Die Parkinson-Krankheit ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen weltweit, und ihre Prävalenz nimmt stetig zu. Ein besonderes Augenmerk liegt dabei auf der Form mit frühem Krankheitsbeginn (Young Onset Parkinson’s Disease, YOPD). Charakteristisch für diese Erkrankung ist der fortschreitende Verlust dopaminerger Neuronen, wobei mitochondrialer Stress eine zentrale Rolle spielt. Geschädigte Mitochondrien setzen zellschädigende Substanzen frei, wenn sie nicht effizient entfernt werden. In diesem Zusammenhang ist das Protein PINK1, kodiert durch das PARK6-Gen, essenziell: Es dient als Sensor mitochondrialer Schädigung und initiiert den Prozess der Mitophagie.
Die Rolle von PINK1 und Parkin bei der Mitophagie
Mutationen in der mitochondrialen PTEN-induzierten putativen Kinase 1 (PINK1) sind eine häufige Ursache für die rezessiv vererbte Parkinson-Krankheit. Die Mechanismen, durch die PINK1 zum Absterben dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra führen kann, bleiben jedoch unklar. Um die Krankheit zu untersuchen, nutzen wir hauptsächlich in vitro kultivierte dopaminerge Neuronen aus humanen iPSCs. Neben der Beobachtung der "gut definierten" kanonischen Mitophagie-Störung nach einer mitochondrialen Membrandepolarisation beobachten wir metabolische Unterschiede in dopaminergen Neuronen mit PINK1-Verlust-funktion, die mit, aber nicht beschränkt auf die Mitochondrien, zusammenhängen. Durch vertiefende Untersuchungen mittels kollaborativer Multiomik-Ansätze, d. h. Phospho-/Proteomik und Lipidomik, und Verwendung dieser Datensätze als Referenz-Einstiegspunkt, haben wir 1. eine erhöhte Cholesterinbiosynthese identifiziert, die zu einem Anstieg von Cholesterin in PINK1-Knockout-dopaminergen Neuronen führt, und 2. PINK1 beeinflusst den Dopamin-Stoffwechsel über die Regulation der Tyrosin-Hydroxylase, des limitierenden Enzyms für die Dopamin-Synthese. In diesen Projekten zielen wir darauf ab, die molekularen Mechanismen zu untersuchen, durch die PINK1 diese veränderten Wege in dopaminergen Neuronen beeinflusst, in der Hoffnung, Therapeutika zu entwickeln, die zukünftig Patienten und Patientinnen mit Parkinson-Krankheit zugutekommen könnten.
Schon länger wird ein Zusammenhang von Darmbesiedlung und entzündlichen Prozessen im Gehirn vermutet wie bei Depressionen und jetzt auch Parkinson. Die kanadischen Wissenschaftler führten ihre Studien mit Mäusen durch, denen das Gen für die PTEN-induzierte Kinase 1 (PINK1) fehlt. Dieses Enzym steht schon seit längerem im Fokus der Erforschung der Parkinson-Krankheit. Es besitzt eine große Bedeutung für bestimmte Funktionen der Mitochondrien. Und tatsächlich wird angenommen, dass eine mitochondriale Dysfunktion und Entzündungen Schlüsselrollen bei der Entstehung der Parkinson-Krankheit einnehmen. Es ist unter Wissenschaftlern bekannt, dass das PINK1-Enzym Zellen vor stress-induzierter Apoptose schützt. Zudem beeinflusst die Kinase die Zellatmung und Calcium-abhängige Signalwege. Außerdem ist sie wichtig für Mitophagie, die Teilung und Verschmelzung der Mitochondrien. Die Forschergruppe der Universität Montreal demonstrierte nun, dass in sogenannten Pink1-/--Mäusen, also Maus-Mutanten, die kein funktionsfähiges PINK1-Enzym bilden können, eine Darminfektion zu einer Überstimulation des Immunsystems führt. Es wurde eine Autoimmunreaktion ausgelöst, durch die dopaminerge Neurone im Gehirn abtötet wurden.
