Monoklonale Gammopathien, gekennzeichnet durch das Vorhandensein monoklonaler Immunglobuline im Serum, können zu Schädigungen des peripheren Nervensystems und somit zu Polyneuropathien führen. Diese Immunglobuline können Antikörpereigenschaften gegen Bestandteile peripherer Nerven aufweisen.
Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)
Die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) ist mit 63 % die häufigste Form der monoklonalen Gammopathien. Sie tritt bei etwa 1 % der über 50-Jährigen und bei 3 % der über 70-Jährigen auf. Die MGUS ist durch den laborchemischen Nachweis von vollständigen oder unvollständigen Antikörpern (Immunglobulinen) im Blutserum von Menschen ohne Krankheitsanzeichen charakterisiert, wobei die Immunglobuline von den Abkömmlingen einer einzigen Zelle gebildet werden und daher identisch sind. Sie werden als M-Protein oder Paraprotein bezeichnet.
Es ist wichtig zu beachten, dass bei einer MGUS stets maligne Prozesse wie das multiple Myelom, Plasmozytom, die Makroglobulinämie Waldenström oder Amyloidose ausgeschlossen werden müssen. Etwa ein Viertel der MGUS-Patienten entwickelt nach mehrjähriger Beobachtung ein multiples Myelom. Daher wird die Bezeichnung "benigne" für MGUS als verharmlosend angesehen, da die neurologischen Ausfälle oft schwerwiegend sind.
Unterformen der MGUS
Unterformen der Monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz sind die Schwerketten-MGUS und Leichtketten-MGUS.
Epidemiologie
Die Inzidenz des MGUS steigt mit dem Alter und findet sich bei etwa 3% der Menschen über 50 Jahre und bei etwa 5% der Menschen über 70 Jahre. Männer sind etwas häufiger als Frauen betroffen. Das Risiko ist erhöht für Personen mit Verwandten ersten Grades, bei denen eine MGUS nachgewiesen wurde.
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Risiko der Progression
Für MGUS mit Schwerketten - Immunglobulinen beträgt das Risiko für den Übergang in ein Multiples Myelom oder ein malignes Lymphom ca. 1 bis 1,5% pro Jahr, bei Leichtketten-MGUS ca. 0,3% pro Jahr. Der wichtigste Risikofaktor ist die Höhe des M-Proteins. Patienten mit einem M-Protein >25 g/l haben ein Progressionsrisiko von etwa 50% nach 20 Jahren, verglichen mit einem Risiko von etwa 15% bei Personen mit einem M-Protein <5 g/l.
Diagnose
Die aktuellen Kriterien für die Diagnose eines MGUS wurden von der International Myeloma Working Group definiert. Die erforderliche Labordiagnostik bei Verdacht auf MGUS umfasst:
- Blutbild einschließlich Differentialblutbild
- Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium)
- Nierenretentionsparameter (Kreatinin einschl. berechneter GFR, Harnstoff)
- Gesamteiweiß und Albumin im Serum
- Beta-2-Mikroglobulin
- Serumeiweißelektrophorese
- Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) quantitativ
- Immunfixation im Serum
- freie Kappa- und Lambda-Leichtketten im Serum quantitativ einschließlich Berechnung des Quotienten
- qualitativer Test auf Eiweiß im Urin
- Albumin im Urin
- proBNP im Serum
Differenzialdiagnose
Liegt ein Paraprotein zusammen mit Organveränderungen vor, ohne dass Kriterien für ein multiples Myelom oder ein Lymphom erfüllt sind, sollte an eine AL-Amyloidose oder andere Paraprotein-vermittelte Erkrankungen z.B. MGRS (Monoclonal gammopathy with renal significance) gedacht werden. Ebenfalls abzugrenzen ist das solitäre Plasmozytom.
Polyneuropathie bei monoklonalen IgM-Gammopathien
Polyneuropathien kommen bevorzugt bei monoklonalen IgM-Gammopathien vor. Etwa die Hälfte dieser Patienten hat stark erhöhte Anti-MAG-IgM-Antikörper, die gegen das myelinassoziierte Glykoprotein gerichtet sind. Immunhistochemisch konnte bei IgM-Gammopathie das monoklonale Protein zusammen mit aktivierten Komplementkomponenten im Bereich der Markscheiden beobachtet werden. Die Ablagerung von IgM zwischen den Markscheidenlamellen führt zur Myelinschädigung mit Entmarkung und Degeneration der Nervenfasern.
