Schmerz ist ein komplexes Phänomen, das eine wichtige Warnfunktion für den Körper hat. Er begleitet die Menschheit seit Anbeginn und dient als Schutzmechanismus, der das Überleben in Gefahrensituationen sichern kann. Im klinischen Alltag sind Schmerzen eine der häufigsten Beschwerden und Gründe für medizinische Konsultationen. Das Verständnis der Schmerzphysiologie ist daher unerlässlich für die Auswahl einer angemessenen Behandlung.
Definition und Arten von Schmerz
Die International Association for the Study of Pain (IASP) definiert Schmerz als "eine unangenehme sensorische und emotionale Erfahrung, die mit tatsächlicher oder potenzieller Gewebeschädigung verbunden ist oder als solche beschrieben wird". Schmerz kann als Warnschmerz, Entzündungsschmerz oder neuropathischer Schmerz auftreten.
Nozizeption: Die physiologische Grundlage des Schmerzes
Die Fähigkeit, Schmerzen zu empfinden, wird als Nozizeption bezeichnet und ist von anderen Sinnen weitgehend unabhängig. Sie entsteht durch die Aktivierung von spezialisierten Nervenzellen, den Nozizeptoren, die in der Haut, in Gelenken und Organen vorkommen. Nozizeptoren reagieren auf verschiedene Reize, die auf eine potenzielle Schädigung des Körpers hinweisen:
- Mechanische Reize: z.B. Druck, Dehnung
- Thermische Reize: z.B. Hitze, Kälte
- Chemische Reize: z.B. Entzündungsmediatoren, Toxine
Die Nozizeptoren haben Nervenendigungen im peripheren Gewebe und ein synaptisches Ende im Rückenmark. Bei Reizung setzen sie Neuropeptide im Gewebe frei und leiten Impulse zur bewussten Schmerzwahrnehmung ins Gehirn oder zur unbewussten Reflexreaktion an motorische Nerven weiter. Die emotionale Bewertung durch das limbische System beeinflusst die subjektive Einschätzung der Schmerzintensität und das Leiden.
Die Rolle des Rückenmarks bei der Schmerzverarbeitung
Das Rückenmark spielt eine zentrale Rolle bei der Verarbeitung und Weiterleitung von Schmerzsignalen. Die Nervenimpulse der Nozizeptoren erreichen das Hinterhorn der grauen Substanz des Rückenmarks, wo sie auf zweite Neurone umgeschaltet werden. Diese kreuzen im Rückenmark auf die Gegenseite und steigen als Vorderseitenstrang (Tractus spinothalamicus) zum Gehirn hinauf.
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Bei der Überleitung von erstem auf das zweite Neuron sind vor allem die Neurotransmitter Glutamat und Substanz P für die Erregung zuständig. Die präsynaptischen Membranen der ersten Neurone sind mit verschiedenen Rezeptoren besetzt, die die Freisetzung der erregenden Neurotransmitter hemmen können.
Substanz P: Ein wichtiger Neurotransmitter bei der Schmerzentstehung
Substanz P ist ein Neuropeptid, das als wichtiger Neurotransmitter bei der Schmerzentstehung fungiert. Es gehört zur Gruppe der Neurokinine und wird von A-Delta- und C-Fasern freigesetzt. Substanz P bindet an spezifische Rezeptoren auf den postsynaptischen Neuronen im Hinterhorn des Rückenmarks und verstärkt die Erregbarkeit dieser Neurone. Dies führt zu einer erhöhten Schmerzempfindlichkeit und kann zur Entstehung von chronischen Schmerzzuständen beitragen.
Die aufsteigenden und absteigenden Schmerzbahnen
Für das Schmerzempfinden sind die aufsteigenden Bahnen verantwortlich. Diese Bahnen beinhalten drei Typen von Neuronen sowie modulierende Interneurone:
- Erstes Neuron: Nozizeptor
- Standort: Spinalganglion
- Verlauf: Über die Hinterwurzel in das Hinterhorn des Rückenmarks
- Umschaltung: Auf das zweite Neuron
- Transmitter: Glutamat
- Zweites Neuron:
- Verlauf: Über den Vorderseitenstrang (Tractus spinothalamicus) zum Thalamus
- Drittes Neuron:
- Umschaltungsorte: Laterale und mediale Thalamuskerne
- Nervenfasern aus lateralen Thalamuskernen:
- Ziel: Primärer und sekundärer somatosensorischer Kortex (Gyrus postcentralis)
- Funktion: Bewusste Schmerzwahrnehmung
- Nervenfasern aus medialen Thalamuskernen:
- Ziel: Limbisches System (Gyrus cinguli)
- Funktion: Wahrnehmung der affektiven, emotionalen Schmerzkomponente
Die deszendierende Schmerzhemmung dient dazu, Schmerzen zu kontrollieren und zu reduzieren. Dieser Prozess wird durch absteigende Nervenbahnen, insbesondere die dorsolaterale Bahn, gesteuert. Das laterale noradrenerge System mit Ursprung im Locus caeruleus und das mediale serotonerge System, das von den Raphe- Kernen gebildet wird, sind die wichtigsten inhibitorischen Bahnsysteme.