In einer Studie, die im Rahmen des Nationalen Genomforschungsnetzes (NGFN) durchgeführt wurde, zeigen Wissenschaftler des Hertie-Instituts für klinische Hirnforschung (Universitätsklinikum Tübingen) erstmals, dass die beiden Parkinson-assoziierten Proteine PINK1 und Parkin gemeinsam die Entsorgung geschädigter Mitochondrien steuern und wie sie das tun. Die gemeinsam gesteuerte Entsorgung geschädigter Mitochondrien (Mitophagie) in einer Zelle durch die Proteine PINK1 und Parkin: (1) In einer gesunden Zellen gruppieren sich Mitochondrien fein vernetzt um einen Zellkern. (2) Fragmentierung der unter Laborbedingungen geschädigten Mitochondrien 15 Minuten nach Versuchsbeginn. Konzentrierung der geschädigten Mitochondrien nach zwei Stunden. (4) Nach 24 Stunden sind die geschädigten Mitochondrien komplett abgebaut. Jede Zelle verfügt über viele Mitochondrien, Zellorganellen, welche die Zelle mit überlebenswichtigen, energiereichen Molekülen versorgen. Die Entsorgung fehlerhafter Mitochondrien (mitochondriale Autophagie oder Mitophagie) ermöglicht eine Säuberung der Zelle und schützt diese demnach vor geschädigten Mitochondrien und deren zerstörerischen Folgen. Die Tübinger Arbeitsgruppe um Dr. Wolfdieter Springer und Prof. Dr. Diese Markierung dient der Zelle als Signal zum Abbau geschädigter Mitochondrien. Fehlen die Proteine PINK1 oder Parkin durch eine Mutation, ist dieser Entsorgungsmechanismus gestört. Eine solche Störung könnte entscheidend an der Entstehung von Parkinson beteiligt sein, so die Vermutung der Tübinger Wissenschaftler. geschädigte Mitochondrien abgebaut werden. Das wäre eine Perspektive, neurodegenerativen Krankheiten vorzubeugen“, so der Leiter der Studie, Dr. Wolfdieter Springer. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass Parkinson-assoziierte Mutationen den sequentiellen Prozess der Entsorgung an bestimmten Schritten verhindern. Die enzymatische Funktion der mitochondrialen Kinase PINK1 ist dabei essentiell und sorgt für eine prompte Rekrutierung und Anhaftung des ansonsten gleichmäßig in der Zellflüssigkeit verteilte Proteins Parkin an die geschädigten Mitochondrien. Ubiquitin-Ligase Parkin wiederum ermöglicht nun die Markierung von VDAC1 mit dem kleinen Protein Ubiquitin, welches unter anderem als Signalmolekül für den Abbau derartig modifizierter Proteine dient. Interessanterweise bildet VDAC1 einen Kanal durch die äußere Membran der Mitochondrien und steht bereits unter Verdacht bei Schädigung der Mitochondrien entscheidend zum Zelltod beizutragen. VDAC1-Proteins wird anschließend von dem Adapter-Protein p62/SQSTM1 erkannt, welches somit das geschädigte Zellorganell als Ganzes zur Entsorgung der Autophagie-Maschinerie zuführt. die krankheitsassoziierten Proteine PINK1 und Parkin dabei von entscheidender Bedeutung sind. Mit ihrer Entdeckung, dass PINK1 und Parkin die Entsorgung geschädigter Mitochondrien gemeinsam steuern, belegen die Forscher einen funktionellen Zusammenhang zwischen diesen beiden vermeintlichen Hauptursachen der Parkinson-Erkrankung.
Aufgrund neuerer Untersuchungen zum PINK1/Parkin-Signalweg führt Dr. Anne Grünewald die Veränderungen in den Nervenzellen nun vor allem auf den gestörten Abbau und die daraus resultierende Anhäufung funktionsunfähiger Mitochondrien zurück. Wie man inzwischen weiß, bilden die Mitochondrien in der Zelle ein dynamisches röhrenförmiges Netzwerk, das, um seine Funktion zu erhalten, immer wieder umstrukturiert wird, indem sich Teile dieses Netzwerks abspalten und dann erneut miteinander verschmelzen. So können unter anderem defekte Anteile isoliert und abgebaut werden. Bei dieser sogenannten mitochondrialen Autophagie oder Mitophagie arbeiten, wie Dr. Anne Grünewald annimmt, PINK1 und Parkin in einer Signalkaskade zusammen. Ihrer Hypothese zufolge erkennt das PINK1-Protein die defekten Mitochondrien an einer Veränderung im Membranpotential und sorgt dafür, dass sich das ansonsten gleichmäßig in der Zellflüssigkeit verteilte Parkin-Protein dort anlagert und das Membranprotein Mitofusin mit dem kleinen Protein Ubiquitin markiert. Ob die Mitophagie wirklich so abläuft, wird im vorliegenden Projekt überprüft. Experimente sollen belegen, dass PINK1 und Parkin für die Aktivierung der Mitophagie unerlässlich sind, und die Abfolge der Signalkaskade klären. Vor allem aber soll durch Ausschalten der Gene für Mitofusin 1 und 2 gezeigt werden, wie wichtig die Mitofusine für die Aufrechterhaltung des mitochondrialen Netzwerks sind.
