Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch Demyelinisierung gekennzeichnet ist, d. h. durch die Zerstörung der Myelinscheiden der Nervenzellen sowie der Nervenzellen selbst. Sie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen bei jungen Erwachsenen. Die MS ist vornehmlich eine entzündlich demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems, deren Hauptmerkmal rezidivierend auftretende schubförmige Manifestationen mit fokalen oder multifokalen neurologischen Ausfällen darstellen.
Epidemiologie der MS
Die Prävalenz für MS in Deutschland liegt bei etwa 250.000 Patienten. Bezogen auf 100.000 Einwohner beträgt die Prävalenz für Deutschland und Österreich etwa 100-150, wobei Frauen im Verhältnis von ca. 3:1 häufiger als Männer erkranken. Das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Entsprechend epidemiologischen Untersuchungen zeigt sich ein Nord-Süd-Gefälle mit jeweils polwärts in den mittleren Breitengraden zunehmender Häufigkeit und geringer, nahezu fehlender Prävalenz in Äquatornähe.
Genetische und Umweltfaktoren
Die genaue Ätiologie der MS ist unbekannt. Die Wissenschaft geht davon aus, dass die Erkrankung durch eine Kombination verschiedener genetischer und Umweltfaktoren ausgelöst wird. Neben einer genetischen Disposition sind Entstehung und Verlauf der MS wesentlich von Umweltfaktoren geprägt.
Genetische Prädisposition
Trotz intensiver Forschungsanstrengungen in den letzten Jahrzehnten ist die Ursache der MS unbekannt. Die bisherigen Ergebnisse weisen auf eine genetische Disposition hin, jedoch auch auf einen erheblichen Einfluss von Umweltfaktoren. Eineiige Zwillinge zeigen eine Konkordanz von nur 30%. Große genetische Untersuchungen bestätigten eine Assoziation der Erkrankung mit einem immunrelevanten Gen, dem HLA-DR15 (DRB1.1501-DQB1.0602) Haplotyp im Haupthistokompatibilitätskomplex, jedoch konnte bisher kein weiteres Gen identifiziert werden, das sicher mit der MS assoziiert ist. So wurden über 200 Gene identifiziert, die das Risiko für Multiple Sklerose erhöhen. Multiple Sklerose ist aber keine klassische Erbkrankheit. Zwei bis vier Prozent entwickeln die Krankheit selbst, wenn ein Verwandter ersten Grades erkrankt ist.
Umfangreiche genetisch-epidemiologische Studien wurden in Großbritannien und Kanada durchgeführt. In der britischen Studie wird die Erkrankungswahrscheinlichkeit (EW) mit 0,3 % angegeben. Sie ist bei Männern (0,13 %) deutlich niedriger als bei Frauen 0,66 %). Verwandte ersten Grades eines MS-Patienten haben eine EW von etwa 2,77 %, Verwandte zweiten Grades von 1,02 % und Verwandte dritten Grades von 0,88 %. Mit abnehmender genetischer Gemeinsamkeit nimmt die EW also ab.
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Umweltfaktoren
Zu den Einflüssen, die mit einem erhöhten MS-Risiko in Verbindung gebracht werden, zählt z.B. Sonnenexposition/Vitamin-D-Mangel. Außerdem scheinen vorangegangene Infektionen eine Rolle zu spielen: Wie eine Studie aus 2022 nachweisen konnte, ist das Risiko für MS nur nach einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) um das 32-fache erhöht. Zu den Umweltfaktoren, die das Risiko für Multiple Sklerose erhöhen, gehören Rauchen, Übergewicht und Infektionen mit bestimmten Viren. Auch der geographische Breitengrad spielt eine Rolle, wobei die Prävalenz der Multiplen Sklerose in äquatorferneren Regionen höher ist.
Insbesondere die Migrationsstudien legen die Annahme einer infektiösen Genese der MS nahe. Für verschiedene tierpathogene neurotrope Viren sind lange Latenz- und Persistenzperioden bekannt, denen eine langsam progrediente, chronische Erkrankung folgt. Beispiele dafür sind das Theiler-Virus und das Coronavirus, die beide nach initialer Infektion der Oligodendrozyten, je nach experimentellen Bedingungen, zu chronisch-rezidivierenden Formen einer demyelinisierenden Enzephalomyelitis mit zellvermittelter Autoimmunreaktion führen können. Auch Retroviren (z. B. HTLV-1), Masern und Hundestaupeviren sind diskutiert worden.