Klinische Symptome
Klinisch imponieren bei Paraproteinämie überwiegend symmetrische sensomotorische Polyneuropathien mit langsamer Progredienz. Häufig besteht eine Ataxie mit Haltetremor der oberen Extremitäten. Hirnnervenausfälle sind selten. Schmerzen und Missempfindungen können auftreten. Bei dissoziierten Empfindungsstörungen sollte an Amyloidose (AL-Amyloidose) gedacht werden. Asymmetrische Verteilungsmuster sprechen eher für eine Kryoglobulinämie, Hirnnervenbefall für eine maligne Paraproteinämie (Morbus Waldenström).
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Elektrophysiologische Befunde
Elektrophysiologisch finden sich bei einer Paraproteinämie Leitungsblöcke oder eine verlängerte Nervenleitgeschwindigkeit zusammen mit Zeichen der axonalen Degeneration. Elektromyografisch lässt sich die axonale Schädigung an der Muskulatur in Form von Spontanaktivität und neurogenem Muster darstellen. In der Biopsie ist das elektronenmikroskopische Bild aufgeweiteter Myelinlamellen charakteristisch.
Weitere Ursachen für Polyneuropathie bei monoklonalen Gammopathien
Neben der direkten Schädigung durch monoklonale Immunglobuline können periphere Nerven im Rahmen neoplastischer Erkrankungen auch durch Kompression oder Infiltration geschädigt werden. Auch Malnutrition (Vitamin-B12-Mangel) und toxische Ursachen (Vincristin, Cisplatin) sind mögliche Auslöser. Seltener entstehen Neuropathien durch Fernwirkung (Remote-Effekt) der Tumoren, die als paraneoplastische Polyneuropathien bezeichnet werden.
Bei etwa 1 % der Krebspatienten ist eine klinisch manifeste Polyneuropathie nachweisbar, am häufigsten bei Mamma- und Bronchialkarzinom sowie bei Lymphomen.
Diagnostik
Bei Verdacht auf eine Polyneuropathie gehören Anamnese, eine klinisch-neurologische Untersuchung und elektrophysiologische Untersuchungen (Elektroneurografie und Elektromyografie) zur Basisdiagnostik. Bei Polyneuropathie sollte eine Suche nach Paraprotein erfolgen. Mittels Serumelektrophorese, Immunfixationselektrophorese und der Bestimmung der freien Leichtketten können monoklonale Gammopathien detektiert und typisiert werden. Bei Nachweis von freien Leichtketten sollte an die AL-Amyloidose gedacht werden. Bei Nachweis von IgM-Paraprotein sollten MAG-Antikörper (MAG-Neuropathie) sowie Gangliosid-Antikörper (CANOMAD) getestet werden; bei fehlendem Nachweis spezifischer Antikörper kann eine DADS-Neuropathie vorliegen. Bei Vorliegen von Nicht-IgM-Paraprotein sollte das POEMS-Syndrom in Betracht gezogen werden.
Therapie
Die Therapie der Paraproteinämie erfolgt bei zugrunde liegendem malignem Prozess operativ, strahlen- oder chemotherapeutisch. Im Rahmen neoplastischer Erkrankungen können periphere Nerven durch Kompression oder Infiltration geschädigt werden. Auch an Malnutrition (Vitamin-B12-Mangel) und toxische Ursachen (Vincristin, Cisplatin) ist zu denken. Seltener sind Neuropathien durch Fernwirkung (Remote-Effekt) der Tumoren; nur diese bezeichnet man als paraneoplastische Polyneuropathien.
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Die medikamentöse Behandlung der Polyneuropathie entspricht der Therapie der Grundkrankheit. Bestrahlung für die solitären Plasmozytome, kombinierte immunsuppressive Therapie mit Melphalan und Prednisolon für die multiplen Myelome. Als Standard gilt die Intervalltherapie mit Melphalan 0,25mg/kgKG + Prednisolon 1mg/kgKG für 4 Tage. Evtl. Bei IgM-bedingten Hyperviskosität oder Kryoglobulinämie Plasmaaustausch.
Gemäß Leitlinienempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) kann die MAG-Neuropathie analog zur chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyradikuloneuropathie (CIDP) behandelt werden, was den Einsatz von intravenösen Immunglobulinen (IVIg), Kortikosteroiden oder Plasmapherese einschließt. Allerdings sprechen IgM-assoziierte Neuropathien im Vergleich zur CIDP meist schlechter auf diese Therapien an. Eine kleine randomisierte kontrollierte Studie sowie unkontrollierte Studien belegen eine moderate Wirksamkeit für den Anti-CD20-Antikörper Rituximab bei MAG-Neuropathie; die Behandlung erfolgt allerdings off Label, eine Zulassung für Rituximab besteht bei der MAG-Neuropathie bisher nicht. IVIg und Plasmapherese stellen Therapien der ersten Wahl für die MAG-Neuropathie dar; mit einer zumindest moderaten klinischen Verbesserung ist bei etwa 50 % der Behandelten zu rechnen.
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