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Strukturelle Erkenntnisse zur PINK1-Aktivierung
Obwohl die Funktion von PINK1 bekannt war, blieb bislang unklar, wie das Protein an geschädigte Mitochondrien bindet und dort aktiviert wird - eine wesentliche Hürde für die Entwicklung therapeutischer Ansätze. Eine kürzlich in Science veröffentlichte Studie liefert erstmals eine hochauflösende Struktur des humanen PINK1-Proteins im Kontext der mitochondrialen Oberfläche. Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie konnte ein Forscherteam um Sylvie Callegari, leitende Forscherin am Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI) in Melbourne, Australien, und Hauptautorin der Studie, zeigen, wie PINK1 an ein komplexes Netzwerk aus Translokations- und Porinkanälen bindet.
Die Untersuchungen zeigten eine supramolekulare Assemblierung zweier Translocase-of-the-Outer-Membrane-(TOM)-Komplexe, die symmetrisch ein zentrales Dimer des Voltage-Dependent Anion Channel 2 (VDAC2) umschließen. Die Einlagerung von PINK1 erfolgt durch Interaktionen mit den mitochondrialen Rezeptorkomponenten TOM20 und TOM5, wobei insbesondere die C-Loben der Kinasedomäne beteiligt sind. Die Analyse ergab vier aufeinanderfolgende Schritte in der PINK1-Aktivierung: die Erkennung mitochondrialer Schädigung, die Anlagerung an die äußere Membran, die Ubiquitinierung geschädigter Kompartimente und die Rekrutierung von Parkin. Die ersten beiden Schritte - das Andocken und die Konformationsänderung von PINK1 - wurden erstmals strukturell sichtbar gemacht. Der Import von PINK1 in die mitochondriale Membran erfolgt über das TOM40-Kanallumen und wird durch TOM7 und TOM22 vermittelt. In gesunden Zellen wird PINK1 nach der Translokation durch das TIM23-System von PARL gespalten und anschließend proteasomal degradiert. Bei Verlust des mitochondrialen Membranpotenzials hingegen stabilisiert sich PINK1 auf der äußeren Membran - ein kritischer Vorgang, der durch oxidativen Stress reguliert wird.
Bisherige strukturelle Daten zu PINK1 stammten überwiegend aus Insektenmodellen und reichten nicht aus, um die komplexen Interaktionen des humanen Proteins mit der mitochondrialen Membran darzustellen. Insbesondere der N-Terminus, in dem zahlreiche pathogene Mutationen liegen, blieb strukturell unaufgelöst. Die nun veröffentlichte vollständige Struktur des membrangebundenen, dimerisierten PINK1 ermöglicht erstmals eine funktionelle Zuordnung dieser Mutationen. Zusätzlich wurde eine bislang unbekannte supramolekulare Assemblierung aus TOM- und VDAC-Komplexen entschlüsselt, die eine strukturelle Grundlage für die Stabilisierung und Aktivierung von PINK1 bildet.
