Proteine im Nervenwasser: Ursachen, Behandlung und neue Erkenntnisse

Die Untersuchung des Nervenwassers (Liquor cerebrospinalis) ist ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik neurologischer Erkrankungen. Die Analyse des Liquors kann bei Verdacht auf Meningitis, Multiple Sklerose, Blutungen oder Meningeosis carcinomatosa die Therapieentscheidung bestimmen. In den letzten Jahren haben Fortschritte in der Liquordiagnostik neue Einblicke in die Ursachen und Mechanismen verschiedener neurologischer Erkrankungen ermöglicht, insbesondere im Bereich der Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer.

Bedeutung der Liquoranalytik bei neurologischen Erkrankungen

Die Liquoranalytik ist eine essenzielle Maßnahme bei neurologischen Erkrankungen und diagnostisch wegweisend bei Infektionen oder autoimmunen Entzündungen des zentralen Nervensystems (ZNS), bei neoplastischer Infiltration der Hirnhäute, zum Nachweis von Abräumreaktionen nach Blutungen in den Subarachnoidalraum oder in die Hirnventrikel sowie zur Früh- und Differenzialdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen. Die Liquoranalytik besteht aus einem 3-teiligen Stufenprogramm. Angesichts der Zusammensetzung des zellarmen Liquors und der Besonderheiten der Liquorphysiologie sind mehrere die Präanalytik und Analytik sowie die Interpretation der Befunde betreffende Grundregeln zu beachten.

Stufen der Liquoranalytik

Die Liquoranalytik umfasst typischerweise folgende Schritte:

