Morbus Parkinson ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Dopamin-produzierenden Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet ist. Dieser Dopaminmangel führt zu den typischen Symptomen wie Zittern, Muskelsteifheit, Bewegungsverlangsamung und Gleichgewichtsstörungen. Die medikamentöse Therapie zielt darauf ab, diesen Dopaminmangel auszugleichen und die Symptome zu lindern. In diesem Artikel werden die verschiedenen Medikamente zur Behandlung von Parkinson, ihre Wirkungsweise und ihre Auswirkungen auf die Nervenzellen untersucht.
Die Rolle von Dopamin und Nervenzellen bei Parkinson
Parkinson beschleunigt das Absterben spezieller Neuronen in der „Schwarzen Substanz“ (Latein: Substantia nigra) des Gehirns. Dies betrifft insbesondere die Nervenzellen, die an der Produktion von Dopamin beteiligt sind (dopaminerge Neurone). Dieser Neurotransmitter steuert zahlreiche motorische Abläufe im Körper, weshalb ein Dopaminmangel unter anderem zu den typischen Parkinson-Symptomen wie Rigor, Tremor und Akinese führt.
Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) führt zu einer Störung der Übertragung von Reizen im Hirn, indem sie die Botenstoff Dopamin-produzierenden Nervenzellen (Neurone) im Gehirn zugrunde gehen lässt. Am deutlichsten zeigt sich dieses Absterben in der „Schwarzen Substanz“ (Substantia nigra) in den Basalganglien, dem „Keller des Gehirns“. Die Folge ist ein Mangel am Botenstoff Dopamin.
Der Untergang der Nervenzellen in der Substantia nigra ist unter anderem darauf zurückzuführen, dass ein Protein namens α-Synuclein nicht richtig abgebaut wird und sich als Lewy-Körperchen (engl.: „Lewy bodies") vor allem in den Nervenzellen anreichert, die in der Substantia nigra den Botenstoff (Neurotransmitter) Dopamin freisetzen.
Medikamentöse Therapieansätze bei Parkinson
Die medikamentöse Therapie setzt vor allem darauf, das Dopaminangebot zu erhöhen und das Ungleichgewicht der Neurotransmitter zu regulieren. Um medikamentös in den Gehirn-Stoffwechsel einzugreifen und so Parkinson-Beschwerden zu lindern, braucht es Wirkstoffe, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Diese Schranke hilft dabei, das Gehirn vor dem Einfluss schädlicher Stoffe zu schützen.
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Da Dopamin die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann, kommen verschiedene Wirkstoffklassen zum Einsatz, um den Dopaminmangel auszugleichen:
- Levodopa
- Dopamin-Agonisten
- MAO-B-Hemmer
- COMT-Hemmer
- NMDA-Rezeptor-Antagonisten
- Gentherapie
Welches Medikament oder welche Kombination passend ist, ist abhängig von Faktoren wie Alter, Symptomen, Krankheitsstadium und Vorerkrankungen. Die Auswahl erfolgt von Fall zu Fall mit der Ärztin oder dem Arzt. Sie sollte regelmäßig überprüft werden. Insbesondere dann, wenn sich die Beschwerden verändern oder neue dazu kommen.
Levodopa: Der Goldstandard in der Parkinson-Behandlung
Levodopa (L-Dopa) ist die Vorstufe des körpereigenen Dopamins. Gelangt L-Dopa in die Nervenzellen, wird es zu Dopamin umgebaut, wodurch sich ein bestehender Dopamin-Mangel beheben lässt. Damit ausreichend L-Dopa vom Blut in die Nervenzellen übergeht, setzt man L-Dopa häufig kombiniert mit einem Decarboxylase-Hemmer wie Benserazid und Carbidopa ein. Diese Wirkstoffe können verhindern, dass L-Dopa vorzeitig - also vor dem Eintritt in das Gehirn - zu Dopamin umgebaut wird. Levodopa gilt als eines der wichtigsten Medikamente zur Behandlung von Parkinson.