Miro1 und seine Rolle bei der mitochondrialen Qualitätskontrolle
Seine Hauptfunktion besteht darin, die mitochondriale Bewegung entlang der Mikrotubuli zu erleichtern, indem es die Mitochondrien über Adapterproteine TRAK1/2 an molekulare Motoren anheftet. Der mitochondriale Transport ist für die ordnungsgemäße mitochondriale Verteilung für die neuronale Gesundheit notwendig. Neben der mitochondrialen Mobilität ist Miro1 stark in die mitochondriale Qualitätskontrolle verwickelt, da sein Abbau ein bekannter Marker für klassische CCCP-induzierte Mitophagie ist. Darüber hinaus interagiert Miro1 mit PINK1 (Weihofen et al., 2009) und Parkin (Birsa et al., 2014, Klosowiak et al., 2016), was es zu einem wichtigen Spieler in der PINK1-Parkin-vermittelten mitochondrialen Qualitätskontrolle macht. Miro1 wurde mit der PD-Biologie in Verbindung gebracht, nachdem entdeckt wurde, dass LRRK2 Miro1 durch Bildung eines Komplexes damit entfernt (Hsieh et al., 2016). In derselben Studie wurde erstmals unter Verwendung von humanen Fibroblasten von Patienten und Patientinnen gezeigt, dass Miro1-Abbau bei sporadischer PD beeinträchtigt ist, was zu einer verzögerten Mitophagie führt. Es ist jedoch immer noch unklar, warum bei einigen PD-Zellen nach einer mitochondrialen Depolarisation eine Miro1-Retention auftritt und bei anderen nicht. Um diese Lücke zu schließen und die Häufigkeit der Miro1-Retention bei PD besser zu verstehen, zielt diese Studie darauf ab, die Reaktion von Miro1 auf eine mitochondriale Depolarisation in einer unabhängigen Kohorte von PD-Patienten und Patientinnen und gesunden Kontrollprobanden und -probandinnen aus Tübingen zu messen. Für diese Untersuchung verwenden wir verfügbare Biomaterialien wie Fibroblasten und Blut. Durch die Validierung von Miro1 als robustem zellulärem Merkmal für PD wird diese Forschung zu therapeutischen Interventionen beitragen, die auf das Miro1-defekte Phänotyp bei PD-Patienten und Patientinnen abzielen.Dieses Projekt wird von der Michael J. Fox Foundation finanziert. MJFF-021967.
USP30 als Ziel für therapeutische Interventionen
Ein wichtiges Schlüsselenzym der Mitophagie ist die Deubiquitinase (DUB) USP30. Sie entfernt Ubiquitin-Markierungen von defekten, für den Abbau bestimmten Mitochondrien. Derzeit wird ein Hemmstoff des Enzyms, der die Mitophagie fördern und somit die Nervenfunktion verbessern könnte, in klinischen Studien untersucht: Er gilt als vielversprechender Wirkstoffkandidat zur Behandlung von Parkinson sowie von chronischer Niereninsuffizienz. Doch wie Hemmstoffe tatsächlich auf USP30 wirken, wusste man bisher noch nicht. „Ein Problem mit dem menschlichen Protein USP30 ist, dass es sich nicht gut „fotografieren“ lässt - seine molekulare Struktur ist schwierig aufzuklären. Will man aber sehen, wie der Hemmstoff an das Protein bindet, muss man mit Röntgenstrahlen ein sogenanntes „Beugungsbild“ der beiden Partner in Kristallform erzeugen. Dadurch, dass USP30 aber sehr flexibel ist - man könnte auch sagen, es zappelt vor der Kamera herum - kann man es nur schwerlich in eine kristalline Form bringen, und seine sehr bewegliche Struktur lässt einfach kein scharfes Bild zu“, erklärt Malte Gersch, Forschungsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie.
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Mit innovativer Protein-Ingenieurskunst haben sich Gersch und sein Team nun doch ein erstes Bild davon machen können, wie ein Hemmstoff USP30 bindet und gezielt ausschaltet. Dafür hat Nafizul Kazi, Doktorand in der Arbeitsgruppe und Erstautor der Studie, eine Art Protein-Mischwesen ähnlich dem sagenumwobenen Minotaurus geschaffen: Er hat verwandte Elemente aus anderen menschlichen Deubiquitinase-Proteinen in USP30 eingebaut und so eine „fotogene“ USP30-Variante erzeugt. Die damit aufgenommenen Beugungsbilder zeigen, dass der Hemmstoff auf zweierlei Weise mit USP30 interagiert: Er bindet zum einen an einen bisher unbekannten Bereich, der sich überhaupt erst durch die Interaktion des Hemmstoffes mit dem Protein öffnet, und zugleich an einen Hotspot, der auch für andere Hemmstoffe zugänglich ist.