1. Präanalytik: Der Liquor muss wegen einer rasch einsetzenden Zytolyse zeitnah (maximal binnen 2 Stunden nach der Lumbalpunktion) untersucht werden, um die Zellzahl zu ermitteln und die zytologischen Präparate anzufertigen. Liquor muss stets gemeinsam mit einer zeitnah zur Lumbalpunktion entnommenen Serumprobe untersucht werden, da die Proteinkonzentrationen im Liquor neben der Liquorflussgeschwindigkeit hauptsächlich von deren Blutkonzentrationen abhängen und deshalb das Serum zwingend als Bezugsgröße für die Liquorproteinanalytik herangezogen werden muss. Nach Plasmapherese oder Therapie mit hoch dosierten Immunglobulinen (IVIG) sollte eine Liquoranalyse frühestens nach 48 Stunden erfolgen, da sich das Fließgleichwicht der Proteine zwischen Blut- und Liquorkompartiment verzögert adaptiert. Ansonsten werden unplausible Proteinbefunde erhoben.
2. Analytik: Hierzu gehören die Bestimmung des Zellprofils, die Analyse von Laktat und Glukose sowie die Untersuchung des Proteinprofils. Automaten zur Zellzählung und -differenzierung sollten wegen unzuverlässiger Befunde vermieden werden. Die Differenzialzytologie sollte uneingeschränkt bei jeder Punktion unabhängig von der Gesamtzellzahl durchgeführt werden. Eine Zellvermehrung ≥ 5/µl kommt vor bei ZNS-Entzündungen, aber auch bei Tumorinfiltration der Meningen sowie als Reizreaktion nach Traumen, intrazerebralen und subarachnoidalen Blutungen, intrathekaler Applikation von Medikamenten (z. B. Zytostatika) oder nach wiederholter Lumbalpunktion und Anlage einer externen Ventrikeldrainage. Das normale Zellbild besteht aus mononukleären Zellen mit deutlichem Überwiegen von Lymphozyten gegenüber Monozyten. Die Bestimmung des Liquorlaktats ist - da auch ohne Kenntnis des korrespondierenden Serumwertes diagnostisch relevant - gegenüber der Bestimmung der Liquorglukose, die stets in Bezug zur Serumglukose beurteilt werden muss (normal: Liquor-/Serumquotient > 0,5), vorteilhaft. Zu einem Anstieg des Liquorlaktats kommt es insbesondere bei Infektionen durch Bakterien und Mycobakterium tuberculosis sowie auch bei Meningeosis carcinomatosa. Liquor und Serum (verdünnt) müssen für die Proteinanalytik im selben Test und im vergleichbaren Konzentrationsbereich gemessen werden, um methodischen Impräzisionen vorzubeugen. Für die Beurteilung der Blut-Liquor-Schrankenfunktion (BLS) und einer möglichen intrathekalen Produktion von Immunglobulinen müssen für Albumin (Referenzprotein für die BLS) und Immunglobuline die Liquor-/Serumkonzentrationsquotienten berechnet werden.
3. Interpretation: Die zusammenfassende Darstellung der erhobenen Einzelparameter in einem integrierten Gesamtbefund ist unerlässlich, um krankheitstypische Befundmuster sowie deren Plausibilität auf Anhieb zu erfassen. Der integrierte Gesamtbefund umfasst obligat Angaben zuder zellulären Beschaffenheit des Liquors (Zellzahl und Zytologie), den Liquor-/Serumquotienten von Albumin und den Immunglobulinen. QAlb reflektiert die individuelle BLS, da Albumin rein extrazerebral (in der Leber) produziert wird und somit die Albuminkonzentration im Liquor ausschließlich aus dem Blut stammt. Mit Bezug auf QAlb erlaubt die vergleichende Analyse der Liquor-/Serumquotienten für die Immunglobulinklassen eine quantitative Aussage darüber, ob sich mehr IgG, IgA oder IgM im Kompartiment Liquor befindet, als dies theoretisch durch reine Diffusion zu erwarten wäre. Ist dies der Fall, liegt eine intrathekale Ig-Produktion vor, die einen entzündlichen Prozess im ZNS nachweist und je nach Befundmuster dessen nähere Eingrenzung ermöglicht. Der Relation der Immunglobulin-Quotienten zum Albumin-Quotienten anhand von Quotendiagrammen, die von Reiber und Felgenhauer etabliert wurden und einer empirisch und theoretisch fundierten Hyperbelfunktion folgen. Die Quotientendiagramme für IgG, IgA, IgM werden, sortiert nach der Radiusgröße der Proteine (IgG < IgA < IgM), grafisch untereinander wiedergegeben, was neben der Erkennung krankheitstypischer Muster dem Labor auch die Überprüfung der Befundplausibilität gestattet. oligoklonalen IgG-Banden (OKB). OKB treten unspezifisch bei subakuten und chronischen Entzündungen des ZNS als Korrelat einer oligoklonalen B-Zell-Aktivierung auf. Der qualitative Nachweis liquorspezifischer OKB mittels isoelektrischer Fokussierung weist gegenüber den auf der Grundlage quantitativer Messungen ermittelten Quotientendiagrammen mit höherer Empfindlichkeit das Vorliegen einer intrathekalen IgG-Synthese nach. Ein OKB-Muster liegt vor, wenn in parallelen Liquor-/Serumproben ≥ 2 Banden im Liquor, aber nicht im Serum (Typ-2-Muster) oder ≥ 2 liquorspezifische Banden zusätzlich zu identischen Banden in Liquor und Serum (Typ-3-Muster) zur Darstellung kommen. Fakultativ und je nach klinischer Fragestellung können im integrierten Gesamtbefund Angaben zum Liquorlaktat, zur Glukosekonzentration in Liquor und Serum oder Spezialparameter wie erregerspezifische Antikörperindizes (AI) und Demenzmarker ergänzt werden.

Autoimmunenzephalitis: Wenn das Immunsystem das Gehirn angreift

Eine autoimmune Enzephalitis ist eine Entzündung des Gehirns, die durch eine Fehlreaktion des Immunsystems verursacht wird. Bei dieser Erkrankung greifen fehlgeleitete Antikörper die Nervenzellen im Gehirn an. In den meisten Fällen ist die Ursache unklar. Eine Krebserkrankung kann Auslöser sein: Wenn der Krebs Eiweiße produziert, die nur im Gehirn vorkommen, bekämpfen die vom Immunsystem gebildeten Antikörper gegen den Krebs auch das Gehirn. Auch eine Virusinfektion kann der Grund für die Bildung spezieller Antikörper sein. Genetische Faktoren scheinen ebenfalls eine Rolle zu spielen.