Die inhibitorischen Systeme erhalten ihre Impulse vom zentralen Höhlengrau (periaquäduktales Grau, PAG), das seinerseits von den kortikalen und subkortikalen Arealen aktiviert wird, die das Ziel der aufsteigenden sensorischen Information sind (sensorische Kortexareale, limbisches System, Hypothalamus).
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Die Neurone aus den Raphekernen wiederum senden Nervenfasern zum Hinterhorn des Rückenmarks. Wenn dieses System aktiviert wird, führt dies zu einer erheblichen Verringerung der Schmerzempfindlichkeit.
Die Hemmung erfolgt durch Endorphine, körpereigene Substanzen, die an μ-Opioid- Rezeptoren binden. Dies setzt eine Kaskade von Ereignissen in Gang:
Der Opioid-Rezeptor signalisiert über G-Proteine, um die cAMP-Konzentration in der Zelle zu verringern, was wiederum den Calciumeinstrom hemmt. Dies führt zu einer verminderten Freisetzung von Neurotransmittern und damit zu einer Hemmung der Übertragung von Schmerzsignalen vom ersten auf das zweite Neuron.
Zusätzlich finden sich postsynaptisch μ2-Rezeptoren, deren Aktivierung die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass Kaliumkanäle geöffnet werden.
Neuropathischer Schmerz: Wenn das Nervensystem selbst zur Schmerzquelle wird
Neuropathischer Schmerz entsteht durch eine Schädigung oder Funktionsstörung des Nervensystems selbst. Im Gegensatz zum nozizeptiven Schmerz, der durch die Aktivierung von Nozizeptoren ausgelöst wird, entsteht neuropathischer Schmerz unabhängig von äußeren Reizen. Die Mechanismen der neuropathischen Schmerzentstehung sind vielfältig und komplex.
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Mechanismen der neuropathischen Schmerzentstehung
- Sensibilisierung von Nozizeptoren: Durch die Nervenschädigung kommt es zu einer erhöhten Empfindlichkeit der Nozizeptoren, sodass diese bereits auf geringfügige Reize mit Schmerz reagieren.
- Veränderungen in der Genexpression: Die Nervenschädigung kann zu Veränderungen in der Genexpression von Neuronen führen, was die Produktion von Schmerzmediatoren erhöht und die Schmerzempfindlichkeit verstärkt.
- Zentrale Sensibilisierung: Durch die anhaltende Schmerzzufuhr kann es zu einer Sensibilisierung von Neuronen im Rückenmark und im Gehirn kommen. Diese zentrale Sensibilisierung führt zu einer verstärkten Schmerzwahrnehmung und kann auch Allodynie verursachen, bei der normalerweise nicht schmerzhafte Reize als schmerzhaft empfunden werden.
- Verlust von Inhibition: Normalerweise wird die Schmerzweiterleitung durch inhibitorische Neurone im Rückenmark gehemmt. Bei neuropathischem Schmerz kann es zu einem Verlust dieser Inhibition kommen, was die Schmerzweiterleitung verstärkt.
- Erhöhte Spontanaktivität von Nervenfasern: Geschädigte Nervenfasern können eine erhöhte Spontanaktivität entwickeln, was zu Schmerzen auch ohne äußere Reize führt.
Symptome des neuropathischen Schmerzes
Neuropathischer Schmerz kann sich durch verschiedene Symptome äußern, darunter:
- Brennende, stechende oder einschießende Schmerzen
- Allodynie: Schmerzen durch normalerweise nicht schmerzhafte Reize (z.B. Berührung, Kälte)
- Hyperalgesie: Verstärkte Schmerzempfindung bei schmerzhaften Reizen
- Parästhesien: Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Ameisenlaufen
- Spontanschmerzen: Schmerzen ohne erkennbaren Auslöser
Therapie des neuropathischen Schmerzes
Die Therapie des neuropathischen Schmerzes ist oft schwierig und erfordert einen multimodalen Ansatz. Da die Mechanismen der Schmerzentstehung vielfältig sind, ist oft nur eine Behandlung der Symptome möglich. Zu den häufig eingesetzten Therapieoptionen gehören:
- Medikamente:
- Antidepressiva: Trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin) und selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) (z.B. Duloxetin, Venlafaxin) sind zur Behandlung neuropathischer Schmerzen zugelassen. Sie wirken schmerzlindernd, indem sie die Konzentration von Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt erhöhen und so die Schmerzweiterleitung hemmen.
