Der Morbus Parkinson ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust dopaminerger Neuronen im Gehirn gekennzeichnet ist. Die resultierende Dopaminverarmung führt zu den charakteristischen motorischen Symptomen wie Bradykinese (Bewegungsverlangsamung), Rigor (Muskelsteifheit), Tremor (Zittern) und posturaler Instabilität (Gleichgewichtsstörungen). Neben den motorischen Symptomen treten auch eine Reihe von nichtmotorischen Beschwerden auf, die die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen können.
Die symptomatische Therapie der motorischen Symptome steht beim Morbus Parkinson im Vordergrund. Die Suche nach kausalen Therapieansätzen und weiteren Behandlungsoptionen wird jedoch intensiv fortgesetzt. Dieser Artikel beleuchtet aktuelle Studien und Entwicklungen in der Parkinson-Therapie, die auf dem Deutschen Parkinson-Kongress vorgestellt wurden.
Symptomatische Therapie: Optimierung der Standardbehandlung
Für Patienten mit Morbus Parkinson stehen nach wie vor nur symptomatische Therapien zur Verfügung. Der Goldstandard ist die Kombination aus L-Dopa (Levodopa) und einem DOPA-Decarboxylase-Inhibitor (DDCI) wie Carbidopa zur Linderung der motorischen Symptome. Ergänzend sind vor allem in fortgeschrittenen Stadien oft weitere Substanzklassen notwendig, etwa Dopaminagonisten, die auch als Monotherapie zum Einsatz kommen können, sowie Hemmer der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) oder der Monoaminooxidase-B (MAO-B).
Treten unter der symptomatischen Therapie mit der Zeit die typischen motorischen Langzeitkomplikationen wie Early-Morning-Off, Wearing-Off, On-Off-Fluktuationen oder Dyskinesien auf, erfolgt zunächst eine Optimierung der oralen und gegebenenfalls transdermalen Therapie. Lassen sich auf diese Weise Off-Phasen nicht zuverlässig verhindern, stehen On-Demand-Therapien und dann auch Eskalationstherapien zur Verfügung.
P2B001: Eine neue Fixkombination
Eine vielversprechende Entwicklung in der symptomatischen Therapie ist P2B001, eine Fixkombination aus dem Dopaminagonisten Pramipexol und dem MAO-B-Hemmer Rasagilin, jeweils retardiert und niedrig dosiert (0,6 mg bzw. 0,75 mg einmal täglich). Erste Ergebnisse einer Phase-3-Studie zeigen, dass die Kombination einen signifikant besseren Effekt auf den Summenscore der UPDRS-Teile 2-3 hat als die jeweiligen Einzelkomponenten und einen ähnlichen Effekt wie handelsübliches retardiertes Pramipexol in einer durchschnittlichen Dosis von 3,2 mg/Tag. Zugleich zeigte sich eine deutlich bessere Verträglichkeit im Vergleich zu Pramipexol mit deutlich weniger Tagesmüdigkeit und orthostatischer Hypotonie.
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Amantadin zur Reduktion von Dyskinesien
Amantadin ist bereits für seine Wirksamkeit auf L-Dopa-induzierte Dyskinesien in der Spätphase des Morbus Parkinson bekannt. Die PREMANDYSK-Studie untersuchte nun die Wirksamkeit bei Patienten ohne motorische Komplikationen unter L-Dopa. Die Ergebnisse zeigen, dass Studienteilnehmer, die zusätzlich Amantadin erhielten, innerhalb von 18 Monaten signifikant seltener Dyskinesien entwickelten als Studienteilnehmer, die Placebo bekamen. Außerdem war der Anstieg der L-Dopa-Tagesdosis unter Amantadin geringer. Der frühe Einsatz von Amantadin reduziere das Auftreten von Dyskinesien, habe aber vermutlich keine neuroprotektive Wirkung.
Tavapadon und Opicapon: Neue Therapieansätze in der Entwicklung
Derzeit laufen mehrere Studien, die neue Therapieansätze untersuchen. In den Phase-3-Studien TEMPO-I und -II wird Tavapadon untersucht, ein neuartiger, oral verabreichter, selektiver, partieller Agonist der Dopamin-D1- und -D5-Rezeptoren. Seine Entwicklung zielte darauf ab, die motorischen Symptome zu verbessern und gleichzeitig Nebenwirkungen zu minimieren, die allgemein für traditionelle D2/D3-Rezeptoragonisten typisch sind, insbesondere Tagesmüdigkeit und Impulskontrollstörungen. Die Phase-3-Studie EPSILON untersucht zudem die Wirkung des COMT-Inhibitors der 3. Generation Opicapon, zusätzlich zu L-Dopa/DDCI, auf die Motorik im Frühstadium der Erkrankung. Opicapon ist für dieses Stadium bislang nicht zugelassen.