Symptome und Diagnose

Die Autoimmunerkrankung kann sich durch unterschiedlichste neurologische und psychiatrische Symptome äußern. Die Kommunikation zwischen den Nervenzellen ist gestört, die Hirnfunktion beeinträchtigt. Darum werden die Patientinnen und Patienten zunächst manchmal mit Epilepsie, Burnout oder Alzheimer fehldiagnostiziert. Da die Symptome so vielschichtig sind, steht am Anfang ein ausführliches Gespräch (Anamnese) mit Ärztin oder Arzt. Besteht der Verdacht auf autoimmune Enzephalitis, wird neben einer Blutentnahme auch eine Nervenwasseruntersuchung (Liquorpunktion) durchgeführt. In Blut und Nervenwasser wird nach speziellen Antikörpern gegen Rezeptoren oder Eiweißstoffe auf der Oberfläche von Nervenzellen gesucht. Diese Autoantikörper attackieren und zerstören Nervenzellen im Gehirn. Gleichzeitig können mittels Blut- und Nervenwasseruntersuchung andere Diagnosen wie virale Infekte oder Stoffwechselstörungen ausgeschlossen werden. In den vergangenen Jahren sind ständig neue fehlgeleite Antikörper (Autoantikörper) entdeckt worden, die auf eine autoimmune Enzephalitis hinweisen.

Lesen Sie auch: Auswirkungen von Spike-Protein auf das Gehirn

Bekannte Formen der Autoimmunenzephalitis

• Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis: Die häufigste und bekannteste autoimmune Enzephalitis.
• DPPX-Antikörper-assoziierte Enzephalitis: Eine extrem seltene Form einer durch Autoantikörper ausgelöste Hirnentzündung, von der weltweit nur eine Handvoll Fälle beschrieben sind. DPPX steht für "Dipeptidyl-peptidase-like protein-6", ein Eiweiß an der Oberfläche von Nervenzellen. Die klinischen Zeichen der Erkrankung sind vielfältige und unspezifische psychiatrische Symptome wie Stimmungsveränderungen, Halluzinationen, Persönlichkeitsveränderungen sowie epileptische Anfälle und Gedächtnisstörungen. Typisch ist die sogenannte zentrale Übererregbarkeit mit unkontrollierten Muskelzuckungen und einem generellen Muskelzittern (Tremor).
• CASPR2-Enzephalitis: CASPR2-Antikörper können eine Reihe von Symptomen oder Symptomkomplexen im zentralen und peripheren Nervensystem hervorrufen: eine CASPR2-Enzephalitis. Dazu gehören kognitive Einschränkungen und epileptische Anfälle, eine Übererregbarkeit des peripheren Nervensystems, aber auch Störungen der Bewegungskoordination und Nervenschmerzen.
• LGi1-Antikörper-Enzephalitis: Bei einer LGi1-Antikörper-Enzephalitis legen die Antikörper die Informationsübertragung zwischen Nerven lahm.

Therapie

Ist die Erkrankung erkannt, muss die Behandlung sofort beginnen, damit das Immunsystem den eigenen Körper nicht weiter angreifen kann. Die frühe Behandlung ist der wichtigste Faktor für eine langfristige positive Prognose. Zum Einsatz kommen verschiedene Immunsuppressiva. Das sind Medikamente, die das Abwehrsystem dämpfen. Eine Blutwäsche (Plasmapherese oder Immunadsorption) kann die schädlichen Antikörper aus dem Blutplasma filtern. In vielen Fällen kommt zur Behandlung und zum Verhindern eines Rückfalls auch das Mittel Rituximab zum Einsatz. Auch wenn die Therapie häufig gut anschlägt, kann sich die Genesung über einen Zeitraum von mehreren Monaten hinziehen.

Zerebelläre Ataxie und Anti-DAGLA-Antikörper

Ein Forschungsteam um Professor Dr. Kurt-Wolfram Sühs hat eine neue Art der zerebellären Ataxie entdeckt. Der Autoantikörper namens Anti-DAGLA richtet sich gegen Kleinhirnzellen und führt so zu einer schweren Entzündung mit den entsprechenden Symptomen. Die Forschenden entdeckten ihn im Nervenwasser von vier Betroffenen im Alter zwischen 18 und 34 Jahren, die unter ausgeprägten Gang-, Sprach- und Sehstörungen litten. Untersuchungen im Magnetresonanztomografen (MRT) zeigten einen deutlichen Substanzverlust des angegriffenen Kleinhirns. Nach einer Behandlung mit entzündungshemmenden Medikamenten und einer Immuntherapie mit dem Wirkstoff Rituximab, der seit einigen Jahren erfolgreich zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird, besserte sich der Gesundheitszustand bei drei der vier Betroffenen nachhaltig.

