Psychopharmaka: Wirkmechanismen und ihre Bedeutung für das Nervensystem

Psychopharmaka spielen eine zentrale Rolle in der Behandlung verschiedener psychischer Störungen. Diese Medikamente wirken auf den Stoffwechsel des Gehirns und beeinflussen somit Fühlen, Denken und Handeln. Obwohl sie oft verschrieben werden, gibt es auch kritische Stimmen, die ihre Anwendung hinterfragen. Dieser Artikel beleuchtet die Wirkmechanismen von Psychopharmaka, insbesondere im Hinblick auf das Nervensystem, und diskutiert die Bedeutung von Kontextfaktoren für ihre Wirksamkeit.

Einführung

Psychopharmaka sind vielfältige Medikamente, die in den Stoffwechsel des Gehirns eingreifen und somit unser Fühlen, Denken und Handeln beeinflussen. Sie können bei schweren psychischen Erkrankungen helfen, seelisches Leid zu lindern oder abzuwenden. Dabei ist es wichtig zu verstehen, dass Psychopharmaka Symptome gezielt beeinflussen und schwere psychische Krisen überwinden oder erneute Erkrankungsphasen abwenden können, aber nicht heilen. Die Entscheidung über den Einsatz eines Medikaments muss immer in Absprache mit dem Patienten getroffen werden, da diese Medikamente auch unerwünschte Nebenwirkungen haben können.

Neurobiologische Grundlagen der Depression

Die moderne Forschung betont vermehrt die Heterogenität der Depression und ihrer Genese als multifaktorielle Erkrankung. Neurobiologisch distinkte Subtypen können beschrieben werden, die letztlich zu einer sich selbst verstärkenden Negativspirale führen, die klinisch in einen depressiven Phänotyp mündet. Diese pathologischen Modifikationen finden auf verschiedenen Ebenen statt:

• Zellen und Zellverbindungen: Funktionsstörungen der Synapsen wurden bei depressiven Patienten und in Tiermodellen der Depression nachgewiesen.
• Neurotransmitter: Es kommt zu einer Dysbalance der Neurotransmitter.
• Gehirnnetzwerke: Veränderungen in der Konnektivität und Aktivität zerebraler Netzwerke, die an emotionaler Wahrnehmung, Belohnungsverarbeitung, Motivation und exekutiven Funktionen beteiligt sind, wurden beobachtet.

Synaptische Dysfunktion

Die synaptische Dysfunktion zeigt sich am deutlichsten in Pyramidenneuronen, einer weit verbreiteten Klasse von Neuronen, die Glutamat freisetzen und dadurch Zielneurone aktivieren. Diese setzen dann andere Neurotransmitter wie Serotonin, Noradrenalin, Dopamin und Acetylcholin frei. Eine verbesserte Synaptogenese könnte hier zu einer Optimierung der Freisetzung dieser Neurotransmitter führen.

Neuroplastizität und Antidepressiva

Eine Vielzahl von Studien deutet darauf hin, dass die Behandlung von Depressionen auch über die Verbesserung von Neuroplastizität, Synapto- und Neurogenese vermittelt wird. In mehreren präklinischen und klinischen Untersuchungen konnte eine generelle Verstärkung der Neuroplastizität durch verschiedene Antidepressiva und eine Vermehrung der Synapsendichte gezeigt werden. Ein gemeinsamer Mechanismus scheint die direkte Bindung an die Tropomyosin-Rezeptor-Kinase B (TrkB) zu sein, an die normalerweise das Neurotrophin BDNF („brain-derived neurotrophic factor“) bindet und diese aktiviert. Die Aktivierung von TrkB löst intrazelluläre Signalkaskaden aus, die Zelldifferenzierung und Zellwachstum fördern können. Ein erhöhtes bzw. schnelleres Zellwachstum wird häufig mit einer erhöhten kognitiven Flexibilität assoziiert, die es den Patient:innen ermöglicht, sich leichter von pathologischen Gedanken, Gefühlen und Verhaltensweisen zu distanzieren.