Nichtmedikamentöse Therapie: Aktivität zur Verbesserung der Motorik
Neben der medikamentösen Therapie spielt auch die nichtmedikamentöse Therapie der motorischen Symptome eine wichtige Rolle beim Morbus Parkinson. Studien zeigen, dass Tai-Chi-Training und zügiges Gehen die Balance, die Motorik, den Timed-Up-and-Go-Test und die Schrittlänge verbessern können. Parkinson-Patienten sollten bereits von Anfang an animiert werden, regelmäßig Sport zu treiben und Physiotherapie in Anspruch zu nehmen. Wearables können bei Bewegungstherapien teils unterstützend eingesetzt werden.
On-Demand-Therapie: Schnelle Hilfe bei Off-Phasen
Für die On-Demand-Therapie zum schnellen Durchbrechen von Off-Phasen gab es lange vor allem den Apomorphin-Pen und lösliches L-Dopa in Kombination mit dem DDCI Benserazid. Seit kurzem ist ein L-Dopa-Pulver verfügbar, das bei Eintreten der Off-Phase mithilfe eines Inhalators eingeatmet wird. Das Pulver konnte in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Parkinson und Off-Perioden unter oralem L-Dopa/DDCI innerhalb von 30 Minuten nach der Inhalation im Vergleich zur Inhalation von Placebo eine signifikante Besserung der Motorik im Teil 3 der UPDRS erzielen. Ein sublingualer Apomorphinfilm, der unter die Zunge gelegt wird, zeigte ebenfalls vielversprechende Ergebnisse in einer US-amerikanischen Phase-3-Studie.
Eskalationstherapie: Optionen bei fortgeschrittener Erkrankung
Trifft bei weiterem Fortschreiten der Erkrankung das 5-2-1-Schema zu, sollte eine Eskalationstherapie erwogen werden. Das heißt, am Tag:
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- 5-mal orales L-Dopa
- Mindestens 2 Stunden im Off
- Mindestens 1 Stunde störende Dyskinesien
Zu den etablierten Eskalationstherapien gehören:
- Kontinuierliche jejunale Infusion von L-Dopa/Carbidopa (LCIG: Levodopa/Carbidopa-Intestinalgel)
- Kontinuierliche subkutane Infusion von Apomorphin
- Tiefe Hirnstimulation (THS)
Seit 2021 steht zudem die kontinuierliche jejunale Infusion von L-Dopa/Carbidopa in Kombination mit dem COMT-Hemmer Entacapon zur Verfügung. Diese kann mit einer kleineren und leichteren Pumpe verabreicht werden (LECIG: Levodopa/Entacapon/Carbidopa-Intestinalgel). Es gibt weitere Neuentwicklungen bei den Pumpen, die in Deutschland bislang allerdings nicht verfügbar sind, wie die kontinuierliche subkutane Levodopa/Carbidopa-Infusion (ND0612) und DIZ102. Auch Foslevodopa, eine Vorstufe von Levodopa, kann subkutan verabreicht werden.
Fortschritte bei MRgFUS und THS
Der Magnetresonanztomografie-gesteuerte fokussierte Ultraschall (MRgFUS) ist ein vielversprechender Ansatz, bei dem an Zielpunkten, die bei der THS in der Regel bilateral stimuliert werden, mittels Wärme irreversible Läsionen gesetzt werden, ohne den Schädel eröffnen zu müssen. Studien mit Klasse-I-Evidenz zeigen positive Effekte der unilateralen Anwendung des MRgFUS beim tremordominanten Parkinson, Parkinson mit höhergradiger Asymmetrie oder Parkinson mit Wirkfluktuationen. Bei der THS gab es eine Reihe von technischen Neuerungen der Elektrodenkonfiguration und -visualisierung, der Integration von oszillatorischer Hirnaktivität und der Telemedizin, die eine individuellere Anpassung der Therapie ermöglichen.