- Antikonvulsiva: Gabapentin und Pregabalin sind ebenfalls zur Behandlung neuropathischer Schmerzen zugelassen. Sie wirken, indem sie an die α2δ-Untereinheit spannungsabhängiger N-Typ-Calciumkanäle binden und so die Spontanaktivität geschädigter Axone unterdrücken.
- Opioide: Opioide können bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden, sind aber aufgrund ihres Suchtpotenzials und möglicher Nebenwirkungen nur in bestimmten Fällen indiziert.
- Lokalanästhetika: Lidocain-Pflaster können bei lokalisierten neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden.
- Capsaicin: Capsaicin-Creme oder -Pflaster können bei postherpetischer Neuralgie eingesetzt werden.
- Nicht-medikamentöse Therapien:
- Physiotherapie: Physiotherapie kann helfen, die Beweglichkeit zu verbessern, Muskelverspannungen zu lösen und die Schmerzen zu lindern.
- Psychotherapie: Psychotherapie kann helfen, mit den Schmerzen umzugehen und die Lebensqualität zu verbessern.
- Nervenstimulation: Verschiedene elektrische Stimulationsverfahren (z.B. TENS) können zur Schmerzlinderung eingesetzt werden.
- Invasive Verfahren: In bestimmten Fällen können invasive Verfahren wie Nervenblockaden oder Rückenmarkstimulation in Betracht gezogen werden.
Pharmakologische Angriffspunkte zur Behandlung von Schmerzen
Es gibt verschiedene pharmakologische Angriffspunkte zur Behandlung von Schmerzen. Einige der wichtigsten sind:
- Opioidrezeptoren: Opioide wirken auf die körpereigenen Opioidrezeptoren, von denen vor allem drei eine besondere Rolle bei der Schmerzhemmung einnehmen.
- Cyclooxygenase (COX): Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) hemmen die Cyclooxygenase und reduzieren so die Produktion von Prostaglandinen, die an Entzündungsreaktionen und Schmerzentstehung beteiligt sind.
- Natriumkanäle: Natriumkanalblocker (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Lidocain) können die Erregbarkeit von Nervenfasern reduzieren und so Schmerzen lindern.
- Calciumkanäle: Gabapentin und Pregabalin binden an die α2δ-Untereinheit spannungsabhängiger N-Typ-Calciumkanäle und unterdrücken so die Spontanaktivität geschädigter Axone.
- NMDA-Rezeptoren: NMDA-Antagonisten (z.B. Ketamin, Memantin) können die Erregbarkeit von Neuronen im Rückenmark reduzieren und so Schmerzen lindern.
- Cannabinoidrezeptoren: Cannabinoide wirken auf die Cannabinoidrezeptoren CB1 und CB2 und können schmerzlindernde, entzündungshemmende und angstlösende Effekte haben.
- TRPV1-Rezeptor: Capsaicin wirkt auf den TRPV1-Rezeptor und kann bei topischer Anwendung zur Schmerzlinderung eingesetzt werden.
Innovative Therapieansätze und zukünftige Perspektiven
Die Forschung im Bereich der Schmerztherapie ist weiterhin sehr aktiv. Es gibt zahlreiche neue Therapieansätze, die sich in der Entwicklung befinden. Einige vielversprechende Ansätze sind:
- Selektive Natriumkanalblocker: Die Entwicklung von selektiven Natriumkanalblockern, die spezifisch auf bestimmte Subtypen von Natriumkanälen wirken, könnte die Wirksamkeit der Schmerztherapie verbessern und Nebenwirkungen reduzieren.
- Ligandenentwicklung bei Histaminrezeptoren: Beeinflussungen von Histaminrezeptoren könnten neue Wege zur Schmerzlinderung eröffnen.
- Beeinflussung von Dopaminrezeptoren: Dopaminrezeptoren spielen eine Rolle bei der Schmerzwahrnehmung und könnten ein Ziel für neue Schmerztherapien sein.
- Adenosinrezeptor-Agonisten: Adenosinrezeptoren scheinen in das Schmerzgeschehen einzugreifen und könnten ein Ziel für neue Schmerztherapien sein.
- Bradykinin-2-Rezeptorantagonisten: Bradykinin spielt eine Rolle bei der Entstehung von Entzündungsschmerzen und Bradykinin-2-Rezeptorantagonisten könnten ein Ziel für neue Schmerztherapien sein.
- Kombinationsansätze: Die Kombination verschiedener Medikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanismen könnte die Wirksamkeit der Schmerztherapie verbessern.
- Personalisierte Schmerztherapie: Die Berücksichtigung individueller Faktoren wie Genetik, Geschlecht und Begleiterkrankungen könnte die Wirksamkeit der Schmerztherapie verbessern.
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