboxylase-Hemmer Benserazid (Restex®, Restex retard®), verordnet wird, handelt es sich um eine Vorstufe von Dopamin, die über die Blut-Hirn-Schranke in das Gehirn gelangt und dort zu Dopamin umgewandelt wird. Die Behandlung mit L-Dopa führt in der Regel bereits nach der ersten Gabe zu einem Nachlassen der Beschwerden. In den für RLS empfohlenen Dosierungsbereichen ist die Verträglichkeit von L-Dopa in der Regel gut. Ferner eignet es sich als zusätzliche Bedarfsmedikation bei längeren Ruhesituationen am Tage (z.B. bei Bus- und Flugreisen, Theaterbesuch, Versammlungen etc.).
  • Wirkmechanismus: Levodopa ist eine Vorläufersubstanz von Dopamin, die im Gehirn zu Dopamin umgewandelt wird und so den Dopaminmangel ausgleicht.
  • Anwendung: Die Initialdosis beträgt 100 mg Levodopa in Kombination mit 25 mg Benserazid, gegebenenfalls kann die Dosis verdoppelt werden. Die Tabletten werden eine Stunde vor dem Zubettgehen eingenommen. Bei Einschlafstörungen und weiteren Schlafstörungen in der Nacht können abends beide Darreichungsformen (Tabletten und Retardkapseln) kombiniert werden. Die optimale Tagesdosis sollte individuell durch vorsichtige Titration von Levodopa ermittelt werden. Dabei sollte je Anwendung nur eine Tablette der Fixkombination eingenommen werden. Es stehen sieben unterschiedliche Stärken zur Verfügung: 50-200 mg Levodopa + 12,5-50 mg Carbidopa + 200 mg Entacapon.
  • Nebenwirkungen: Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Herz-Kreislauf-Störungen, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen. Nach längerer Therapie (mehrere Jahre) verstärkt Levodopa offenbar auch die On-Off-Symptomatik bei Parkinson.
  • Wichtige Hinweise: Levodopa sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da über mögliche Risiken in der Schwangerschaft unzureichende Daten vorliegen. Levodopa kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in sehr seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und plötzlich auftretende Schlafattacken (eventuell auch ohne vorherige Warnzeichen) verursachen kann. Patienten, bei denen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen keine Aktivitäten ausführen (z. B. das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen).
• Dopaminagonisten: Dopaminagonisten ahmen im Gehirn die Wirkung des Dopamins nach und gleichen so den Dopaminmangel aus. Anders als L-Dopa müssen die Dopaminagonisten im Gehirn nicht erst in eine wirksame Form umgewandelt werden, sondern wirken direkt. Nach ihrer chemischen Struktur werden Dopaminagonisten in sogenannte „ergoline“ und „nicht ergoline“ unterteilt.
  • Pramipexol: Pramipexol ist ein nicht ergoliner Dopaminagonist, der mit hoher Selektivität und Spezifität an Dopaminrezeptoren der D2-Familie - und hier bevorzugt an D3-Rezeptoren - bindet. Pramipexol kommt, gegebenenfalls in Kombination mit Levodopa, zur symptomatischen Behandlung der Parkinson-Krankheit bei Erwachsenen zum Einsatz. Außer bei Parkinson-Krankheit kann Pramipexol auch bei Restless-Legs-Syndrom eingesetzt werden, da auch hierbei das Dopaminsystem beteiligt zu sein scheint.