Diverse Studien konnten einen Zusammenhang mit Epstein-Barr-Virus (EBV) finden. Eine umfassende Metaanalyse hat ergeben, dass MS-Patienten signifikant häufiger IgG-Antikörper gegen EBNA (EBV nuclear antigen) aufweisen als gesunde Probanden, während gesunde Probanden häufiger anti-EBV-IgG-seronegativ waren als MS-Patienten. Eine EBV-Infektion könnte bei gegebener Prädisposition eine Voraussetzung für die MS-Manifestation sein.
In epidemiologischen Studien zeigte sich, dass eine höhere Prävalenz von MS mit einer geringeren Exposition von Sonnenlicht und einem hiermit verbundenen geringeren Vitamin-D-Status korrelierte.
In den letzten Jahren wurde zunehmend deutlich, dass Tabakrauchen sich über seine allgemeine gesundheitsschädliche Wirkung hinaus auch speziell auf die MS negativ auswirkt. Verantwortlich ist hierfür offenbar nicht Nikotin als Substanz, sondern das Inhalieren von Noxen aus dem Tabakrauch, wodurch es in den Alveolen zu ständigen Reizungen und Aktivierungen des Immunsystems, insbesondere der T-Zellen, kommt. Luftverschmutzung respektive Feinstaub scheinen ebenfalls schädlich zu sein. Raucher beiderlei Geschlechts haben ein 1,5-fach erhöhtes Risiko, an MS zu erkranken, das mit der kumulativen Menge des Tabakkonsums zunimmt. Rauchen ist aber nicht nur im Hinblick auf die MS-Inzidenz ungünstig, sondern auch für den Krankheitsverlauf einer bereits bestehenden MS. Raucher entwickeln schneller Behinderungen und einen schnelleren Übergang in progrediente Verläufe als Nichtraucher, zeigen im MRT mehr Gadolinium-affine Läsionen und eine deutlichere Hirnatrophie.
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Immunologische Aspekte
Die MS basiert auf Autoimmunität, was bedeutet, dass das Immunsystem fälschlicherweise körpereigenes Gewebe angreift. Das Immunsystem ist wie eine Lebensversicherung, die Gewebsschädigungen durch Krankheitserreger verhindern soll. Doch nicht nur das - es überwacht auch unser eigenes Gewebe und bekämpft schadhafte Zellen, einschließlich potenzieller Tumorzellen. Um dies zu verstehen, werfen wir einen Blick darauf, wie das Immunsystem normalerweise zwischen eigen und fremd unterscheidet. Wir müssen zwischen dem angeborenen und adaptiven Immunsystem unterscheiden. Das angeborene Immunsystem reagiert schnell auf Bedrohungen, während das adaptive Immunsystem hochspezifisch und anpassungsfähig ist. Zu den Schlüsselzellen des Immunsystems gehören die B- und T-Lymphozyten.
Autoimmunreaktion
Genetische und pathologische Studien zeigen, dass dem adaptiven Immunsystem, das T- und B-Zellen umfasst, eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der MS zukommt. Da die Entzündung bei MS nur das ZNS betrifft, liegt nahe, dass die T- und B-Zellen spezifische Ziel-Antigene, die nur im ZNS exprimiert werden, selektiv rekrutieren. Eine autoimmune Reaktion lässt sich durch eine Balancestörung autoimmun wirksamer Mechanismen erklären, bei der es zu einer Verschiebung des Gleichgewichts von T-Suppressor- und T-Helferzellen kommt und autoaggressive Zellen wirksam werden können.
Unbekannt ist, wodurch autoreaktive T-Zellen in einen aktiven Status übergehen können und wie es zur Expression von Oberflächenantigenen auf ortsständigen Zellen im ZNS kommt, die üblicherweise zur Antigenexpression nicht in der Lage sind. Denkbar wäre ein Mechanismus, bei dem durch eine minimale Entzündung im Gehirn (möglicherweise im Rahmen einer banalen Virusinfektion) Zytokine im Gehirn freigesetzt werden, die auf den Mikrogliazellen zur vermehrten Expression von MHC-Molekülen führen, die von den in das ZNS eingewanderten autoreaktiven T-Zellen erkannt werden können.
Rolle von B- und T-Zellen
B- und T-Zellen stimulieren sich gegenseitig: Fehlgeleitete B-Zellen erkennen Antigene der Myelinscheiden und präsentieren diese den T-Zellen.
Aktivierte B- und T-Zellen produzieren vermehrt proinflammatorische Zytokine, die wiederum B- und T-Zellen sowie weitere Immunzellen aktivieren. B-Zellen interagieren also auf bidirektionale Weise mit T-Zellen. B-Zellen reifen zu Plasmazellen heran und bilden Autoantikörper.