Lesen Sie auch: Aktuelle Leitlinien zur Psychopharmaka-Anwendung bei Demenz

Wirkmechanismen von Antidepressiva

Antidepressiva beeinflussen den Stoffwechsel der Botenstoffe Serotonin und Noradrenalin im Gehirn. Die meisten Antidepressiva wirken, indem sie nach Ausschüttung der Botenstoffe ihre Wiederaufnahme in die Speicher der „Senderzelle“ (der präsynaptischen Nervenzelle) verhindern. Dies bezeichnet man auch als „Wiederaufnahmehemmung“. Eine verfrühte oder zu starke Wiederaufnahme in der Senderzelle führt fälschlicherweise zu einer zu geringen Ausschüttung der Botenstoffe. Mittels Wiederaufnahmehemmung wird der sendenden Zelle vorgetäuscht, sie habe noch nicht genügend Botenstoffe produziert. Dadurch wird die Erzeugung nicht vorzeitig beendet. Die Botenstoffe können sich jetzt vielmehr im synaptischen Spalt zwischen den Nervenzellen anreichern und so eine stärkere Wirkung an der „Empfängerzelle“ (der postsynaptischen Nervenzelle) entfalten.

Einfluss auf Neurotransmitter

Während die Serotoninmangelhypothese in der Ätiologie der Depression weiterhin kontrovers diskutiert wird, ist eine direkte Wirkung von Antidepressiva auf Neurotransmitter unbestreitbar. In den meisten Positronenemissionstomographie(PET)-Studien mit SSRI ist die antidepressive Wirkung mit einer mindestens 80 %igen Besetzung des Serotonintransporters (SERT) assoziiert. Bei noradrenergen Substanzen scheint eine 50 %ige Besetzung des Noradrenalintransporters (NAT) ausreichend zu sein. Auch in PET-Studien mit dem partiellen Serotoninagonisten Psilocybin korrelierte die Konzentration des Metaboliten Psilocin mit der Besetzung des 5HT2A-Serotoninrezeptors und der Intensität der akuten subjektiven Erfahrung. Für den N‑Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Antagonisten Ketamin vermutet man primär einen glutamatergen Mechanismus über die Veränderung der exzitatorisch-inhibitorischen Dysbalance. Dass hierbei nicht nur ein Defizit an glutamaterg-exzitatorischen Prozessen eine Rolle spielt, wird auch dadurch gezeigt, dass das ebenfalls antidepressiv wirksame Zuranolon hauptsächlich modulierend über den inhibitorischen γ‑Aminobuttersäure(GABA)-Rezeptor wirkt.

Neuroplastizität als gemeinsame Endstrecke

Unsere heute zur Verfügung stehenden Antidepressiva unterscheiden sich zum Teil erheblich im primären Wirkungsmechanismus, der oft direkt mit den sehr unterschiedlichen unerwünschten Wirkungen verbunden ist. Eher ähnlich sind sie im Hinblick auf die verzögert einsetzende antidepressive Wirkung und die globale klinische Wirksamkeit. Man hat daher schon lange angenommen, dass die klinische Wirkung mit adaptiven Prozessen, die dem primären Wirkungsmechanismus nachgeschaltet sind, verbunden ist. Hier hat man zunächst Veränderungen auf Rezeptorebene vermutet, konnte dann aber adaptive Veränderungen der Neuroplastizität als wahrscheinlich relevante Mechanismen identifizieren, die mit der antidepressiven Wirksamkeit im Zusammenhang stehen, zumal diese Mechanismen auch durch chronischen Stress als wichtigem Risikofaktor für eine Depression gestört sind.

Arten von Antidepressiva

Man unterscheidet zwischen neueren Antidepressiva, die weniger Nebenwirkungen haben, und älteren Antidepressiva, die mehr Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Substanzen aufweisen. Zudem wirken ältere Antidepressiva schnell toxisch, das heißt, sie können bei einer Überdosierung schnell zu Vergiftungserscheinungen bis hin zum Tod führen. Daher gelten die neueren Antidepressiva heute als Medikamente der ersten Wahl. Ältere Antidepressiva werden meist nur in speziellen Fällen oder wenn andere Medikamente keine Wirksamkeit gezeigt haben, eingesetzt.

