Die Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, die durch eine Störung der Signalübertragung zwischen Nerv und Muskel gekennzeichnet ist. Dies führt zu einer belastungsabhängigen Ermüdbarkeit der Muskulatur. Bei der Myasthenie werden Autoantikörper gegen körpereigene Rezeptoren gebildet, die die Kontaktstellen auf den Muskelfasern blockieren oder zerstören und so den Nervenimpuls zum Muskel stören.
Immuntherapeutische Optionen bei Myasthenie
Da die Myasthenie eine Autoimmunerkrankung ist, ist eine Regulation der fehlgeleiteten Immunreaktion durch Immuntherapien oft notwendig. Zugelassen sind Prednisolon und Azathioprin. Methotrexat und Ciclosporin A werden als Reservemedikamente eingesetzt. In bestimmten Fällen kann auch Rituximab in Betracht gezogen werden. Eculizumab wird bei therapierefraktärer schwerer Myasthenie als Reservemedikament eingesetzt. Seit 2022 ist Efgartigimod zugelassen, das pathogene IgG-Antikörper im Blut reduziert.
Prednisolon
Prednisolon ist sehr gut und relativ rasch wirksam. Nebenwirkungen der Prednisolon-Therapie sind dosisabhängig und umfassen u.a. Veränderungen des Blutzuckerstoffwechsels, Zunahme des Körpergewichts, Wassereinlagerungen, Bluthochdruck und Osteoporose. Daher sollte die Dosis von Kortikosteroiden langfristig so gering wie möglich gehalten werden.
Azathioprin
Als kortikoidsparendes Immunsuppressivum ist Azathioprin zugelassen und wird am häufigsten eingesetzt. Die Wirkung setzt sehr verzögert ein (6-9 Monate). Nebenwirkungen sind Veränderungen der oben genannten Parameter, Magen-Darm-Beschwerden, Allergien oder langfristig ein erhöhtes Risiko an Haut- und anderen Tumoren. Daher muss die Haut konsequent gegen Sonne geschützt und alle Vorsorgeuntersuchungen wahrgenommen werden. Streng kontraindiziert ist die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol, da dadurch toxische Nebenwirkungen von Azathioprin auf das Blutbild eintreten.
Rituximab
Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper, der in der Behandlung der Myasthenie zunehmend an Bedeutung gewinnt, obwohl er für diese Indikation keine Zulassung besitzt.
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Rituximab in der Myasthenie-Therapie
Evidenzlage
Für die Behandlung der Myasthenie liegt keine Zulassung vor, aber es existiert eine Vielzahl von retrospektiven Studien und Fallserien, die den günstigen Effekt von Rituximab bei Patienten mit einer Myasthenie gezeigt haben (Evidenzgrad IV). Herausragende Effekte bestehen bei der MuSK-Ak positiven Myasthenie (Wirksamkeitsquote 80 - 90 % in Fallserien), bei ca. 80 % und 70 - 80 % Wirksamkeitsquoten bei der AChR-Ak-positiven bzw.
Wirkmechanismus
Rituximab führt langfristig zur Entfernung bestimmter weißer Blutkörperchen (B-Lymphozyten) aus dem Blut. Es ist ein chimärer Antikörper, der spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20 bindet, das auf Prä-B- und reifen B-Lymphozyten, aber nicht auf Plasmazellen lokalisiert ist. Die Gabe von Rituximab führt zu einer über Monate anhaltenden B-Zell-Depletion.
Indikation
Der CD-20-Antikörper Rituximab galt bisher lediglich als Drittlinienoption bei refraktären Verläufen einer generalisierten Myasthenie gravis. Die Frage hinter der RINOMAX-Studie war, ob eine frühzeitige einmalige Infusion von Rituximab den Verlauf einer kürzlich diagnostizierten generalisierten Myasthenia gravis (MG) positiv beeinflusst. Ein früher Einsatz von Rituximab bei Patient:innen mit Myasthenia gravis kann sich auf den Verlauf positiv auswirken.
