Die Neurologie erlebt einen umfassenden Paradigmenwechsel, der die therapeutischen Möglichkeiten erweitert und eine adäquate Krankheitskontrolle ermöglicht. Dieser Artikel beleuchtet die Anti-IgLON5-Erkrankung, Myasthenia gravis (MG) und die Rolle von Rituximab in der Therapie.
Die Anti-IgLON5-Erkrankung: Eine Seltene Autoimmunerkrankung
Die Anti-IgLON5-Erkrankung ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die erst 2014 erstmals beschrieben wurde und typischerweise im höheren Lebensalter auftritt. Sie beginnt oft mit Unruhe im Schlaf, gefolgt von Bewegungs-, Schluck- und Sprechstörungen. Die Vielfalt der Symptome erschwert jedoch die Diagnose. Unbehandelt führt die Erkrankung innerhalb weniger Jahre zu schwerwiegenden Beeinträchtigungen und häufig zum Tod.
Symptome und Diagnose
Die ersten Symptome der Anti-IgLON5-Erkrankung ähneln denen anderer neurologischer Krankheiten wie der atypischen Parkinson-Erkrankung, der bulbären Myasthenie oder der Motoneuronerkrankung. Dies führt oft zu einer verzögerten Diagnose. Im Durchschnitt wird die Erkrankung im Alter von 64 Jahren diagnostiziert, aber nur ein Drittel der Betroffenen erhält die Diagnose innerhalb eines Jahres nach Auftreten der ersten Symptome.
Krankheitsverlauf und Therapie
„Die erste Phase ist durch entzündliche Prozesse im Gehirn gekennzeichnet“, erklärt Thomas Grüter. „Während dieser Phase kann eine Immuntherapie noch etwas bewirken.“ Später tritt die Entzündung in den Hintergrund, und es werden zunehmend Nervenzellen und -fasern abgebaut. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung sind daher entscheidend.
Eine Studie mit 107 Patientinnen und Patienten aus aller Welt ergab, dass im ersten Jahr nach Ausbruch der Erkrankung nur 23 Prozent eine Immuntherapie erhielten, 52 Prozent erst später. Im Schnitt begann die Behandlung rund zwei Jahre nach den ersten Symptomen.
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Bedeutung der Früherkennung
Thomas Grüter appelliert an alle Neurologinnen und Neurologen, bei passenden Symptomen früh an die Anti-IgLON5-Erkrankung zu denken und eine entsprechende Antikörper-Testung im Blut durchzuführen. Nicht oder zu spät behandelt, führt die Erkrankung zu schweren Beeinträchtigungen und häufig zum Tod.
Myasthenia Gravis (MG): Eine Autoimmunerkrankung der Neuromuskulären Endplatte
Die Myasthenia gravis (MG) umfasst eine Gruppe unterschiedlicher Autoimmunerkrankungen, deren gemeinsames Merkmal eine postsynaptische Störung der synaptischen Signalübertragung zwischen Nerv und Skelettmuskel an der motorischen Endplatte ist. Klinisches Charakteristikum dieser Erkrankungen ist eine unter Belastung zunehmende oder erst unter Belastung auftretende Muskelschwäche.
Symptome und Verlaufstypen
Es kommt zu einer mehr oder weniger stark fluktuierenden, unterschiedlich rasch (über Tage, Wochen oder Monate) zunehmenden, schmerzlosen, bei Belastung sich akzentuierenden Muskelschwäche. Die Muskelschwäche ist zumeist generalisiert, wobei die stammnahen Muskeln deutlicher betroffen sind als die distalen, oder sie tritt mit einem oropharyngealen oder okulären Schwerpunkt auf. Häufig beginnt die Erkrankung mit Doppelbildern und einer gegebenenfalls auch asymmetrisch ausgeprägten Ptose in den Abendstunden. Manchmal zeigt sich als Initialsymptom eine Beeinträchtigung des Kauens, Schluckens und Sprechens; gerade im Senium entwickelt sich dies manchmal innerhalb von Stunden, sodass dann sogar die Verkennung als Schlaganfall möglich ist. Die Muskelschwäche kann als myasthene Krise mit Ausbildung einer respiratorischen Insuffizienz akut lebensbedrohlich werden.
Die Einteilung der Myasthenia gravis erfolgt nach den folgenden Kriterien:
- Verlaufstyp: Okulär (bei etwa 20 % aller MG-Patienten), Oropharyngeal bzw. generalisiert
- Erkrankungsbeginn: Neonatal (passager, durch den transplazentaren Transfer mütterlicher Antikörper intrauterin), Vor Beginn der Pubertät, Bei jüngeren Erwachsenen (meist Erkrankungsbeginn vor dem 50. Geburtstag = „early onset“), Bei älteren Erwachsenen (nach dem 50. Geburtstag = „late onset“)
- Antikörperspezifität: Anti-AChR (Acetylcholinrezeptor), Anti-MuSK (Muskel-spezifische Rezeptor-Tyrosinkinase), Anti-LRP4 (Low-density lipoprotein receptor-related protein 4), Seronegativ: kein Nachweis krankheitsspezifischer Autoantikörper
- Assoziierte Antikörper: Anti-Agrin, Anti-ColQ u. a.