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Pathophysiologischer Ablauf eines MS-Schubes
Ein MS-Schub läuft im Sinne einer Entzündungskaskade, wobei viele fördernde und hemmende Mechanismen nebeneinander zeitgleich wirksam werden, bis die Entzündung durch eine Selbstlimitierung zum Stillstand kommt.
Folgende Schritte lassen sich beschreiben:
- Periphere Aktivierung autoreaktiver T-Lymphozyten: Durch unterschiedliche Mechanismen werden T-Helferzellen in der peripheren Zirkulation aktiviert mit vermehrtem Freisetzen von Adhäsionsmolekülen wie LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen) und VLA-4 (Very late activation antigen) sowie L-Selectin.
- Penetration der Blut-Hirn-Schranke: Drei Mechanismen werden aktiviert, um Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke überwinden zu lassen: Chemotaxis, Adhäsion und Migration. Auf den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke werden dazu passend Adhäsionsmoleküle exprimiert, die sich auch im zirkulierenden Blut nachweisen lassen. Hierzu gehören ICAM-11 (Intracellular adhesion molecule), das mit dem LFA-1 auf den Lymphozyten interagiert, und VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule), das mit dem VLA-4 interagiert. VCAM-1 wird auch auf T-Lymphozyten, Makrophagen und Mikrogliazellen exprimiert, ICAM-1 auf Makrophagen. IL-1 (Interleukin 1), IFN-γ (Interferon γ) und TNF-α (Tumor-Nekrose-Faktor α) sind für eine vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen an der Blut-Hirn-Schranke verantwortlich.
- Lokale Antigenpräsentation und Stimulation durch Mikroglia und Astrozyten: Antigenpräsentierende Zellen des ZNS (Mikroglia, Makrophagen und Astrozyten) haben Autoantigene (Myelinbestandteile) aufgenommen und prozessiert und können sie zusammen mit MHC-Molekülen, zu deren Expression sie inzwischen fähig sind, auf der Oberfläche präsentieren. Weitere T-Helferzellen können diesen Komplex erkennen und sich anheften. Die Kombination aus Antigen und MHC-Klasse-II-Molekül wird von spezifischen Rezeptoren der T-Zelle erkannt, über die auch die Bindung an die antigenpräsentierenden Zellen erfolgt.
- Verstärkte Zytokinfreisetzung und Aktivierung weiterer Immunzellen: Zunehmend werden T-Zellen aktiviert. Durch verstärkte Freisetzung von Zytokinen aus Makrophagen und T-Zellen selbst (z. B. IL-2, IFN-γ, TNF-α) werden sie zudem zur Proliferation angeregt. Makrophagen und Mikrogliazellen produzieren selbst TNF-α, toxische Sauerstoffradikale und andere Entzündungsmediatoren (z. B. Metalloproteinasen), mit denen sie das Komplementsystem aktivieren.
- Myelinschädigung und -abbau: Die Zerstörung der Myelinscheide erfolgt direkt über diese Mediatoren, der Abbau geschieht durch Makrophagen. Ein anderer Destruktionsweg erfolgt über die antikörpervermittelte Komplementaktivierung.
- Aktivierung antiinflammatorischer Mechanismen: Während des akuten Schubes ist die Funktion der T-Suppressorzellen vermindert. Zeitversetzt kommt es aber zur Aktivierung antiinflammatorischer Mechanismen, wozu die Aktivierung von T-Lymphozyten vom Typ Th-2 gehört. Es handelt sich hierbei um eine Subklasse von T-Helferzellen, die zur Produktion antiinflammatorischer Interleukine wie IL-4 und IL-10 befähigt sind.
Pathologisch-anatomische Veränderungen
Die MS äußert sich pathologisch-anatomisch durch Herde, die v. a. durch Untergang von Markscheiden charakterisiert sind. Die Herde sind großflächig disseminiert verteilt, meist rundlich unregelmäßig begrenzt mit einem Durchmesser von 2-10 mm. Größere Herde entstehen durch langsames Vorwachsen oder durch konfluierendes Ausbreiten mehrerer kleiner Herde. Solche Herde werden als Plaques bezeichnet. Sie erscheinen bei chronischer, nichtflorider MS als grau-weißliche, gut abgegrenzte Herde. In den Randgebieten frischer Herde finden sich nicht selten fingerförmige Ausläufer, die sich entlang größerer Gefäße in die umgebende weiße Substanz verfolgen lassen (Dawson-Finger). Frische oder aktive Herde sind weniger scharf begrenzt und gelblich bis lachsfarben. Die Konsistenz ist deutlich geringer als die chronischer Herde und geringer als die der umliegenden weißen Substanz.