Neuere Antidepressiva

• Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI): SSRI gelten heute bei Depressionen als Medikamente der ersten Wahl und werden auch am häufigsten verordnet. Häufig werden sie auch bei Angst- und Zwangsstörungen eingesetzt. Wichtig ist, dass SSRI mindestens zwei bis drei Wochen eingenommen werden müssen, bevor sich die volle Wirkung entfaltet. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Beschwerden des Magen-Darm-Trakts, wie Übelkeit oder Durchfall, und sexuelle Funktionsstörungen. Da die meisten SSRI antriebssteigernd wirken, können zu Beginn der Behandlung Nervosität, Unruhe und Schlafstörungen auftreten.
• Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSNRI): SSNRI sind etwa ebenso wirksam wie die SSRI und werden in bestimmten Fällen bei Depressionen eingesetzt. Sie hemmen gleichzeitig die Wiederaufnahme der Botenstoffe Serotonin und Noradrenalin. Die häufigsten Nebenwirkungen bei SSNRI sind Blutdruckanstieg, Unruhe und Magen-Darm-Beschwerden.
• Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI): SNRI haben in Studien eine vergleichsweise geringe Wirksamkeit gezeigt und werden deshalb eher selten verordnet. Sie wirken sich auf die Wiederaufnahme des Botenstoffs Noradrenalin aus.
• Dual-serotonerge Antidepressiva (Serotonin-Antagonist- und Wiederaufnahme-Hemmer, SARI): Diese Medikamente wirken neben ihrem antidepressiven Effekt auch beruhigend. SARI hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt und blockieren gleichzeitig einen bestimmten Serotonin-Rezeptor, der mit Angst, Unruhe und Schlaflosigkeit in Verbindung gebracht wird.
• Selektive Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmer (NDRI): NDRI werden vor allem bei Depressionen mit Antriebsschwäche eingesetzt. Sie hemmen die Wiederaufnahme der Botenstoffe Noradrenalin und Dopamin. Es wird jedoch diskutiert, ob diese Medikamente zu Abhängigkeit führen.

Ältere Antidepressiva

• Trizyklische und nicht-trizyklische Antidepressiva: Trizyklische und nicht-trizyklische Antidepressiva wirken weniger selektiv als die neueren Antidepressiva, weil sie in mehrere Neurotransmitter-Systeme gleichzeitig eingreifen. Daher treten hier meist mehr und stärkere Nebenwirkungen auf. Häufige Nebenwirkungen sind Mundtrockenheit, Müdigkeit, Verstopfung, Kreislaufstörungen, Schwindel und Herzrhythmusstörungen. Um mögliche seltene, jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen zu vermeiden, sollten während der Einnahme trizyklischer und nicht-trizyklischer Antidepressiva regelmäßig Blutbild- und Leberwertkontrollen durchgeführt werden.
• Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): MAO-Hemmer haben ebenfalls eine antidepressive Wirkung. Wegen ihrer vielfältigen Neben- und Wechselwirkungen werden sie jedoch nur eingesetzt, wenn andere Medikamente keine Wirksamkeit gezeigt haben. MAO-Hemmer blockieren ein Enzym, das die Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin und Dopamin abbaut. Dadurch stehen diese Botenstoffe im Gehirn vermehrt zur Verfügung. Man unterscheidet zwischen irreversiblen und reversiblen MAO-Hemmern. Bei den irreversiblen MAO-Hemmern kann es zu einem gefährlichen Blutdruckanstieg kommen, wenn gleichzeitig Nahrungsmittel mit der Substanz Tyramin aufgenommen werden - zum Beispiel Käse, Rotwein oder Schokolade. Daher muss während der Einnahme eine strenge Diät eingehalten werden, die wenig Tyramin enthält. Bei reversiblen MAO-Hemmern ist eine solche Diät nicht notwendig. Weiterhin dürfen MAO-Hemmer nicht zusammen mit Alkohol, bestimmten Drogen und anderen Antidepressiva eingenommen werden, da es sonst zu einem lebensgefährlichen Serotonin-Syndrom kommen kann. Zwischen der Einnahme eines MAO-Hemmers und einem anderen Antidepressivum muss ein Abstand von mindestens zwei bis drei Wochen eingehalten werden. Typische Nebenwirkungen von MAO-Hemmern sind innere Unruhe, Schlafstörungen, Zittern, Mundtrockenheit und Verdauungsbeschwerden. Wie bei den trizyklischen und nicht-trizyklischen Antidepressiva sollten auch bei der Einnahme von MAO-Hemmern regelmäßig Blutbild- und Leberwertkontrollen durchgeführt werden.

Pflanzliche Wirkstoffe

Als pflanzlicher Wirkstoff zur Behandlung von Depressionen wird manchmal Johanniskraut eingesetzt. Die Inhaltsstoffe des Johanniskrauts haben ähnliche Wirkungen auf die Neurotransmitter des Gehirns wie andere Antidepressiva. In Fachkreisen ist umstritten, ob Johanniskraut bei Depressionen eine ausreichende Besserung bewirken kann. Häufig lässt sich eine Wirkung beobachten, die jedoch eher schwach ausgeprägt ist. Johanniskraut sollte daher nur bei leichten bis mittelschweren Depressionen und in ausreichend hoher Dosierung eingesetzt werden. Falls man sich für Johanniskraut entscheidet, sollte man nur auf apothekenpflichtige Präparate zurückgreifen. Wichtig ist auch, dass Johanniskraut zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten (z. B. mit der Antibabypille oder mit bestimmten AIDS-Medikamenten) führen kann. Weiterhin darf es nicht zusammen mit anderen Antidepressiva eingenommen werden. Deshalb sollte man Johanniskrautpräparate nur in Absprache mit dem Arzt einnehmen und die Einnahme beim Besuch anderer Ärzte erwähnen.