Im Gehirn produzieren bestimmte Neurone Dopamin, einen Neurotransmitter aus der Gruppe der Katecholamine, der wichtig für bestimmte Bewegungsabläufe ist. Diese Dopamin-produzierenden Neuronen befinden sich im Mittelhirn; die Degeneration dieser Neuronen ist die Ursache für die Parkinson-Krankheit. Erste motorische Symptome treten auf, wenn etwa die Hälfte dieser dopaminergen Neuronen abgestorben sind.
Ein gutes Ansprechen auf L-Dopa gilt als ein wichtiger diagnostischer Hinweis für das Vorliegen des klassischen Morbus Parkinson. In den ersten Jahren der Levodopa-Einnahme kann die Symptomreduktion so weit gehen, dass Betroffene ihre Krankheit vergessen.
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Allerdings kommt es nach 5 Jahren bei über 50 Prozent der Patienten zu Wirkungsschwankungen im Tagesverlauf: zunächst zu einer verkürzten Wirkdauer einzelner Levodopa-Gaben, dann zu Dyskinesien und Off-Phasen. Lange Zeit wurde daher diskutiert, ob Levodopa den Krankheitsverlauf beschleunigen könnte. Große Studien der letzten Jahre bestätigen wieder Levodopa als das wesentliche Parkinson-Medikament.
Auswirkungen von Levodopa auf den Zellstoffwechsel
Da Parkinson-Patientinnen und -Patienten teilweise über Jahrzehnte mit teilweise sehr hohen Konzentrationen von Levodopa behandelt werden, stellt sich die Frage, wie diese Substanz auf die Gehirnzellen wirkt. Es hat sich herausgestellt, dass Levodopa sehr reaktiv und instabil ist und schnell zu Neuromelanin degradiert und dabei toxische Zwischenprodukte produziert, die einen hohen oxidativen Stress auf die Zellen ausüben. In den meisten Zellkulturstudien wurde dabei eine erhebliche Toxizität beobachtet.
Eine Studie der Technischen Universität Braunschweig in Kooperation mit der Universität Konstanz konnte zeigen, dass es sich in fast allen dieser Studien um Artefakte durch zu viel Sauerstoff in den Zellkultur-Experimenten handelte. Vielmehr konnte der Einfluss von Levodopa erstmalig ohne störende Sauerstoffradikale untersucht und auch Effekt des Medikaments auf den Stoffwechsel der Neurone und deren Mitochondrien bestimmt werden. Es sieht so aus, als wenn Levodopa die Energieversorgung der Neurone stört und dies auch die Ursache für Levodopa-Nebenwirkungen sein könnte.
Die Forschenden konnten zeigen, dass Levodopa die Zellatmung reduziert und somit auch die Energieversorgung der Zellen beeinflusst. Parkinson-Patientinnen und -Patienten, die über längere Zeiträume mit Levodopa behandelt werden, können Dyskinesien entwickeln. Dies ist eine sehr unangenehme Nebenwirkung, die starke Störungen im Bewegunsablauf verursacht. Diese unwillkürlichen Bewegungen treten bei ca. 90 Prozent der betroffenen Personen nach langjähriger Behandlung auf - häufig, wenn nach einer Levodopa-Gabe die Konzentrationen im Blut am höchsten sind.
Dopamin-Agonisten: Nachahmer des Dopamins
Dopamin-Agonisten sind chemisch dem Dopamin sehr ähnlich und ahmen dessen Wirkung nach. Dopamin dient dazu, Reizsignale von einer Nervenzelle zur anderen weiterzuleiten. Mangelt es an Dopamin, beeinträchtigt das die Reizweiterleitung. Durch die Gabe von Dopamin-Agonisten wird der Mangel ausgeglichen und der Prozess in Gang gehalten.
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Diese Wirkstoffgruppe kommt häufig alternativ zu L-Dopa zum Einsatz - insbesondere bei jüngeren Menschen auch zur Erstbehandlung. Fachleute empfehlen, hierfür nur noch Wirkstoffe aus der Gruppe der nicht ergolinen Dopamin-Agonisten einzusetzen. Dazu zählen zum Beispiel Pramipexol, Ropinirol, Piribedil und Rotigotin.