Kausale Therapie: Alpha-Synuklein im Fokus
Ein wichtiger Ansatzpunkt für die kausale Therapie des Morbus Parkinson ist die Alpha-Synuklein-Pathologie. Denn bei seiner Entstehung spielt die neuronale Aggregation von Alpha-Synuklein in Lewy-Körperchen eine zentrale Rolle, die zu einer Degeneration der dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra führt. Es gibt derzeit 4 Wirkmechanismen, die auf die Alpha-Synuklein-Pathologie abzielen und in klinischen Studien überprüft werden:
- Inhibition der Herstellung von Alpha-Synuklein, zum Beispiel mit Buntanetap
- Hemmung der Aggregation von Alpha-Synuklein, etwa mit Anle138b oder NPT200-11 beziehungsweise UCB0599
- Förderung des Abbaus von Alpha-Synuklein durch Autophagie, zum Beispiel mit Ambroxol
- Blockade der Aufnahme von Alpha-Synuklein in die Neuronen durch Antikörper, zum Beispiel mit Cinpanemab oder Prasinezumab
Die Forschung steht hier allerdings weiterhin noch ziemlich am Anfang. Einige Studien zeigten vielversprechende Ergebnisse, während andere negativ ausfielen. Die Ergebnisse sind jedoch kein Grund, an der Relevanz der Alpha-Synuklein-Pathologie zu zweifeln. Mögliche Ursachen für den mangelnden Erfolg der gegen Alpha-Synuklein gerichteten Substanzen sind unter anderem, dass Studienteilnehmer im frühen Erkrankungsstadium eingeschlossen wurden, in dem die Pathologie noch nicht so ausgeprägt ist, extrazelluläre Antikörper womöglich nicht effektiv gegen intrazelluläres Alpha-Synuklein wirken können und die Beobachtungszeit eventuell zu kurz für eine so langsam progrediente Erkrankung gewesen ist.
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Safinamid: Ein dualer Wirkmechanismus
Mit Safinamid (Xadago®) liegt erstmals nach zehn Jahren wieder eine neue Option zur Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms vor. Anders als bei vergleichbaren Arzneimitteln handelt es sich bei Safinamid um ein Präparat mit dualem Wirkungsmechanismus, nämlich mit einer positiven Wirkung auf das dopaminerge und glutamaterge System in den Basalganglien. Safinamid führt zu einer selektiven reversiblen Hemmung der Monoaminoxidase B sowie zu einer Regulation der Glutamat-Freisetzung. In drei großen internationalen Studien konnte gezeigt werden, dass Safinamid eine sehr hohe Wirksamkeit bezüglich der motorischen Störung bei Parkinson-Patienten hat und erste Signale einer antidyskinetischen Wirksamkeit aufweist. Die Verträglichkeit des Arzneimittels ist ausgezeichnet. Lediglich schwerste Leberinsuffizienzen verbieten den Einsatz von Safinamid.
Safinamid ist bei Patienten mit Fluktuationen als Add-on-Therapie zu einer stabilen Dosis von Levodopa allein oder in Kombination mit anderen Anti-Parkinson-Mitteln zugelassen. Es wird empfohlen, mit einer Startdosis von 50 mg zu beginnen und dann nach zwei Wochen auf 100 mg zu erhöhen.
Interaktionen und Besonderheiten bei der Medikamenteneinnahme
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten können die Wirkung und Verträglichkeit von Parkinson-Medikamenten beeinflussen. Es ist wichtig, dass der Patient alle eingenommenen Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel angibt. Auch Nahrungs- und Genussmittel können die Aufnahme eines Medikamentes, seinen Weg durch den Körper und/oder seine Ausscheidung verändern.
Besonderheiten bei der Medikamenteneinnahme beginnen bei Parkinson-Patienten schon in der Mundhöhle: in den ersten Krankheitsjahren ist es die Mundtrockenheit, in den späteren Phasen der vermehrte Speichelfluss, welcher die Aufnahme von Medikamenten beeinflussen kann. Bei vorherrschender Mundtrockenheit sollten alle Medikamente mit mindestens 200 ml Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme L-Dopa-haltiger Medikamente mit Milch, Molke, Quark und Joghurt ist wegen dem hohen Eiweißgehalt verboten. L-Dopa sollte mindestens 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden, um eine optimale Aufnahme zu gewährleisten.