    • Wirkmechanismus: Durch Stimulierung der Dopaminrezeptoren im Corpus striatum wirkt der Arzneistoff symptomatisch bei der Parkinson-Krankheit, der ein Verlust dopaminerger Neurone im Gehirn zugrunde liegt.
    • Anwendung: Dopaminagonisten sollten stets langsam aufdosiert werden, um Nebenwirkungen zu reduzieren. Pramipexol gibt es in retardierter und in nicht retardierter Form. Bei der Parkinson-Krankheit beträgt die empfohlene Anfangsdosis nicht retardierter Präparate dreimal täglich 0,088 mg Pramipexol-Base. Die Dosis kann wöchentlich bis zum Erreichen eines maximalen Behandlungserfolges erhöht werden, sofern nicht tolerierbare Nebenwirkungen ausbleiben. Die Tagesgesamtdosis sollte 3,3 mg nicht überschreiten. Retardierte Formulierungen ermöglichen die einmal tägliche Einnahme. Bei Restless-Legs-Syndrom werden initial 0,088 mg Pramipexol empfohlen, eingenommen zwei bis drei Stunden vor dem Zubettgehen. Bei Bedarf kann die Dosis alle vier bis sieben Tage bis zu einer maximalen Tagesdosis von 0,54 mg Pramipexol gesteigert werden.
    • Nebenwirkungen: Typische Nebenwirkungen von Dopaminagonisten sind insbesondere in den ersten Wochen der Therapie etwa Übelkeit, Schwindel und Benommenheit. Auch eine Hypotonie kann auftreten, insbesondere wenn Pramipexol zu schnell aufdosiert wird. Häufig kommt es auch zu Verstopfung. Kurz- oder langfristig können Ödeme entstehen. Selten bis häufig wird unter Pramipexol über psychiatrische Störungen wie abnorme Träume, Halluzinationen, Verwirrtheit, Delir, Manie oder Impulskontrollstörungen berichtet. Letztere können sich etwa als Spielsucht, pathologisches Kaufverhalten, Hypersexualität oder Binge Eating äußern und das Absetzen des Dopaminagonisten erforderlich machen. Pramipexol wird außerdem mit übermäßiger Schläfrigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht. Betroffene sollten vom Führen eines Kraftfahrzeuges absehen. Die Einnahme von Pramipexol bringt gelegentlich bis häufig Sehstörungen wie Doppeltsehen mit sich. Augenärztliche Untersuchungen werden in regelmäßigen Abständen oder beim Auftreten von Sehstörungen empfohlen.
    • Wechselwirkungen: Bei Kombination von Pramipexol mit anderen sedierenden Arzneimitteln oder Alkohol können additive Effekte auftreten. Arzneimittel, die das aktive kationische Transportsystem der renalen Tubuli hemmen oder auf diesem Weg ausgeschieden werden, können die Clearance von Pramipexol reduzieren. Dazu gehören etwa Cimetidin, Cisplatin oder Procainamid.
    • Schwangerschaft und Stillzeit: Sowohl die S2k-Leitlinie zur Parkinson-Krankheit (Stand Oktober 2023) als auch die S2k-Leitlinie zum Restless-Legs-Syndrom (Stand Juni 2022) der Deutschen Gesellschaft für Neurologie empfehlen, Dopaminagonisten in der Schwangerschaft zu vermeiden. Es gibt keine Untersuchung, ob Pramipexol in die Muttermilch übertritt, jedoch sollte Pramipexol während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Falls eine Anwendung unvermeidbar ist, sollte abgestillt werden.
    • Handelsnamen: Pramipexol wurde in Deutschland im Jahr 1997 als Sifrol® bei Morbus Parkinson zugelassen. Inzwischen sind zahlreiche Generika auf dem Markt.