Entdeckung und Nachweis von Anti-DAGLA

Die Neurologen stellten eine sehr hohe Anzahl von Abwehrzellen im Nervenwasser fest, was eigentlich auf eine bakterielle oder virale Infektion hindeutet. Dafür sprach auch der schnelle Krankheitsverlauf - der 18-jährige Patient etwa zeigte innerhalb von zwei Wochen schwere Symptome, sah Doppelbilder und hatte deutliche Störungen im Bewegungsablauf. Dort ergab sich der Verdacht auf einen Autoantikörper, schließlich wurden im Rahmen der gemeinsamen Forschungsarbeit die Anti-DAGLA entdeckt, die für die Zerstörung der Nervenzellen im Kleinhirn verantwortlich waren. Einen der entscheidenden Beweise erbrachten die Forschenden, indem sie virale Genfähren mit dem Bauplan für das DAGLA-Protein beluden und in Zellkultur gaben. In den Zellen luden die Genfähren ihre Bauanleitung ab, die Zellen setzten sie um und produzierten das DAGLA-Protein auf ihrer Oberfläche. Dann wurden die Proben aus Nervenwasser und Blutserum der vier Betroffenen auf diese Zellkulturen gegeben. Das Ergebnis: Dort, wo die Zellen das Protein an ihrer Oberfläche gebildet hatten, dockte der Autoantikörper an, was sich in einem speziellen Färbemuster im Fluoreszenzmikroskop darstellen ließ. Diese indirekte Immunfluoreszenz genannte Methode gilt als Standardtechnik für den Nachweis von Autoantikörpern.

Diagnostische Bedeutung von Anti-DAGLA

Professor Sühs empfiehlt daher für die Diagnostik nur solche Anti-DAGLA als Marker für eine neue Form der progressiven Kleinhirnentzündung zu betrachten, die bei entsprechenden Krankheitszeichen im Nervenwasser nachgewiesen worden sind. Da die Kohorte mit nur vier an dieser neuen Form Erkrankten sehr klein war, sind weitere Untersuchungen mit mehr Patientinnen und Patienten nötig, um die diagnostische Bedeutung von Anti-DAGLA zu überprüfen und die Behandlungsempfehlungen zu optimieren.

Therapieansätze

Die Untersuchung des Liquors ist für die Diagnosestellung einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen von Bedeutung. Sie kann bei Verdacht auf Meningitis, multiple Sklerose, Blutungen oder Meningeosis carcinomatosa die Therapieentscheidung bestimmen. „Bislang können wir die Autoimmunreaktion nur relativ ungezielt unterdrücken, indem wir beispielsweise per Blutwäsche die Autoantikörper aus dem Körper entfernen oder mit dem Wirkstoff Rituximab die B-Zellen des Immunsystems vernichten, die nach Ausreifung für die Bildung der Autoantikörper zuständig sind“, stellt Professor Sühs fest.

Lesen Sie auch: Mehr über Neurotransmitter-Proteine

Liquordiagnostik bei Multipler Sklerose

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die häufig durch Sehstörungen, sensible und/oder motorische Störungen symptomatisch wird. Die Liquoranalyse ist ein essenzieller diagnostischer Baustein bei MS. Eine intrathekale IgG-Synthese kann als kardinaler Befund gemäß den aktuellen Diagnosekriterien zum diagnostisch geforderten Nachweis der zeitlichen Dissemination des Entzündungsprozesses herangezogen werden, sofern in der kranialen Magnetresonanztomografie (MRT) die Kriterien für die ebenfalls nachzuweisende örtliche Dissemination (≥ 1 krankheitstypische T2-Läsionen in mindestens 2 MS-typischen Regionen) erfüllt sind, jedoch keine aktiven (Kontrastmittel anreichernden) Läsionen als Korrelat einer zeitlich versetzten und damit chronischen Evolution der Entzündung vorhanden sind.

