Einführung
Pregabalin ist ein Medikament, das in den letzten Jahren aufgrund seiner vielfältigen Anwendungsmöglichkeiten und seines potenziellen Missbrauchspotenzials zunehmend an Bedeutung gewonnen hat. Ursprünglich entwickelt und zugelassen zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen, fokalen epileptischen Anfällen und generalisierten Angststörungen (GAS), hat sich Pregabalin zu einem weit verbreiteten Medikament entwickelt, dessen Verschreibungshäufigkeit seit seiner Zulassung stark zugenommen hat. Dieser Artikel beleuchtet den Wirkmechanismus von Pregabalin an der Synapse, seine klinische Wirksamkeit, die zunehmenden Bedenken hinsichtlich seines Missbrauchspotenzials und die damit verbundenen Herausforderungen.
Wirkmechanismus von Pregabalin an der Synapse
Pregabalin besitzt einen einzigartigen Wirkmechanismus, der es von anderen in der Therapie von Angststörungen verwendeten Substanzen unterscheidet. Es ist ein Strukturanalogon der Gamma-Aminobuttersäure (GABA), jedoch ohne eigene GABAerge Aktivität. Pregabalin moduliert selektiv spannungsabhängige Calciumkanäle, die eine wichtige Rolle bei der Neurotransmitter-Freisetzung im gesamten Nervensystem spielen.
Bindung an die α2δ-Untereinheit
Pregabalin bindet selektiv an die α2δ-Untereinheit spannungsabhängiger Calciumkanäle. Diese Untereinheit ist entscheidend für die Kontrolle der Fusion synaptischer Vesikel mit der präsynaptischen Membran. Durch die Bindung an diese Untereinheit wird der Calciumeinstrom in die Zelle rasch vermindert.
Reduktion der Neurotransmitter-Freisetzung
Die verminderte Calciumaufnahme führt zu einer reduzierten Exozytose synaptischer Vesikel. Dies resultiert in einer verminderten Freisetzung von verschiedenen Neurotransmittern, darunter Glutamat, Substanz P, Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid (CGRP) und monoaminerge Transmitter. Dieser Effekt tritt jedoch nur dann ein, wenn sich das Neurotransmittersystem in einem Zustand erhöhter Exzitation befindet. Im Normalzustand entfaltet Pregabalin keine Wirkung.
Vergleich mit Gabapentin
Die Bindungsfähigkeit von Pregabalin an die α2δ-Subeinheit des spannungsabhängigen Calciumkanals ist mindestens dreimal stärker als die von Gabapentin. Im Gegensatz zu Gabapentin ist Pregabalin inaktiv an GABAA- und GABAB-Rezeptoren und wird auch nicht zu einem GABA-Agonisten metabolisiert. Es bindet auch nicht an eine große Zahl bekannter ZNS-Rezeptoren.
Lesen Sie auch: Parkinson-Krankheit und Pregabalin: Eine detaillierte Analyse
Pharmakokinetik von Pregabalin
Die Pharmakokinetik von Pregabalin trägt zu seiner klinischen Wirksamkeit und seinem Interaktionsprofil bei.
Absorption und Bioverfügbarkeit
Nach rascher und fast kompletter Absorption wird die maximale Plasmakonzentration etwa eine Stunde nach der Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 90 %. Die Dosis-Plasma-Relation ist im Rahmen der therapeutisch verwendeten Dosen linear.
Verteilung und Elimination
Pregabalin bindet praktisch nicht an Plasmaproteine und überwindet die Blut-Hirn-Schranke schnell. Die Elimination erfolgt zu 98 % unverändert renal, mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa sechs Stunden. Dies ermöglicht eine zweimal tägliche (oder dreimal tägliche) Einnahme.
Interaktionspotenzial
Da Pregabalin praktisch nicht hepatisch metabolisiert wird und weder eine Induktion noch eine Blockade hepatischer Cytochrom-P450-Enzyme hervorruft, weist es nur ein geringes Interaktionspotenzial auf. Pharmakokinetische Interaktionen wurden mit zahlreichen Antiepileptika, oralen Kontrazeptiva, Ethanol, Oxycodon, Diuretika, oralen Antidiabetika sowie Insulin nicht beobachtet. Es wurden jedoch pharmakodynamische Interaktionen zwischen Pregabalin und Oxycodon (kognitive und grobmotorische Fähigkeiten) sowie Ethanol und Alprazolam (Verstärkung derer Wirkungen) beschrieben. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion erforderlich.
Klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit
Pregabalin hat sich in der Behandlung verschiedener Erkrankungen als wirksam erwiesen.
Lesen Sie auch: Wirksame Alternativen zu Pregabalin
Generalisierte Angststörung (GAS)
Im Entwicklungsprogramm für die Indikation GAS wurden rund 2100 Patienten im Rahmen von fünf Akut- und einer Langzeitstudie untersucht. In den Akutstudien wurde Pregabalin mit Plazebo und aktiven Kontrollgruppen (Benzodiazepine oder Venlafaxin) verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass Pregabalin in einem Dosisbereich von 150 bis 600 mg/d Plazebo überlegen war. Der Wirkungseintritt war ebenso schnell wie bei Benzodiazepinen und schneller als bei Venlafaxin. Auch in einer 6-monatigen, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Erhaltungstherapiestudie zeigte sich Pregabalin in der Wirksamkeit Plazebo überlegen.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind dosisabhängig und umfassen Schläfrigkeit und Benommenheit, insbesondere zu Beginn der Behandlung. Insgesamt bietet Pregabalin jedoch eine wirksame und verträgliche Behandlungsoption für Patienten mit GAS.
Vergleichsstudien
In einer Studie von Rickels et al. wurde Pregabalin mit Alprazolam und Plazebo verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass alle drei Pregabalin-Dosen (300 mg/d, 450 mg/d, 600 mg/d) ebenso wirksam wie Alprazolam waren und eine statistisch signifikant stärkere Angstreduktion als Plazebo bewirkten. Tendenziell setzte die Wirkung unter Pregabalin schneller als unter Alprazolam ein.
In einer Studie von Montgomery et al. wurde Pregabalin mit Venlafaxin und Plazebo verglichen. Alle drei aktiven Behandlungsarme zeigten am Ende der sechswöchigen Beobachtungsphase einen statistisch signifikanten Wirkvorteil gegenüber Plazebo. Die Wirkung in den Pregabalin-Gruppen setzte jedoch früher ein als in der Venlafaxin-Gruppe.
Missbrauch und Abhängigkeitspotenzial
Trotz seiner klinischen Vorteile gibt es zunehmend Bedenken hinsichtlich des Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzials von Pregabalin.
Lesen Sie auch: Anwendung von Pregabalin
Zunehmende Verschreibungshäufigkeit und Missbrauchsfälle
Die Verschreibungshäufigkeit von Pregabalin hat seit seiner Zulassung stark zugenommen, was zu einem Anstieg von Veröffentlichungen zu dieser Problematik geführt hat. Es wurde gezeigt, dass der alleinige Missbrauch von Pregabalin selten ist, aber häufig im Zusammenhang mit dem Missbrauch anderer Substanzen auftritt.
Betroffene Bevölkerungsgruppen
Vor allem junge Menschen sind von dem Missbrauch von Pregabalin betroffen. In einigen Ländern wurde ein Missbrauch von Pregabalin bei Personen in einem Substitutionsprogramm festgestellt, während in Ländern mit einer liberalen Drogenpolitik kein Missbrauch festgestellt wurde.
Mögliche Ursachen für das Missbrauchspotenzial
Pharmakokinetische Unterschiede zwischen Pregabalin und Gabapentin, wie die schnellere Resorption, die höhere Bioverfügbarkeit und die lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung, könnten ein höheres Missbrauchspotenzial von Pregabalin erklären. Die GABA-mimetische Wirkung kann zu Euphorie führen, was rasch zu Toleranz und Dosissteigerung motiviert.
Entzugssymptome
Psychische Entzugssymptome wie Nervosität, Angst und Schlafstörungen sowie vegetative und somatische Entzugssymptome sind bekannt und in der Fachinformation aufgeführt. Suizidgedanken können nach dem Absetzen von Pregabalin auftreten.
Beikonsum bei Substanzabhängigkeit
Studien haben gezeigt, dass Pregabalin häufig im Zusammenhang mit dem Konsum anderer Substanzen, insbesondere Opioiden und Benzodiazepinen, missbraucht wird. In vielen Fällen wurden auch Opioide detektiert, wobei diese nur in einem Viertel der Fälle ärztlich verordnet wurden.