Im Gegensatz zu L-Dopa müssen Dopaminagonisten nicht im menschlichen Körper umgewandelt werden, um zu wirken. Sie können ihre Wirkung direkt an den entsprechenden Empfängerstellen (Rezeptoren) im Gehirn entfalten. Trotzdem dauert es etwas länger als bei L-Dopa bis die Wirkung einsetzt. Sie hält dann aber länger an. Die Wirksamkeit dieser Präparate ist meist nicht so stark wie die von L-Dopa. Dopaminagonisten haben jedoch gegenüber L-Dopa den Vorteil, dass sie bei langjähriger Einnahme seltener zu Wirkungsschwankungen und Überbewegungen führen.
MAO-B-Hemmer: Schutz des Dopamins vor Abbau
MAO-B steht abgekürzt für Monoaminoxidase B. Das ist ein Enzym, das Dopamin im Gehirn abbaut. MAO-B-Hemmer blockieren diesen Abbau und führen dazu, dass sich die Menge an verfügbarem Dopamin erhöht. Wirkstoffe dieser Gruppe sind zum Beispiel Selegilin, Rasagilin und Safinamid.
Ärztinnen und Ärzte setzen MAO-B-Hemmer vor allem bei mild ausgeprägten Parkinson-Beschwerden im Frühstadium als Einzelmedikament ein. Nach einiger Zeit kann zusätzlich die Gabe von L-Dopa oder Dopamin-Agonisten nötig werden.
COMT-Hemmer: Verlängerung der Levodopa-Wirkung
COMT ist die Abkürzung für Catechol-O-Methyl-Transferase. Dieses Enzym ist ebenfalls am Abbau von Dopamin beteiligt. COMT-Hemmer sorgen dafür, dass das Enzym Dopamin nicht mehr abbauen kann und so mehr Dopamin im Gehirn verfügbar ist. COMT-Hemmer kommen immer kombiniert mit L-Dopa zum Einsatz, da sie allein nicht wirksam genug sind. Ärztinnen und Ärzte können die Wirkstoffe Opicapon und Entacapon einsetzen, um Schwankungen in der Beweglichkeit (Fluktuationen) unter der Therapie mit L-Dopa zu verringern.
NMDA-Rezeptor-Antagonisten: Gegen Überbewegungen
NMDA steht für N-Methyl-D-Aspartat - ein Stoff, der Glutamat ähnelt. Der Dopamin-Mangel bei Parkinson bewirkt, dass vermehrt Glutamat im Gehirn gebildet wird. Dadurch kommt es zu einer erhöhten Reizweiterleitung, was im Lauf der Erkrankung für Überbewegungen sorgt. NMDA-Rezeptor-Antagonisten wirken dem entgegen, indem sie die Andockstellen für Glutamat an den Nervenzellen blockieren. Zu den NMDA-Rezeptor-Antagonisten zählt der Wirkstoff Amantadin. Er hilft, Dyskinesien zu verbessern - bestimmte Bewegungsprobleme, die durch die Langzeit-Einnahme von L-Dopa entstehen können.
Gentherapie: Ein vielversprechender Ansatz
Bei der Gentherapie werden gentechnische modifizierte Viren beidseits in das Striatum injiziert. Die Virusvektoren sind mit Informationen beladen, die die Synthese der Dopamin-bildenden Enzyme Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase, DGTP-Cyclohydrolase und Tyrosinhydroxylase unterstützen. Infolge wird die Dopaminausschüttung in der striatalen Hirnzellpopulation gesteigert.
Weitere Therapieansätze und aktuelle Forschungsergebnisse
Neben der medikamentösen Therapie gibt es weitere Ansätze zur Behandlung von Parkinson, wie die tiefe Hirnstimulation und aktivierende Therapien (Physiotherapie, Logopädie, Ergotherapie).