- Thymushistologie: Normal/atroph, Thymitis, Bei 10 bis 20 % Thymom (paraneoplastische Myasthenia gravis)
Pathophysiologie
Nach wie vor ist unklar, was diese Antikörper-vermittelte, T-Zell-abhängige Autoimmunerkrankung auslöst. Bei etwa 80 % aller Fälle von generalisierter Myasthenie finden sich Autoantikörper gegen den Acetylcholinrezeptor (AChR). Bei anderen Myasthenie-Patienten ohne Nachweis von Anti-AChR-Antikörpern beruht die myasthene Schwäche auf einem Autoimmunprozess, der nicht gegen den AChR, sondern gegen andere postsynaptische Zielproteine gerichtet ist. Bei etwa 40 % der Fälle von generalisierter Myasthenie ohne Anti-AChR-Antikörper-Nachweis sind dies Antikörper gegen eine muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK).
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An der Anti-MuSK-positiven Myasthenia gravis erkranken zumeist Frauen im mittleren Erwachsenenalter. Typischerweise sind die oropharyngealen Muskeln und der Kopfhalteapparat besonders betroffen. Im Vergleich zur anti-AChR-positiven Myasthenie ist das Risiko myasthener Krisen hoch und therapeutisch wird weniger häufig eine anhaltende Remission erreicht. Auch immunologisch unterscheiden sich beide Myasthenie-Formen. Bei der Anti-AChR-Myasthenie werden Autoantikörper vom IgG1- und IgG3-Typ gebildet, die an der motorischen Endplatte zu einer Komplementaktivierung führen. Bei den Anti-MuSK-Antikörpern handelt es sich dagegen um IgG4-Antikörper, die das Komplement nicht aktivieren. Auch gibt es derzeit keinen Anhalt dafür, dass der Thymus an der Entstehung der Anti-MuSK-positiven Myasthenie beteiligt ist.
Darüber hinaus gibt es immunologisch weitere Myasthenie-Subtypen. Im Jahr 2011 wurde eine Myasthenie mit Antikörpern gegen den Agrin-Rezeptor LRP4 beschrieben. Insgesamt wurde inzwischen ein ganzes Spektrum von bei Myasthenie auftretender Autoantikörper beschrieben, wie beispielsweise gegen Agrin oder Cortactin, deren Bedeutung jedoch bislang unklar ist, und nach wie vor gibt es Myasthenie-Fälle ohne Nachweis eines spezifischen Autoantikörpers.
Behandlungsmöglichkeiten
Folgende Behandlungsoptionen stehen bei der Myasthenie zur Verfügung:
- Symptomatische Therapie: Verbesserung der neuromuskulären Signalübertragung durch Acetylcholinesterase-Inhibitoren (Pyridostigmin)
- Akutbehandlung krisenhafter Verschlechterungen (myasthene Krise): Plasmapherese, Immunadsorption bzw. intravenös Immunglobuline
- Immunsuppression: Mittel der 1. Wahl: Azathioprin. Gemäß Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sollte bei Behandlungsresistenz insbesondere eine B-Zell-depletierende Behandlung mit Rituximab erwogen werden.
- Operativ: Thymektomie zur Verlaufsbeeinflussung mit individueller Indikationsstellung bzw. bei paraneoplastischer Myasthenie zur Thymombehandlung.
- Therapierefraktäre Myasthenia gravis: Eculizumab
Immer ist ein individueller Therapieplan vonnöten, der im Krankheitsverlauf weiter angepasst werden muss. Durch eine konsequente Therapie wird das Risiko myasthener Krisen reduziert und vielfach sind die Erkrankten im Alltag kaum oder gar nicht mehr eingeschränkt. Leider zeigt sich jedoch bei mutmaßlich 10 bis 15 % der Patienten keine ausreichende Wirkung der hergebrachten Therapieoptionen.
Rituximab: Eine Therapieoption bei Autoimmunerkrankungen
Rituximab ist ein chimärer Antikörper, der spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20 bindet. CD20 ist auf Prä-B- und reifen B-Lymphozyten, aber nicht auf Plasmazellen lokalisiert. Die Gabe von Rituximab führt zu einer über Monate anhaltenden B-Zell-Depletion. Es ist für die Therapie bestimmter Lymphome, der chronischen, lymphatischen Leukämie (CLL), der schweren rheumatoiden Arthritis in Kombination mit Methotrexat und des Morbus Wegener zugelassen.
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Rituximab bei Myasthenia Gravis
Gemäß Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie kann bei Therapieresistenz insbesondere eine B-Zell-depletierende Behandlung mit Rituximab als Therapieeskalation erfolgreich sein. Rituximab wird in der Rheumatologie häufig eingesetzt und richtet sich gegen sogenannte B-Zellen, die bestimmte Antikörper herstellen.