Todesfälle im Zusammenhang mit Pregabalin
Daten aus verschiedenen Ländern deuten auf einen Anstieg der Pregabalin-assoziierten drogenbedingten Todesfälle hin. In der überwiegenden Mehrheit der Fälle lagen Mischintoxikationen vor, wobei Pregabalin nur ganz vereinzelt als hauptverantwortlich für die Todesfälle angesehen wurde.
Vorsichtsmaßnahmen und Empfehlungen
Aufgrund des Risikos von Missbrauch und Abhängigkeit sollten bei der Verschreibung von Pregabalin bestimmte Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden:
- Sorgfältige Aufklärung: Patienten sollten sorgfältig über die möglichen stimulierenden, euphorisierenden und sedierenden Effekte sowie die rasche Toleranzentwicklung und mögliche Entzugssymptome aufgeklärt werden.
- Überwachung: Patienten sollten entsprechend überwacht werden, insbesondere solche mit bekanntem Substanzmissbrauch in der Vorgeschichte.
- Vermeidung von Kombinationen: Die gleichzeitige Anwendung von Pregabalin mit zentral wirksamen, dämpfenden Substanzen wie Opioiden sollte aufgrund der interaktionsbedingten Toxizität vermieden werden.
- Ausschleichende Beendigung: Bei Hinweisen auf eine missbräuchliche Anwendung sollte die Behandlung mit Pregabalin ausschleichend beendet werden.
Pregabalin in der Schmerztherapie
Pregabalin wird auch zur Behandlung neuropathischer Schmerzen eingesetzt, die häufig bei Polyneuropathie auftreten.
Pathophysiologische Mechanismen neuropathischer Schmerzen
Neuropathische Schmerzen entstehen als direkte Folge einer Läsion oder Erkrankung des somatosensorischen Systems. Nach Nervenschädigung kommt es zu Veränderungen der primär betroffenen und umgebenden Nervenzellen mit daraus resultierender gesteigerter Erregbarkeit primärer Afferenzen (periphere Sensibilisierung) und verstärkter Erregbarkeit multirezeptiver Neurone im Rückenmark (zentrale Sensibilisierung).
Medikamentöse Therapie neuropathischer Schmerzen
Zur Linderung neuropathischer Schmerzen stehen verschiedene medikamentöse Ansätze zur Verfügung, die auf die zugrunde liegenden Pathomechanismen abzielen. Die aktuelle S2-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) empfiehlt die Antikonvulsiva Gabapentin und Pregabalin sowie trizyklische Antidepressiva (TCA) und Duloxetin als Mittel der ersten Wahl zur Therapie neuropathischer Schmerzen.
Auswahl des geeigneten Medikaments
Die Auswahl des geeigneten Medikaments sollte individuell erfolgen und die spezifischen Schmerzsymptome, Begleiterkrankungen und potenziellen Nebenwirkungen berücksichtigen.
Antiepileptische Anwendung von Pregabalin
Pregabalin wird auch als Zusatztherapie bei fokalen Anfällen eingesetzt.
Wirkmechanismen von Antiepileptika
Antiepileptika wirken über verschiedene Mechanismen dämpfend auf die Erregbarkeit bzw. Erregungsausbreitung von Neuronen. Sie setzen also die Schwelle für das Auftreten von Anfällen herauf. Die Auswahl eines Antiepileptikums und die ggf. notwendige Kombinationstherapie richtet sich nach der Anfallsform und der Ursache der Epilepsie.
Pregabalin als Antiepileptikum
Pregabalin gehört zu den Alpha-2-delta-Liganden und dient vorwiegend der Behandlung neuropathischer Schmerzen, wird aber auch als Antiepileptikum eingesetzt.
Restless-Legs-Syndrom (RLS)
Pregabalin wird auch zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms (RLS) eingesetzt.
Neue Therapieansätze beim RLS
Es gibt neue Therapieansätze beim RLS, darunter Medikamente und andere Behandlungsmethoden. Pregabalin hat in einer Vergleichsstudie eine zumindest gleich gute Wirkung wie der Dopaminagonist Pramipexol erzielt, wobei es seltener zu einer Augmentation kam.
tags: #pregabalin #wirkung #synapse