Lesen Sie auch: Neurologe: Psychopharmaka erlaubt?

Tianeptin: Ein atypisches Antidepressivum

In den Untersuchungen über Neuroplastizitätsveränderungen als gemeinsame Endstrecke im Wirkungsmechanismus von Antidepressiva hat Tianeptin von Anfang an eine besondere Rolle gespielt, da es zum einen diese Effekte sehr deutlich zeigt und zum anderen der ungewöhnliche Primärmechanismus auf die serotonerge Neurotransmission (Reduktion der synaptischen Serotoninkonzentration) allein als nicht ausreichend angesehen wurde. Die sehr deutlichen Effekte von Tianeptin auf alle Aspekte der Neuroplastizität (Langzeitpotenzierung, Spine-Dichte, Neuritogenese, Neurogenese) scheinen darüber hinaus über einen indirekten Effekt der Substanz auf glutamaterge Mechanismen vermittelt zu werden, wobei eine Modulation von AMPA-Rezeptoren eine wichtige Rolle spielt.

Tianeptin führt durch eine Aktivierung des Wiederaufnahmeprozesses eher zu einer Serotonin-Reduktion als zu einer Serotonin-Erhöhung an der Synapse. Dass sie trotzdem gut antidepressiv wirksam sein kann, lässt sich anhand der oben formulierten Zusammenhänge sehr gut ableiten, da die Serotonin-Erhöhung durch die SSRI nicht per se der auslösende Mechanismus für die antidepressive Wirksamkeit ist, sondern wahrscheinlich nachgeschaltete adaptive Prozesse.

Kontextfaktoren und ihre Bedeutung

Die Wirkmechanismen antidepressiver Substanzen, wie Neuro- und Metaplastizität, die Veränderung negativer kognitiver Verzerrungen und die Stabilisierung von Neurotransmitterdysbalancen, hängen stark von Interaktionen mit der Umwelt, anderen Menschen und dem eigenen Körper ab. Anstatt diese Kontextfaktoren grob als Placeboeffekte einzuordnen, sollten sie in der präklinischen und klinischen Forschung sowie in der Versorgung stärker berücksichtigt und untersucht werden.

Die Rolle von "Set und Setting"

Interessanterweise wurden Umweltfaktoren konzeptionell schon früh in der Erforschung der Behandlung mit Psychedelika in Betracht gezogen. So spricht man hier von „Set und Setting“ als essenziellem Wirkfaktor, der von der Wirkung der Substanz nicht epistemologisch abgegrenzt werden kann. Dabei steht „Set“ für die aktuelle psychische und körperliche Verfassung der Person und „Setting“ für die Umweltkonstellation, in der die Substanz verabreicht wird. Bis heute wird spezifisch darauf geachtet, dass Psychedelika in einem besonders eingerichteten Therapieraum in Anwesenheit von zwei Therapeut:innen gegeben werden, um eine ruhige, angenehme Atmosphäre zu schaffen.

Therapeutische Allianz

Die therapeutische Bindung ist nicht nur nachweislich schulenübergreifend einer der wesentlichen Wirkfaktoren in der Psychotherapie, sondern konnte auch bei der pharmakotherapeutischen Gabe von Antidepressiva das Behandlungsergebnis prädizieren. Daraus ergeben sich einige Implikation nicht nur für die Erforschung, sondern auch für die klinische Verabreichung von Antidepressiva wie SSRI.

Lesen Sie auch: Demenz und Psychopharmaka: Was Sie wissen sollten

Körper und Umwelt

Auch der Körper, in dem die neuroplastischen Effekte stattfinden, kann als Teil des Kontexts verstanden werden. Antidepressiva wirken nicht nur zentral, sondern haben auch direkte periphere Effekte, wie unter anderem neue Untersuchungen am Darmmikrobiom gezeigt haben. Entzündliche Prozesse in und außerhalb des zentralen Nervensystems beeinflussen die Wirksamkeit von Antidepressiva. Im Sinne einer bidirektionalen Beziehung haben Antidepressiva gleichzeitig entzündungshemmende Wirkungen. Ein gesunder Körper ist aus dieser Perspektive essenziell für die Remission unter antidepressiven Substanzen.