Dosierung und Therapieintervalle
Wegen fehlender kontrollierter Studien existieren keine gesicherten Evidenzen zur Dosierung und zu Therapieintervallen bei myasthenen Syndromen. Häufig wird das rheumatologische Schema eingesetzt (Induktion mit 1.000 mg i. v. in Woche 0 und 2). Studienbasierte und konsentierte Dosis-Deeskalationsstrategien für eine Erhaltungstherapie bestehen nicht. Eine Therapiesteuerung anhand der Quantifizierung von CD19+- und/oder CD20+-B-Zell-Werten gelingt nicht, da Depletion und klinische Wirksamkeit in der Regel nicht korrelieren. Pragmatisch erfolgt eine Therapie alle sechs Monate mit 1000mg oder alle 12 Monate mit 2 x 1000 mg im Abstand von 14 Tagen. Unter Berücksichtigung der Krankheitsaktivität und von Komorbiditäten kann Rituximab in Einzelfällen gemeinsam mit klassischen Immunsuppressiva (z. B. Steroide, Azathioprin) kombiniert werden.
Pharmakokinetik
Nach Gabe von zwei Infusionen Rituximab à 1.000 mg im Abstand von zwei Wochen betrug in Studien zur rheumatoiden Arthritis die durchschnittliche Halbwertszeit 20,8 Tage (Schwankungsbereich 8,5 bis 35,9 Tage). Die B-Zellen beginnen sich - individuell unterschiedlich - meist nach sechs Monaten zu erholen und erreichen in der Regel nach neun bis zwölf Monaten wieder Normalwerte. Einige Patienten zeigen eine Re-Population auch früher als nach 6 Monaten.
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Vorbereitung und Durchführung der Therapie
Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte vor Therapiebeginn sowie vor jeder Infusion das Vorliegen möglicher Kontraindikationen, wie z. B. einer schweren Infektion, ausgeschlossen werden (obligat). Bei Patienten mit aktiver Infektion sollte die Rituximab-Gabe verschoben werden, bis die Infektion vollständig kontrolliert ist.
Routinelaborparameter
Vor Beginn der Therapie müssen Blutbild und Differenzialblutbild sowie Leberwerte (GOT, GPT, Bilirubin, AP) bestimmt werden (obligat). Insbesondere empfiehlt es sich, den Status von CD19+- und/oder CD20+-B-Zellen zu erheben und als Ausgangswert zu dokumentieren (obligat).
Entzündungs- und Infektionsparameter
Bei allen Patienten sollten eine akute Entzündung (CRP, Urinstatus) sowie chronische aktive bakterielle und virale Infektionen (Tbc, Lues, HBV, HCV, HIV) ausgeschlossen werden. Für den HIV-Test ist eine schriftliche Einverständniserklärung der Patienten erforderlich. Bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen, die in Gebieten mit höherer Tbc-Prävalenz leben, sollte die Tbc-spezifische Immunreaktion untersucht werden (mittels Tbc-spezifischem ELISPOT oder Interferon-Gamma-Release-Test, z. B. Quantiferon®) (obligat). Bei positivem Testergebnis muss die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (obligat). Zudem muss überprüft werden, ob Immunität gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) vorhanden ist (Nachweis von VZV-IgG im Serum, anamnestisch durchgemachte Windpocken-Erkrankung).
Schwangerschaftstest
Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft, ggf.
Aufklärung und Einwilligung
Eine standardisierte Aufklärung über den Einsatz einer Off-Label-Therapie sowie die Risiken und Nutzen der Rituximab-Therapie und eine schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten sind vor Behandlungsbeginn (obligat).
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Begleitmedikation
Es ist kein Abstand der Rituximab-Therapie zu einer Steroid- oder konventionellen Immuntherapie notwendig; es kann ggf. auch eine parallele Behandlung erfolgen. Nach Gabe hochdosierter polyvalenter Immunglobuline sollte der Mindestabstand 10, besser 14 Tage betragen, bevor Rituximab gegeben wird, um eine Wirkbeeinträchtigung des Rituximab zu vermeiden. Eine Fortführung einer Rituximab-Therapie mit zeitlich versetzter Add-on-Therapie anderer monoklonaler Antikörpertherapien erscheint theoretisch möglich, auch wenn klinische Erfahrungen hierzu noch rar sind.