Typisches Befundmuster bei MS

Es liegt eine leichte Zellzahlerhöhung (maximal bis 50/µl) mit wenigen transformierten Lymphozyten und Plasmazellen vor. Eine intrathekale IgG-Synthese, die im Krankheitsverlauf persistiert, wird entweder rechnerisch im Quotientendiagramm oder mit deutlich höherer Empfindlichkeit durch liquorspezifische OKB (Typ-2- oder Typ-3-Muster) nachgewiesen. Es besteht eine 2- oder 3-fach positive MRZ-Reaktion (Parameter mit höchster Spezifität für MS, weniger sensitiv [ca. 63 % der Fälle] als OKB [> 90 %]).

Wichtige Aspekte bei der MS-Diagnostik

Insbesondere bei fehlender oder nur transienter intrathekaler IgG-Synthese (Quotientendiagramm oder OKB) und/oder Zellzahl > 100/µl im akuten Schub muss Zweifel an der MS-Diagnose aufkommen und eine Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) oder Enzephalomyelitis mit Seropositivität für MOG-(Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-)IgG erwogen werden. Beide Erkrankungen sind antikörpervermittelte Entitäten, die mit der MS klinisch sowie auch radiologisch überlappen können und dominant die Sehnerven, das Myelon und den Hirnstamm betreffen. Sie unterscheiden sich jedoch hinsichtlich Prognose und Immuntherapie von der MS.

Liquorbiomarker bei Demenz und Alzheimer-Erkrankung

Alzheimer, Parkinson und andere neurodegenerative Erkrankungen gehen mit Entzündungsprozessen im Gehirn einher. Tübinger Forschenden ist es gelungen, eine Gruppe von Eiweißen im Hirnwasser zu identifizieren, die Rückschlüsse auf solche Entzündungsvorgänge geben könnten. Als sogenannte Biomarker könnten diese Eiweiße künftig helfen, Krankheitsprozesse besser zu verstehen und die Wirkung potenzieller Medikamente gegen diese Entzündungen zu testen.

Entzündungsmarker und ihre Bedeutung

Forschende des DZNE und des Universitätsklinikums Bonn (UKB) haben festgestellt, dass manche Entzündungsmarker schon dann auffällig sind, wenn es noch keine Symptome von Demenz gibt. Insbesondere zwei dieser Marker - Proteine der „TAM-Rezeptor-Familie“ - scheinen mit einem Schadensbegrenzungsprogramm zusammenzuhängen. Denn bei Studienteilnehmenden mit besonders hohen Werten dieser Marker war das Hirnvolumen vergleichsweise groß und die kognitiven Funktionen gingen im zeitlichen Verlauf langsamer zurück.

Lesen Sie auch: Alzheimer: Aktuelle Forschungsergebnisse

Biomarker für die Alzheimer-Diagnostik

• Amyloid-beta: Erniedrigte Werte dieses Proteins im Nervenwasser zeigen an, dass sich Amyloid im Gehirn ablagert - ein zentrales Kennzeichen der Alzheimer-Erkrankung.
• Tau-Proteine: Sie zeigen, ob Nervenzellen geschädigt sind und ob sich Alzheimer-typische Ablagerungen gebildet haben. Vor allem eine bestimmte Form, das sogenannte Phospho-Tau, gilt als besonders aussagekräftig.
• Neurofilament light chain (NfL): Dieser Marker weist auf Nervenzellschädigungen hin, ist aber nicht spezifisch für Alzheimer.

Alpha-Synuclein als Co-Pathologie

Bei Alzheimer-Erkrankten mit Alpha-Synuclein als Co-Pathologie besteht die Möglichkeit, dass diese schlechter auf Therapien ansprechen, einen schnelleren kognitiven Verfall haben, abweichende klinische Verläufe und schlechtere Prognosen aufweisen. Patient:innen mit leichter kognitiver Störung und einem Nachweis von pathologischem Alpha-Synuclein im Nervenwasser zeigten eine deutlich reduzierte Hirnstoffwechselaktivität im Vergleich zu Betroffenen ohne Alpha-Synuclein. Dies betraf sowohl Alzheimer-typische Regionen als auch Hirnregionen, die üblicherweise bei der Demenz mit Lewy-Körperchen betroffen sind.

tags: #proteine #im #nervenwasser #behandlung