Metaplastizität

Generell scheint eine einfache Erhöhung der Neuroplastizität nicht ausreichend für die Erklärung des antidepressiven Effekts der vorbeschriebenen Substanzen. So führt beispielsweise auch die eher depressogene psychoaktive Substanz Kokain zu einer Hyperplastizität. Möglicherweise können antidepressive Effekte besser mit dem Konzept der „Metaplastizität“ erklärt werden. Metaplastizität bezeichnet die Fähigkeit von Neuronen, die Anforderungen für die Induktion synaptischer Plastizität basierend auf ihrer vorherigen Aktivität anzupassen. Kurz gesagt beschreibt sie, wie leicht oder schwer es für eine Synapse ist, sich plastisch zu verändern, abhängig von früheren Erfahrungen oder Aktivitäten. Dies bedeutet, dass das Nervensystem seine Plastizität dynamisch anpasst, um eine optimale Balance zwischen Stabilität und Flexibilität aufrechtzuerhalten.

Kritische Betrachtung

Die tatsächliche Wirksamkeit "moderner" Antidepressiva vom SSRI- oder SNRI-Typ gegen depressive Symptome ist in Fachkreisen seit Jahren nicht unumstritten. Eine Forschergruppe der Abteilung für Psychologie an der Universität Hull in England kommt in einer Meta-Analyse über die Wirksamkeit von Antidepressiva zu dem Ergebnis, dass auch die neueren Antidepressiva „allenfalls bei sehr schweren Depressionen stärker wirken als Placebos“. Scheinmedikamente (Placebos) können bei vielen Patienten Depressionen lindern. Die Meta-Analyse zeigt aber, dass die Wirkung der Placebos „in etwa 80% der Wirkung der modernen und als leistungsstark eingestuften Medikamente entsprach.“ Eine Differenz in der Wirksamkeit ergab sich erst ab einem HRSD (Hamilton Rating Scale of Depression)-Wert von 28. Ab einem HRSD-Wert von 18 besteht eine schwere Depression und sowohl die FDA (Food and Drug Administration (USA)) als auch die NICE (National Institute for Clinical Excellence (GB)) empfehlen hier eine Behandlung mit Antidepressiva.

Das Serotonin-Syndrom

Das Serotonin-Syndrom - ein Zuviel des Neurotransmitters im zentralen Nervensystem - ist eine seltene, aber oft verkannte Nebenwirkung der Behandlung mit Antidepressiva. Verursacht wird das Serotonin-Syndrom durch eine erhöhte Serotonin-Konzentration im zentralen Nerven­system. Typisch sind mentale Störungen wie Ängstlichkeit, Agitiertheit bis zum Delir, Ruhelosigkeit, Verwirrung und Desorientiertheit. Zudem können vegetativ-autonome Dysfunktionen wie Übelkeit, Diarrhö, Herzrasen, Hypertonie und Hyperthermie auftreten.

Neue Therapieansätze

Wissenschaftler des Universitätsklinikums Freiburg haben einen zweiten Mechanismus entdeckt, über den gängige Antidepressiva wirken und das Gehirn stress-resistenter machen. Sie zeigten, dass Antidepressiva zusätzlich den Kalziumtransport in Nervenzellen des Gehirns blockieren. Dadurch können die Zellen leichter neue Verknüpfungen zu anderen Nervenzellen bilden. Diese Vernetzbarkeit ist elementar, um sich an neue Reize und Stress anpassen zu können. Bei Depressionen ist diese Fähigkeit vermindert.

Wissenschaftlerinnnen des Universitätsklinikums Freiburg haben gemeinsam mit internationalen Kolleginnen nachgewiesen, dass Antidepressiva bei Nervenzellen an einer bislang unbekannten Stelle andocken und so ihre stimmungsaufhellende Wirkung entfalten. Indem sie auf den Nervenzellen an den Rezeptor des sogenannten Brain derived neurotrophic Factor (BDNF) binden, kommt es zu einer verbesserten Aktivität in Hirnregionen, die bei depressiven Patienten beeinträchtigt sind. Die Wirkweise war besonders gut, wenn der Cholesterinspiegel im Blut normal war.

tags: #psychopharmaka #wirkung #nervensystem