Verlaufsformen der MS
Die Multiple Sklerose kann schubförmig oder progredient verlaufen.
- Schubförmig-remittierende MS (RRMS): Diese Verlaufsform tritt initial am häufigsten auf. Charakterisiert ist die RRMS durch Schübe mit vollständigen oder teilweisen Remissionen der Symptome. Laut Angaben der DGN-Leitlinien litten 2017 in Deutschland ca. 80% der MS-Betroffenen an einer RRMS.
- Sekundär progrediente MS (SPMS): Die SPMS entwickelt sich aus einer RRMS. Abgrenzbare Schübe werden bei dieser Verlaufsform immer seltener oder fehlen ganz. Laut Angaben der DGN-Leitlinien litten 2017 in Deutschland ca. 15 % an einer SPMS. Die beiden schubförmigen Verlaufsformen RRMS und rSPMS werden zusammen als schubförmige MS (relapsing MS, RMS) bezeichnet.
- Primär progrediente MS (PPMS): Hier fehlen von Anfang an klare schubförmige Ereignisse, die Behinderung schreitet eher schleichend voran. Laut Angaben der DGN-Leitlinien litten 2017 in Deutschland ca. 1.
Therapeutische Entwicklungen und Herausforderungen
Ein tieferes Verständnis der Pathophysiologie der progredienten Multiplen Sklerose (MS) und therapeutische Fortschritte haben in den letzten Jahren zu einem Perspektivwechsel in der Behandlung der schubförmig-progredienten (RMS) und der sekundär-progredienten MS (SPMS) geführt.
Inzwischen sind 16 Medikamente für den „schubförmig remittierenden“ (RRMS) und 3 für den „schubförmig-progredienten“ Verlauf der Multiplen Sklerose (RMS) zugelassen. Studien belegen konsistent, dass der frühzeitige Beginn einer spezifischen, verlaufsmodifizierenden MS-Therapie nicht nur Schübe verhindern kann, sondern auch die Konversion zu einer SPMS und die Behinderungsprogression hinauszögert. Dies insbesondere dann, wenn hochwirksame Medikamente früh eingesetzt werden.
Mit der Zeit reifte die Erkenntnis, dass die häufig beobachtete Behinderungsprogression - sichtbar als Zunahme des Expanded Disability Status Scale (EDSS) - einer forcierten Neurodegeneration des Gehirns zuzurechnen war und die zu Beginn der MS-Erkrankung hohe, aber im Verlauf abnehmende Remission von Schubsymptomen mit der nachlassenden Entzündungsaktivität und Regenerationsfähigkeit des Gehirns in Zusammenhang stehen.
In den vergangenen Jahren setzte sich die Erkenntnis durch, dass sich im MS-Verlauf eine „zentrale chronische Entzündungsaktivität“ etabliert. Diese entwickelt sich aus der zu Beginn der Erkrankung ins ZNS getragenen „peripheren Entzündungsaktivität“ durch Ansiedlung von autoreaktiven Lymphozyten im Gehirn.
In den letzten Jahren haben wir auch gelernt, dass es eine schubunabhängige Behinderungsprogression (progression independant of relapses, PIRA) gibt, die zusammen mit dem bekannten Phänomen der „Schub-assoziierten Behinderungsprogression“ und der Remyelinisierungsfähigkeit des Gehirns ein „Kontinuum“ bildet, das letztendlich das Ausmaß der Behinderungsprogression bei der MS definiert.
Der progredienten MS wird in den letzten Jahren wesentlich mehr Beachtung geschenkt. Wegbereitend ist eine klinische Betrachtungsweise, die die schubförmige und die progrediente MS nicht mehr als sequenziell sich ablösende Krankheitsstadien begreift, sondern den Fokus auf multifaktorielle und ineinandergreifende Krankheitsprozesse legt, welche durch „Aktivität“ (Schübe, MRT-Aktivität) und/oder „Progression“ (Neurodegeneration, Atrophie) charakterisiert sind.
Auch im therapeutischen Bereich gibt es neue Entwicklungen. So gelingt es inzwischen, die Behinderungszunahme bei MS zumindest teilweise positiv zu beeinflussen. Dies gilt nicht nur für die aktive und progredient schubförmige MS, sondern erstmals auch für die primär-progrediente MS (PPMS). Hier steht ein B-Zell-depletierender Antikörper (Ocrelizumab) zur Verfügung. Die sekundär-progrediente MS (SPMS) ist durch einen Sphingosin-1-Phosphat-(S1P-)Rezeptormodulator (Siponimod) positiv beeinflussbar.
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