Opioide

Die Behandlung eines RLS mit Opioiden ist die Therapie zweiter Wahl (sogenanntes Second Line Treatment). Opioide wirken auf sogenannte Opioid-Rezeptoren im Gehirn, wo sie die Weiterleitung von Schmerzsignalen verhindern. Sie bewirken darüber hinaus durch eine Wirkung auf die k-Rezeptoren im Rückenmarkt auch eine spinale Analgesie. Da Opioide dem Betäubungsmittelgesetz unterliegen, ist ein besonderes Rezept für die Verordnung durch den Arzt erforderlich (BTM-Rezept). Zudem ist eine individuelle sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung durch den behandelnden Arzt notwendig. Bei geringer ausgeprägten RLS-Symptomen kann ein kurz wirkendes Opiat (z. B. Tilidin) zum Einsatz kommen. Gerade für PatientenInnen mit einem schweren bis sehr schweren Restless Legs Syndrom stellt die für die Behandlung des RLS zugelassene feste Wirkstoffkombination von Oxycodon und Naloxon (Targin®) nach dem Versagen der dopaminergen Therapie jedoch eine gute Alternative dar, die neben der Symptomminderung auch zur Verbesserung von Schlafqualität und Lebensqualität beiträgt. Wichtig ist dabei die Anwendung nicht nur abends, sondern eine morgendliche und abendliche Gabe, um einen kontinuierlichen Wirkspiegel beim Patienten zu erreichen. Als Nebenwirkungen einer Opioidbehandlung können unter anderem ein Schlafapnoesyndrom (Atemaussetzer), Tagesschläfrigkeit, Entzugssymptome, Verstopfung (opioid-induzierte Obstipation) und eine sogenannte opioid-induzierte Schmerzüberempfindlichkeit (Hyperalgesie) auftreten. Zudem besteht bei entsprechender Veranlagung die Möglichkeit einer Abhängigkeitsentwicklung. Daher sind Opioide nicht für Patienten geeignet, die bereits eine Abhängigkeitserkrankung haben.

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Antikonvulsiva

Darüber hinaus können auch Medikamente zur Therapie einer Epilepsie bei der Behandlung eines RLS zum Einsatz kommen. Hierzu zählen zum Beispiel Gabapentin und Pregabalin (Lyrica®), die sich auch bei der Behandlung von Nervenschmerzen (Neuropathien) als wirksam erwiesen haben. Allerdings sind diese Medikamente nicht für die Therapie des Restless Legs Syndroms zugelassen. Eine Atemdepression kann laut der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA unter Gabapentin und Pregabalin bei Patienten auftreten, bei denen bereits andere Risikofaktoren für diese Nebenwirkung vorliegen. Dazu gehört die Anwendung von Opioiden oder anderen zentral dämpfenden Medikamenten wie Angstlösern, Antidepressiva und Antihistaminika sowie Lungenerkrankungen wie die chronisch-obstruktive Lungenkrankheit (COPD). Besonders gefährdet seien zudem ältere Menschen. US-amerikanische Hersteller entsprechender Präparate müssen nun auf Anordnung der FDA einen Warnhinweis auf Atemdepression als mögliche Nebenwirkung in die Fachinformation aufnehmen.

Medikamente, die RLS verstärken können

Es ist bekannt, dass einige Medikamente, darunter Antidepressiva, Neuroleptika, Antihistaminika und Metoclopramid (ein Magenmittel) ein RLS auslösen oder verstärken können. Die mögliche Verschlechterung des RLS durch Antidepressiva wird auf deren Einfluss auf das Dopaminsystem zurückgeführt.

Augmentation

Im Verlauf der Behandlung mit Levodopa und Dopaminagonisten kann es häufig zu einer Augmentation kommen. Der Begriff „Augmentation“ bezeichnet in diesem Zusammenhang eine Änderung der klinischen Symptome nach Behandlungsbeginn:

• Verschiebung der RLS-Symptomatik in den frühen Abend oder Auftreten bereits tagsüber
• Verschlechterung der Restless-legs Symptome bei Erhöhung der dopaminergen Symptomatik (paradoxe Reaktion auf Medikation)
• Zunahme des Schweregrades der RLS-Symptomatik (IRLS > 30)
• Unzureichendes Ansprechen der RLS-Symptome auf bisherige Therapie mit Erfordernis der Dosiserhöhung

Management der Augmentation:

• Augmentation unter Levodopa: Umstellung auf Ropinirol, Pramipexol oder Rotigotin
• Augmentation unter Ropinirol oder Pramipexol: Umstellung auf Rotigotin (hierunter geringere Rate einer Augmentation), Umstellung auf Oxycodon/Naltrexon oder Umstellung auf Clonazepam (off-label-use)
• Augmentation unter Rotigotin: Umstellung auf Oxycodon/Naltrexon (hierunter sehr selten Augmentation) oder Umstellung auf Clonazepam (hierunter sehr selten Augmentation) (off-label-use)

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