Rituximab und Schwangerschaft
Rituximab (RTX) ist ein monoklonaler Antikörper, der sich gegen Oberflächenmoleküle bestimmter weißer Blutkörperchen (B-Lymphozyten) richtet. Da Rituximab somit in das Immunsystem eingreift, kann es unter der Therapie zu einem erhöhten Infektionsrisiko kommen. Monoklonale Antikörper gelangen im ersten Trimenon nicht zu den Feten, werden aber ab dem zweiten Trimenon aktiv über die Plazentaschranke transportiert.
In Tierversuchen zeigte sich, dass RTX zwar keine fruchtschädigende (teratogene) Wirkung hat, die Anzahl der B-Lymphozyten bei den Jungtieren jedoch verringert war. Aus der globalen RTX Sicherheitsdatenbank wurden bisher 153 Fälle mit RTX Exposition vor oder während der Schwangerschaft berichtet. In dieser Kohorte wurde keine erhöhte Fehlbildungsrate beobachtet, die Fehlgeburten- und Frühgeburtenraten lagen jedoch bei 21 % bzw. 24 %. Diese Zahlen liegen zwar über den in der Normalbevölkerung zu erwartenden Raten, können aber auch ein Risiko einhergehend mit der mütterlichen Erkrankung widerspiegeln (ein großer Teil der Frauen litt an rheumatoider Arthritis oder Non-Hodgkin Lymphom). Bei 11 Kindern fanden sich Blutbildauffälligkeiten (Verringerte Anzahl an B-Lymphozyten, roten Blutkörperchen oder Blutplättchen).
Bisher gibt es keinen Hinweis darauf, dass RTX die weibliche oder männliche Fertilität beeinträchtigen würde. Tierversuche belegen, dass RTX in die Milch übergeht, wenn auch in sehr geringen Dosen. Im Einzelfall kann bei Patientinnen mit hochaktiver Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden, eine Schwangerschaft wenige Wochen nach dem letzten Therapiezyklus zu planen. Sollte innerhalb von 6 Monaten keine Schwangerschaft eintreten, kann RTX erneut verabreicht werden. Eine Nachdosierung ist nach Auftreten von schweren krisenhaften Verschlechterungen während der Schwangerschaft und intensiver Nutzen-Risiko-Bewertung ebenfalls möglich.
Weitere Therapieoptionen bei Myasthenia Gravis
Neben Rituximab stehen weitere Therapieoptionen zur Verfügung, darunter:
- Eculizumab: Ein rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper, der die Aktivierung des terminalen Komplements verhindert. Eculizumab ist seit Herbst 2017 eine neue Therapieoption bei therapierefraktärer, generalisierter, Anti-Acetylcholinrezeptor(AChR)-Antikörper-positiver Myasthenia gravis im Erwachsenenalter zur Verfügung.
- Intravenöse Immunglobuline (IVIG): Aufgereinigte IgG-Antikörper eines Pools von Spendern. Die Literatur gibt bislang keinen Hinweis darauf, dass die Gabe von IVIG während der Schwangerschaft das teratogene oder fetotoxische Risiko erhöht.
Myasthenia Gravis und Schwangerschaft
Die Fertilität von Frauen und Männern mit Myasthenia gravis (MG) ist per se nicht eingeschränkt. 25 % aller MG-Patientinnen erleiden eine Verschlechterung ihrer myasthenen Symptome, 6,4 % eine myasthene Krise in der Schwangerschaft. Etwa 11 % bis 30 % aller MG-Patientinnen erleiden eine Verschlechterung der myasthenen Symptome nach der Schwangerschaft, insbesondere im ersten postpartalen Monat.
Die Entbindung und peripartale Betreuung sollte bei MG-Patientinnen in einem Krankenhaus der Maximalversorgung mit einem Peripartalzentrum erfolgen. Eine transiente neonatale MG tritt in etwa 10 - 20 % der Neugeborenen auf. Dies manifestiert sich häufig innerhalb der ersten 24 Stunden postpartal und ist in der Regel nach spätestens 2 - 4 Wochen rückläufig. Bei Patientinnen mit Antikörpern gegen den Acetylcholin-Rezeptor tritt das Phänomen häufiger auf als in Patientinnen mit MuSK-AK positiver MG oder seronegativer MG. Es können myasthene Symptome wie eine Ptosis, Trink-, Schrei- oder Schluckschwäche, eine muskuläre Hypotonie (floppy infant) und sehr selten eine globale respiratorische Insuffizienz auftreten.
Stillen ist in der MG aufgrund eines nur sehr geringen Übertritts mütterlicher Antikörper in die Muttermilch prinzipiell empfohlen.
Forschung und Register
„Forschung zu seltenen Erkrankungen kann nur dann Fortschritte machen, wenn Patientinnen und Patienten in den entsprechenden Registern erfasst werden“, betont Ilya Ayzenberg. Die Arbeiten wurden gefördert durch das Deutsche Bundesministerium für Bildung und Forschung (CONNECT-GENERATE Kennzeichen 01GM1908A und 01GM2208) und den Spanischen Nationalfonds PI/21/00165 gefördert durch das Instituto de salud Carlos III (ISCIII) und unterstützt durch die Europäische Union (FEDER/FSE).
Es besteht ein Register zur Erfassung klinischer Aspekte von Myasthenie in Schwangerschaft und Stillzeit.
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