Antikonvulsiva, ursprünglich zur Behandlung von Epilepsie entwickelt, finden heute vielfältige Anwendung in der Medizin. Dieser Artikel beleuchtet den Einsatz von Phenytoin, einem Antikonvulsivum, bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen, wobei auf Wirkmechanismen, Anwendungsgebiete, Dosierung und wichtige Hinweise eingegangen wird.
Antikonvulsiva: Mehr als nur Epilepsie-Medikamente
Antikonvulsiva sind eine heterogene Arzneistoffgruppe, deren Vertreter sich chemisch, pharmakologisch und toxikologisch stark voneinander unterscheiden. Sie werden längst nicht mehr nur bei Epilepsie eingesetzt, sondern finden auch in anderen Indikationsgebieten Anwendung, oft im Off-Label-Gebrauch. Viele Leitlinien geben jedoch positive Empfehlungen, insbesondere in Indikationen, in denen andere Therapieoptionen fehlen und eine Symptomlinderung erzielt werden kann. So entwickelten sich die »Antiepileptika« zu einer vielseitig verwendeten Wirkstoffgruppe. Ähnliches gilt nur noch für Antidepressiva, die auch bei zahlreichen Indikationen - häufig off Label - eingesetzt werden.
Bei der Auswahl eines Antikonvulsivums sollten Komorbiditäten und Komedikation des Patienten berücksichtigt werden, um synergistische Effekte zu nutzen und unerwünschte Wirkungen zu vermeiden. Grundsätzlich muss die Auswahl des geeigneten Medikaments immer patientenindividuell erfolgen.
Alle Antikonvulsiva reduzieren die neuronale Entladungsfrequenz und erschweren die Reizweiterleitung. Man kann sie aufgrund von zwei unterschiedlichen Wirkmechanismen unterteilen: Substanzen mit antiglutamaterger (anti-exzitatorischer) und Substanzen mit GABA-erger (inhibitorischer) Wirkung. GABA-erge Antikonvulsiva wie Lorazepam, Diazepam oder Alprazolam haben ihre Bedeutung eher in der Anxiolyse, zum Beispiel bei Myokardinfarkt, vor Operationen oder in psychiatrischen Notfällen. Antiglutamaterge Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Pregabalin, Gabapentin oder Valproat kommen eher als Stimmungsstabilisatoren, in der Schmerztherapie als Koanalgetika und in der Migräneprophylaxe zum Einsatz.
Neuropathische Schmerzen: Wenn Nerven selbst zum Schmerzgenerator werden
Neuropathische Schmerzen entstehen durch Schädigung von Nervenfasern und werden oft als brennend oder stechend beschrieben. Minussymptome (sensible Defizite wie Hypästhesie und Hypalgesie) und Plussymptome (brennende Schmerzen, insbesondere in Ruhe, einschießende Schmerzattacken, Allodynie, Hyperalgesie) liegen nebeneinander vor. Sie neigen zur Chronifizierung, da durch die Sensibilisierung ständig unkontrollierte Schmerzreize generiert werden. Hierdurch kann es zu einer peripheren (periphere Nervenfasern feuern vermehrt Schmerzsignale) und einer zentralen Sensibilisierung (adaptive Veränderungen im Gehirn: »wind up«) kommen. Das eigentliche Schmerzgeschehen koppelt sich durch die Veränderungen im ZNS immer weiter von der Schmerzursache ab: Es entsteht ein chronischer Schmerz. Es gilt daher, neuropathische Schmerzen zügig zu lindern, um diese adaptiven Veränderungen möglichst schnell zu stoppen und die Chronifizierung zu unterbinden.
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Gerade die Koanalgetika können Schmerzreize reduzieren, die wiederum die neuropathischen Veränderungen hervorrufen. Antikonvulsiva vermindern die Weiterleitung von Schmerzreizen und können die neuronale Aktivität geschädigter Nervenzellen abschwächen. Antikonvulsiva wirken daher besonders auf neuropathische Schmerzen. Erzielt wird das durch die Blockade von spannungsabhängigen Ionenkanälen, sodass das Membranpotenzial des Neurons stabilisiert wird.
Phenytoin: Wirkmechanismus und Anwendungsgebiete
Phenytoin wird der Gruppe der Antiepileptika (Antikonvulsiva) zugeordnet. Es verfügt über krampflösende und schmerzstillende Eigenschaften, indem es spannungsabhängige Natriumkanäle zentraler und peripherer Nerven blockiert und auf diese Weise deren Zellmembran stabilisiert. Im Gegensatz zu den chemisch verwandten Barbituraten wirkt Phenytoin nur schwach sedierend (beruhigend).
Die rasche Weiterleitung der Signale entlang der Neuronenfortsätze basiert unter anderem auf dem Einstrom von Natriumionen. Dieser Prozess kann mit Wirkstoffen wie Phenytoin gehemmt werden. Der Wirkstoff blockiert einen Teil der Natriumkanäle. Dadurch können die übererregten Bereiche des Gehirns nicht mehr weitere Gebiete erreichen.