Tiefe Hirnstimulation
Hinzu kommt ein neurologisch-neurochirurgisches Verfahren, die tiefe Hirnstimulation (THS, „Hirnschrittmacher“). Parkinson-Patienten tragen zunehmend äußerlich kleine Pumpen, die einen Dopamin-Ersatzstoff gleichmäßig in den Körper infundieren, ähnlich wie Insulinpumpen bei Diabetikern. Außerdem sind Parkinson-Medikament in Pflasterform auf dem Markt.
Aktivierende Therapien
Den aktivierenden Therapien wie Physio- und Sprechtherapie kommt eine zunehmende Rolle zu, von Anfang an den Verlauf günstig zu gestalten. Neue Entwicklungen mit Krafttraining, Tanzen, Tai Chi und Laufbandtraining kommen hinzu.
Diabetes-Medikamente als Hoffnungsträger?
Die Wirksamkeit von Diabetes-Medikamenten bei Parkinson wird schon seit Längerem untersucht. Die aktuelle Studie ist jedoch die erste multizentrische klinische Studie, die Anzeichen für eine Wirksamkeit liefert.
Eine im April 2024 im New England Journal of Medicine veröffentlichte klinische Studie zeigte, dass die Substanz Lixisenatid das Fortschreiten der Symptome in einem geringen, aber statistisch signifikanten Umfang verlangsamt.
Der zur Behandlung von Typ-2-Diabetiker:innen zugelassene Wirkstoff Lixisenatid ist ein sogenannter GLP-1-Rezeptoragonist (Glucagon-like Peptid-1). Es ahmt die Wirkung des natürlich vorkommenden Peptids nach und aktiviert eine intrazelluläre Signalkaskade, welche eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung physiologischer Blutzuckerwerte spielt.
Schon seit Längerem deuten verschiedene Studien an, dass Diabetes Typ 2 und manche neurodegenerative Krankheiten ähnliche Signalwege aufweisen. Offenbar können nicht nur Leber- und Muskelzellen, sondern auch Neurone schlecht auf Insulin reagieren, welches z. B. an Gedächtnisprozessen beteiligt ist. Dies könnte erklären, warum Menschen mit Diabetes Typ 2 z. B. ein höheres Risiko für Alzheimer haben.
Placebo-Effekt und Konditionierung bei Parkinson
Der Einsatz von Placebos ist beim Morbus Parkinson deshalb besonders interessant, weil die positive Erwartungshaltung im Gehirn den Neurotransmitter Dopamin freisetzt, dessen Mangel für die Symptome der Parkinsonerkrankung verantwortlich sind. Frühere Studien haben gezeigt, dass Placebos bei den Patienten eine gute Wirkung erzielen, die allerdings nicht bei allen Patienten erreicht wird und die zudem nicht lange anhält.
Um die Placebowirkung zu steigern, führten Forscher eine klassische Konditionierung durch. Die Patienten erhielten an den Tagen vor der Operation eine subkutane Injektion mit Apomorphin. Der Dopamin-Agonist erzielte, wie erwartet, nach der Injektion eine rasche Besserung der Symptome. Es gab vier Gruppen, in denen die Patienten an ein bis vier Tagen vor der Operation mit Apomorphin „konditioniert“ wurden.
Am Operationstag erhielten sie erneut eine Injektion. Den Patienten wurde gesagt, dass sie Apomorphin enthielt. In Wirklichkeit handelte es sich jedoch um Kochsalz-Injektionen. Dennoch sprachen die Patienten auf die Therapie an. Die Verbesserung im Rigidität-Score war umso besser, je mehr Apomorphin-Injektionen sie zuvor erhalten hatten. Nach vier Vorbehandlungen mit Apomporphin erzielte Placebo eine gleich gute Wirkung wie der echte Wirkstoff. Diese Wirkung konnte auch auf der Ebene der einzelnen Nervenzellen nachgewiesen werden.
Allerdings war die Placebo-Wirkung nur von kurzer Dauer. Bereits zwei Tage nach der Operation war sie gänzlich verflogen. Die klassische Konditionierung ist deshalb kein Mittel für eine nachhaltige Placebo-Wirkung.
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