„Die Aufklärung des Wirkmechanismus dieses potenziellen Parkinson-Wirkstoffs wird nicht nur helfen diesen weiterzuentwickeln, sondern auch die Grundlage dafür schaffen, neue Wirkstoffmoleküle gegen USP30 zu designen“, sagt Malte Gersch. Mitophagie und Enzyme aus der Familie der DUBs spielen eine wichtige Rolle auch in weiteren Erkrankungen, stehen etwa in Verbindung mit einer abgeschwächten Immunabwehr und mit Tumorwachstum. „Unsere neue Strategie der chimären Proteine könnte ein echter „Game-Changer“ für die Entwicklung neuer Hemmstoffe gegen DUBs werden.
Alternative Signalwege der Mitophagie
Die Autophagie ist quasi die "Müllabfuhr" unserer Zellen. Gibt es Probleme in diesem für die Gesundheit so wichtigen Prozess, können Krankheiten wie Parkinson die Folge sein. Führende Zellbiologinnen an den Max Perutz Labs der Universität Wien haben in ihrer aktuellen Studie die Mitophagie - eine Form der Autophagie - untersucht und kamen zu einer bemerkenswerten Erkenntnis: Die Forscherinnen haben einen neuen Auslöser der Mitophagie beschrieben. Diese Erkenntnis hat eine Neubewertung der Hierarchie der auslösenden Faktoren bei der Autophagie zur Folge. Die neu entdeckten Signalwege könnten auch neuartige Therapiemöglichkeiten eröffnen. In einer neuen Studie unter der Leitung von Postdoktorand Elias Adriaenssens aus der Gruppe um Sascha Martens von den Max Perutz Labs der Universität Wien enthüllen die Wissenschafter*innen einen neuen Mechanismus für die Auslösung der Mitophagie. Bisher hat sich die Forschung stark auf den "PINK1/Parkin-Signalweg" konzentriert. Über Signalwege werden Informationen in der Zelle weitergeleitet. Diese komplexen Netzwerke aus Molekülen steuern kritische zelluläre Funktionen wie Wachstum, Teilung, Zelltod und eben auch die Mitophagie. "Als wir das Gesamtbild betrachteten wurde klar, dass es abseits vom viel untersuchten 'PINK1/Parkin-Signalweg' enorme Wissenslücken in Bezug auf andere Mitophagie-Signalwege gab", erklärt Studienleiter Elias Adriaenssens. "Wir haben festgestellt, dass NIX und BNIP3 - zwei bekannte Mitophagie-Rezeptoren - die Autophagie auslösen können, ohne an FIP200 (ein Protein) zu binden, was ziemlich unerwartet war", erklärt Adriaenssens. FIP200 gilt als essenziell für das Auslösen der Autophagie. "Das hat uns vor ein Rätsel gestellt. Trotz umfangreicher Tests konnten wir keine Wechselwirkung von FIP200 mit einem der beiden Rezeptoren nachweisen - was die entscheidende Frage aufwirft, wie sie ohne diese vermeintlich entscheidende Komponente funktionieren", fügt er hinzu. Die Massenspektrometrie ergab jedoch, dass sich andere Autophagie-Komponenten, sogenannte WIPI-Proteine, an diese mitochondrialen Rezeptoren binden. Da man bisher davon ausging, dass WIPI-Proteine erst später im Signalweg wirken, war ihre Beteiligung an der Auslösung der Autophagie überraschend. "Das ist eine spannende Entdeckung - sie offenbart einen parallelen Auslöser für selektive Autophagie. Anstelle eines einzigen, universellen Mechanismus scheinen Zellen je nach Rezeptor und Kontext unterschiedliche molekulare Strategien zu verwenden. Bislang hat niemand WIPI-Proteine als zentrale Akteure bei der Auslösung der Autophagosomenbildung betrachtet, aber unsere Entdeckung könnte diese Sichtweise ändern", erklärt Adriaenssens. Mit Blick auf die Zukunft wirft die Studie eine wichtige Frage auf: Wie entscheiden Zellen zwischen alternativen Mitophagie-Signalwegen - warum nutzen manche Rezeptoren den einen und andere den anderen, und welche Faktoren bestimmen, welcher Signalweg genutzt wird?