Auch im Herzen werden Natriumionen zur Signalüberleitung genutzt. Durch Blockade der Natriumkanäle kann Phenytoin die durch zu schnelle Signale ausgelösten Herzrhythmusstörungen beenden und so den Herzrhythmus normalisieren.
Experten gehen davon aus, dass auch die Linderung von Nervenschmerzen (neurogenen Schmerzen) durch Phenytoin auf einer Blockierung der Natriumkanäle beruht. Diese spielen nämlich eine wesentliche Rolle bei der Entstehung und Ausbreitung von Nervenschmerzen. Die Hemmung dieser Kanäle durch Phenytoin hemmt die Weiterleitung von Schmerzsignalen.
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Phenytoin ist als Antiepileptikum zur Behandlung bestimmter Krampfanfall-Formen zugelassen:
- Fokal eingeleitete generalisierende und generalisierte tonisch-klonische Anfälle
- Einfache und komplexe Partialanfälle und Kombinationen dieser Anfallsarten
- Akute Anfälle sowie "Status epilepticus" (besonders langer Krampfanfall)
Weitere Anwendungsgebiete sind:
- Vorbeugung und Behandlung von Anfällen während einer neurochirurgische Operation und bei schweren Hirntraumata
- Neurogene Schmerzzustände vom Typ der Trigeminusneuralgie und andere zentrale oder periphere neurogene Schmerzzustände, wenn andere Therapiemaßnahmen nicht erfolgreich waren oder nicht durchführbar sind
Die Behandlung von Herzrhythmusstörungen mit Phenytoin ist ein sogenannter "Off-Label-Use", also eine Anwendung außerhalb des Zulassungsbereichs.
Dosierung und Anwendung von Phenytoin
Zur Behandlung und Vorbeugung epileptischer Anfälle wird Phenytoin üblicherweise in einer bis drei Einzelgaben pro Tag eingenommen. Bei längerfristiger Einnahme kann die Tagesgesamtdosis auf ein bis zwei Einzelgaben aufgeteilt werden.
Die Dosierung wird bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen stets individuell und in Abhängigkeit des gemessenen Plasmaspiegels festgelegt, welcher zwischen zehn bis 20 Milligramm pro Liter liegen sollte (therapeutischer Bereich).
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Die Behandlung wird "einschleichend" begonnen, es wird also erst eine sehr niedrige Dosierung verabreicht, die dann langsam gesteigert wird. Höhere Dosierungen können bei schwereren Krankheitsformen oder niedrigen Plasmaspiegeln notwendig sein.
Die Dosiserhöhung - besonders wenn die Dosierung schnell gesteigert wird - darf allerdings nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Die Tabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden.
Die Anwendungsdauer richtet sich nach dem Grund der Einnahme. Sie kann sowohl kurzzeitig (bei neurochirurgischen Operationen) oder langfristig (zu Symptomkontrolle bei Epilepsie) erfolgen und ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.
Phenytoin darf nicht plötzlich abgesetzt werden, sonst können gehäuft epileptische Anfälle und sogar ein Status epilepticus auftreten.
Wichtige Hinweise und Gegenanzeigen
Phenytoin darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:
- Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der anderen Bestandteile des Medikaments
- Vorbestehende schwere Schädigung der Blutzellen oder des Knochenmarks
- Bestimmte Herzrhythmusstörungen (Sinusknoten-Syndrom oder AV-Block Grad II oder III)
- In den ersten drei Monaten nach einem Herzinfarkt
- Bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläre Auswurffraktion kleiner 35 Prozent)
Besondere Vorsicht ist zudem geboten bei:
- Stark erniedrigtem Blutdruck (schwere Hypotonie)
- Verlangsamtem Herzschlag (Bradykardie)
- Organinsuffizienz, v.a. Funktionsstörungen von Lunge, Leber oder Herz
- Gleichzeitiger Einnahme anderer Antiepileptika
- Gleichzeitiger Einnahme von HIV-Medikamenten
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Phenytoin ist für sein hohes Interaktionspotenzial mit anderen Medikamenten bekannt. Oft treten Wechselwirkungen dann auf, wenn Phenytoin und andere gleichzeitig eingenommene Medikamente über dieselben Wege im Körper transportiert oder abgebaut werden. In der Folge kann Phenytoin entweder beschleunigt oder aber verzögert abgebaut werden beziehungsweise selbst den Abbau der anderen Medikamente beeinflussen.
Zu einem gesteigerten Abbau von Phenytoin und damit zu einer Verringerung seiner Wirkung kann es durch die Kombination mit bestimmten Antibiotika (wie Ciprofloxacin, Rifampicin), anderen Antiepileptika (wie Vigabatrin, Primidon), HIV-Medikamenten (wie Lopinavir, Ritonavir) und weiteren Wirkstoffen (wie Dexamethason, Theophyllin) kommen. Auch Alkoholmissbrauch und Folsäure (Vitamin B9) können die Wirkung von Phenytoin mindern.