Überwachung während der Infusion
Rituximab kann zu akuten Infusionsreaktionen und lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen führen. Es kann daher nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonal angewendet werden, und es muss eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar sein (obligat). Zeichen einer akuten oder verzögerten Infusionsreaktion wie Urtikaria, Pruritus, Exanthem, Luftnot, Angina pectoris, Blutdruckabfall, Fieber, Myalgien und Arthralgien sind zu beachten (obligat). Vor Beginn der Infusion werden jeweils 100 mg (Methyl-) Prednisolon i. v., Paracetamol und ein Antihistaminikum i. v. oder oral verabreicht, um etwaige Unverträglichkeitsreaktionen abzuschwächen (fakultativ). Der Effekt höherer Kortisondosen auf die Myasthenie ist zu bedenken (Gefahr des Kortison-Dips). Bezüglich der Handhabung und Herstellung der Infusionslösung sowie Infusionsgeschwindigkeit sollte sich nach der Fachinformation gerichtet werden. Während der Infusion sollten alle 30 Minuten die Vitalparameter gemessen und dokumentiert werden (fakultativ). Bei Auftreten einer Infusionsreaktion muss die Geschwindigkeit reduziert bzw. bei schweren Reaktionen die Infusion gestoppt werden. Zur symptomatischen Therapie der Infusionsreaktion stehen Antipyretika (z. B. Paracetamol) und Antihistaminika (z. B. Dimetinden [z. B. Fenistil®]) auch intravenös zur Verfügung. Die Symptome einer Infusionsreaktion bilden sich in der Regel innerhalb kurzer Zeit zurück, sobald die Infusion beendet bzw.
Nebenwirkungen und Komplikationen
Infusionsreaktionen, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Rituximab-Infusion auftreten, sind in der Regel auf eine Zytokinfreisetzung während der Infusion zurückzuführen. Typische Nebenwirkungen sind Kopfschmerz, Ausschlag, Pruritus und Schwindel. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen, die deutlich seltener auftreten, können jenen von infusionsassoziierten Effekten ähneln, sind aber schwerwiegender und potenziell lebensbedrohlich.
Therapieerfolg
Der Effekt der Therapie sollte mittels klinischer Skalen (QMG, MG-QoL15, MG-ADL u. a.) erfasst werden. Therapieziel ist das Erreichen eines PASS (patient acceptable symptom state). Klinische Effekte stellen sich in der Regel verzögert 6 - 8 Wochen nach Rituximabgabe ein, bei Erhaltungstherapien etwas früher.
Laborkontrollen
Ein Blutbild und Differenzialblutbild sowie Leberparameter (GOT, GPT, Bilirubin, AP) müssen zu Therapiebeginn in Abhängigkeit möglicher Vortherapien zunächst nach zwei und vier Wochen und dann bei guter Verträglichkeit alle drei Monate erfolgen (obligat).
Schwangerschaft und Fertilität
Die FDA empfiehlt eine sichere Empfängnisverhütung für B-Zell-gerichtete Antikörper-Therapien bis sechs Monate nach letzter Gabe, die EMA für Ocrelizumab und Rituximab bis zwölf Monate nach letzter Gabe. Unter Berücksichtigung der Halbwertszeiten und der Krankheitsaktivität kann nach Expertenmeinung eine Schwangerschaft frühestens zwei Monate nach Behandlung mit Rituximab geplant werden. Aus den Zulassungsstudien und nach tierexperimentellen Daten sind keine teratogenen Wirkungen und keine Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität bekannt. Über mögliche fruchtschädigende Wirkungen einer Rituximab-Therapie bei Mann und Frau liegen bisher keine ausreichenden Daten vor. Zwar existieren einzelne Fallberichte über vergleichsweise gute Erfahrungen von Frauen mit einer NMOSD wie auch mit rheumatologischen Erkrankungen, die unter einer Rituximab-Therapie schwanger wurden, systematische Studien fehlen allerdings.
Impfungen
Umfassende Untersuchungen zu Impfungen und Rituximab liegen nicht vor. Grundsätzlich können Impfungen mit sogenannten Totimpfstoffen, mRNA Impfstoffen und Vektorimpfstoffen während der Therapie mit Rituximab erfolgen. Die Wirksamkeit von Impfungen kann während und nach der Gabe von Rituximab eingeschränkt sein.
Langzeittherapie
Zum jetzigen Zeitpunkt ist davon auszugehen, dass Rituximab in den meisten Fällen regelmäßig verabreicht werden muss, um seine klinische Wirksamkeit dauerhaft zu entfalten.
Kosten der Rituximab-Therapie
Die Behandlungsoptionen bei seltenen Erkrankungen wie der Myasthenie sind begrenzt, und die Therapiekosten mit Rituximab können hoch sein. Bislang brauchte es eine individuelle Genehmigung für die Kostenübernahme durch die Krankenkasse.
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