Weitere Forschungsansätze und Biomarker
BEST - Bewertung von Biomarkern zur Unterstützung der klinischen Translation bei SchizophrenieMaria Zarani & Richard WüstPsychosen repräsentieren eine Gruppe von Krankheiten, die durch enorme Heterogenität gekennzeichnet sind. Als Folge davon sind Diagnose, Prognose und Behandlungsentscheidungen für einzelne Patienten und Patientinnen ziemlich herausfordernd. Im Rahmen des Projekts werden wir Biomarker-Signaturen von Patienten und Patientinnen mit hohem Risiko für Schizophrenie und mit definierten psychotischen Erkrankungen optimieren. Dies wird durch Integration multimodaler Patientendaten und anschließende Validierung der Biomarker-Signaturen mit Hilfe von patientenabgeleiteten Neuronen erreicht.Das Projekt wird durch das BMBF (FRN: 01EK2101A) finanziert und in Zusammenarbeit mit vier Partnern durchgeführt: LMU München, ZI Mannheim, NMI Reutlingen und dem Hertie-Institut für klinische Hirnforschung/Universitätsklinik für Psychiatrie Tübingen (HIH/UKPP). Die Validierung von mitochondrialen Ausgaben wird vom HIH/UKPP durchgeführt.
Die Rolle des endosomalen-lysosomalen Systems bei atypischer Parkinson-Krankheit/Corticobasal-SyndromKatharina Stegen (Alumni), Lisa Schwarz (Alumni) und Julia FitzgeraldEine Dysfunktion des endosomalen-lysosomalen Systems ist ein Phänomen, das viele neurodegenerative Erkrankungen durchläuft, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und anderer seltenerer neurodegenerativer Erkrankungen wie progressiver supranukleärer Lähmung (PSP) und corticobasalem Syndrom/Degeneration (CBS/CBD). Das endosomale lysosomale System wird durch Veränderungen des pH-Werts gebildet und gesteuert, und daher sind die Ionaustauscher, die in den membranösen Kompartimenten des endosomalen Lumens vorhanden sind, entscheidend für die richtige pH-Regulierung. Diese Austauscher sind wichtig, und große Defekte führen oft zu schwerer geistiger Behinderung. Wir untersuchen Veränderungen im endolysosomalen System im Zusammenhang mit dem Natrium-Wasserstoff-Austauscher 6 (NHE6), die zur Anfälligkeit für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen im späteren Leben beitragen könnten.Dieses Projekt wurde vom Fortüne-Programm der Medizinischen Fakultät der Universität Tübingen finanziert. Dieses Projekt wird in Zusammenarbeit mit Rejko Krüger (LCSB, Luxemburg und Luxemburgisches Institut für Gesundheit, Luxemburg) durchgeführt.
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Mitochondriale DNA als Biomarker für die Parkinson-KrankheitJulia Fitzgerald, Gerrit Machetanz, Anne Grünewald (LCSB, Université du Luxemburg)Sporadische Formen der Parkinson-Krankheit sind am häufigsten, aber sie sind schwierig im Labor zu modellieren, da keine bekannte Genmutation vorhanden ist, die eingeführt oder korrigiert werden könnte, um isogene Kontrollen zu erzeugen. Statistisch gesehen werden große Kohorten benötigt, um gesunde Individuen mit sporadischen Parkinson-Krankheitspatienten und -patientinnen zu vergleichen. Dies stellt ein Problem dar, da die Kultur von patientenabgeleiteten Zelllinien für solche große Kohorten spezielle Robotik erfordert, invasiv für die Patienten und Patientinnen und auch teuer ist. Um dieses Problem zu überwinden, sammeln wir Bioflüssigkeiten aus einer großen Kohorte von Parkinson-Krankheitspatienten und -patientinnen, einschließlich sporadischer und familiärer Fälle, bei denen mitochondriale Proteine betroffen sind. Wir werden nach Veränderungen in den Mitochondrien in diesen Zellen suchen, um Subgruppen von Patienten und Patientinnen zu identifizieren, die in Zukunft von Medikamenten profitieren könnten, die auf die mitochondriale Dysfunktion abzielen.Dieses Projekt wird von der Michael J. Fox Foundation finanziert. Dr. rer. nat. Dr.
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