Bei einem verzögerten Abbau von Phenytoin kann sich sein Blutspiegel gefährlich erhöhen. Möglich ist dies etwa bei gleichzeitiger Einnahme von bestimmten Antibiotika (wie Chloramphenicol, Erythromycin, Sulfonamide), anderen Mitteln gegen Epilepsie (wie Valproat, Topiramat, Oxcarbazepin), Schmerzmitteln (wie Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, Propyphenazon), Antidepressiva (wie Fluoxetin, Amitriptylin, Imipramin) und Wirkstoffen gegen Pilzinfektionen (wie Ketoconazol, Fluconazol, Amphotericin B).
Phenytoin regt die Bildung des arzneimittelabbauenden Enzyms Cytochrom P450 3A4 an. Dadurch werden Wirkstoffe, die über dieses Enzym verstoffwechselt werden, schneller abgebaut (u.a. die Verhütungspille).
Aufgrund des hohen Interaktionspotenzials von Phenytoin sollten Sie immer Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker halten, bevor Sie ein neues Medikament (auch pflanzlicher oder freiverkäufliche Präparate) einnehmen oder an der bestehenden Anwendung von Medikamenten etwas ändern.
Mögliche Nebenwirkungen
Viele unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind bei der Behandlung mit Phenytoin dosisabhängig. Daher wird die Dosierung vom Arzt meist so gewählt, dass nach Möglichkeit nur wenige oder keine Nebenwirkungen auftreten.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Erregbarkeit, Gangunsicherheit, Abgeschlagenheit, Zittern, Schwindel und Kopfschmerzen.
Bei einem von hundert bis tausend Patienten kann es zu Hautveränderungen wie einer übermäßigen Pigmentierung und vermehrter Behaarung kommen. Ebenso ist eine Zahnfleischwucherung (Gingivahyperplasie) möglich.
Seltene Nebenwirkungen sind zum Beispiel Blutbildveränderungen, schwere Herzrhythmusstörungen, Störungen der Leberfunktion und allergische Reaktionen (wie Hautausschlag, Juckreiz, Schwellung, Atemnot).
Beim Auftreten allergischer Reaktionen sollten Sie Phenytoin nicht weiter einnehmen und einen Arzt kontaktieren.
Thailänder und Han-Chinesen haben ein erhöhtes Risiko für eine schwere allergische Hautreaktion (Stevens-Johnson-Syndrom) bei der Behandlung mit Phenytoin.
Phenytoin in Schwangerschaft und Stillzeit
Phenytoin kann dosisabhängig zu Fehlbildungen des Kindes im Mutterleib führen und sollte daher in der Schwangerschaft nicht verabreicht werden - es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Die Phenytoin-Dosis wird dann in Abhängigkeit der Schwere der Krankheit maximal reduziert, um möglichst sicher eine Anfallsfreiheit zu erreichen und gleichzeitig das Risiko für das Ungeborene zu minimieren. Die werdende Mutter und das Kind sollten zudem engmaschig ärztlich überwacht werden. Zusätzlich sollte Phenytoin in der Schwangerschaft nicht mit weiteren Antiepileptika kombiniert werden.
Phenytoin geht nur in geringen Mengen in die Muttermilch über, weshalb Abstillen nicht erforderlich ist. Der Säugling sollte allerdings stets überwacht werden, dass er kontinuierlich Gewicht zunimmt und nicht übermäßig müde ist.
Fährtüchtigkeit und Bedienen von Maschinen
Besonders zu Beginn der Therapie, bei höherer Dosierung oder in Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln kann das Reaktionsvermögen herabgesetzt sein, sodass die Fähigkeit zum Lenken eines Fahrzeuges oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.
Phenytoin bei Trigeminusneuralgie
Phenytoin wird zwar aufgrund der engen therapeutischen Breite und des Nebenwirkungs- und Interaktionsprofils selten eingesetzt, stellt aber eine Medikation der ersten Wahl in dieser Indikation dar. Die Schmerzlinderung durch Carbamazepin bei einer Trigeminusneuralgie kommt wahrscheinlich durch die Hemmung der synaptischen Reizübertragung im spinalen Trigeminuskern zustande.
Alternativen zu Phenytoin bei neuropathischen Schmerzen
Obwohl Phenytoin in bestimmten Fällen von neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden kann, gibt es auch andere Optionen, die oft bevorzugt werden. Erste Wahl bei neuropathischen Schmerzen sind Gabapentin und Pregabalin. Diese Wirkstoffe haben im Vergleich zu Phenytoin ein günstigeres Nebenwirkungsprofil und weniger Interaktionen mit anderen Medikamenten.
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