Motoneurone, spezialisierte Nervenzellen in Rückenmark und Hinterhirn, sind essenziell für die Umwandlung von Nervenimpulsen aus dem Gehirn in Muskelbewegungen. Sie unterscheiden sich in ihrer Art und Weise, wie sie auf Nervenimpulse reagieren, und in der Art der Muskeltätigkeit, die sie steuern. Ein Forscherteam um Dr. Till Marquardt hat einen genetischen Mechanismus entdeckt, der die Ausbildung unterschiedlicher Typen von Motoneuronen steuert. Die Forschungsergebnisse könnten die Grundlage für neue therapeutische Strategien beim Verlust der Muskelfunktion im Alter oder im Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen sein.
Die Vielfalt der Motoneurone und ihre Funktionen
Je nachdem, ob wir gehen, joggen oder sprinten, müssen unsere Muskeln unterschiedliche Grade an Kraft bereitstellen. Unterschiedliche Typen von Motoneuronen setzen Nervenimpulse gezielt in langsame, ausdauernde oder sehr schnelle Bewegungen um. Einige Motoneurone sind darauf spezialisiert, nahezu unendlich lange zu feuern, um schwache Muskelkontraktionen auszulösen, die beispielsweise die Wirbelsäule aufrecht halten. Andere sind weniger leicht anzuregen, bewirken aber nach Aktivierung eine explosionsartige Kraftentwicklung im Muskel, wie sie für Kurzsprints oder Gewichtheben benötigt wird.
Dlk1: Ein molekularer Schalter für schnelle Motoneurone
Die Göttinger Forscher haben das Gen Dlk1 (Delta-like homologue 1) entdeckt. Dlk1 dient als molekularer Schalter, der die Aktivität einer Vielzahl von anderen Genen in Motoneuronen koordiniert. Diese Aufgabe übernimmt das Gen allerdings nur in etwa einem Drittel aller Motoneurone. Die von Dlk1 regulierten Gene erlauben es dieser Gruppe von Motoneuronen, nur dann aktiviert zu werden, wenn sehr schnelle oder sehr kraftintensive Bewegungen erforderlich sind.
Experimentelle Bestätigung der Dlk1-Funktion
Wissenschaftler haben an Mäusen beobachtet: „Mäuse, denen das Dlk1-Gen fehlt, können den schnellen Anstieg von Muskelkraft, der nötig ist, um die Beine während des schnellen Laufens zu bewegen, nicht aufbringen. Mäuse mit Mutationen im Dlk1- Gen sind schlechte Sprinter“, sagt Dr. Till Marquardt.
Methodische Vorgehensweise der Forscher
Die Wissenschaftler isolierten systematisch Gene aus den verschiedenen Typen von Motoneuronen. Um die verschiedenen Typen von Motoneuronen zu identifizieren, zeichneten sie deren elektrische Aktivität auf. Dabei verwendeten sie eine Technik namens Patch-Clamping. Das Verfahren wurde vor 30 Jahren in Göttingen von den Nobelpreisträgern Erwin Neher und Bert Sakmann etabliert. Dr. Marquardts Team entwickelte eine neue Methode, um Gene in Motoneuronen von Hühnerembryonen an- und ausschalten zu können.
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Bedeutung für neurodegenerative Erkrankungen wie ALS
Die neuen Erkenntnisse könnten die Grundlage für therapeutische Strategien beim Verlust der Muskelfunktion im Alter oder im Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen sein. Neuartige therapeutische Strategien ließen sich auf Grundlage der neuen Ergebnisse zum Beispiel für neurodegenerative Erkrankungen wie ALS (Amyotrophe Lateralskle- rose) entwickeln.
ALS: Eine Erkrankung der Motoneurone
Die unheilbare Motoneuronen-Erkrankung ALS verursacht eine fortschreitende Lähmung der Muskulatur. In der Regel führt dies innerhalb weniger Jahre nach der Diagnose zum Tod. Dabei ist genau jener Typ von Motoneuronen als erster von der Erkrankung betroffen, dessen Entwicklung von Dlk1 abhängt. Auch bei gesunden Menschen gehen mit zunehmendem Alter allmählich jene Motoneurone verloren, die große Muskelkraft erzeugen.
Zelluläre und molekulare Veränderungen bei ALS
Die ALS wurde erstmalig im Jahr 1869 durch den französischen Neurologen Jean-Martin Charcot beschrieben und als „Amyotrophe Lateralsklerose“ bezeichnet. Er kam zu der Erkenntnis, dass die ALS durch einen Untergang (Degeneration) motorischer Nervenzellen in Gehirn und Rückenmark entsteht. In den 1950er-Jahren konnten ALS-Forscher durch mikroskopische Untersuchungen von Gehirn- und Rückenmarksgewebe ALS-typische Ablagerungen von Eiweißen feststellen. Erst seit dem Jahr 2006 ist es gelungen, die molekulare und chemische Zusammensetzung dieser pathologischen Ablagerungen in den motorischen Nervenzellen zu analysieren. Ein hauptsächlicher Bestandteil der Ablagerungen besteht aus dem Eiweiß (Protein) TDP-43. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass sich neben dem TDP-43 auch andere Proteine (z. B. SOD1, FUS) in der motorischen Nervenzelle ablagern können.
Ein Grundprinzip der ALS besteht darin, dass natürlich vorkommende Eiweiße eine Strukturänderung erfahren - ihre Form ändert sich (Konformationsänderung). Durch die Verformung kommt es zu einer gegenseitigen Anziehung der Eiweiße und es entstehen Zusammenballungen (Proteinaggregate). Nach dem Schneeballprinzip verbinden sich mehr und mehr Eiweiße miteinander. In der Konsequenz ist die Nervenzelle mit Proteinaggregaten überladen und kann ihre Funktion nicht mehr ausüben.
Die Rolle von TDP-43 bei ALS
TDP-43 spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der ALS. Unter normalen Bedingungen befindet sich dieses Protein im Zellkern, wo es an der Regulation der Genexpression beteiligt ist. Bei mehr als 90 % aller Menschen mit ALS wird jedoch eine krankhafte Veränderung dieses Proteins beobachtet: TDP-43 verlässt den Zellkern, lagert sich im Zytoplasma der Nervenzellen ab und bildet dort unlösliche Aggregate. Studien deuten darauf hin, dass die krankhafte Veränderung von TDP-43 schon Jahre vor dem Auftreten erster Symptome beginnt. Obwohl die genaue Ursache dieser Fehlverarbeitung noch nicht vollständig geklärt ist, gilt TDP-43 als ein zentrales Ziel zukünftiger therapeutischer Strategien zur Verlangsamung oder Verhinderung des Krankheitsprozesses.
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Die pathologische Verlagerung von TDP-43 aus dem Zellkern ins Zytoplasma spielt eine zentrale Rolle im Pathomechanismus der ALS. In der normalen, physiologischen Rolle ist TDP-43 ein nukleäres Protein (im Zellkern befindlich), das eine wichtige Funktion im RNA-Metabolismus erfüllt. Kommt es jedoch zu einem Verlust von TDP-43 im Zellkern, resultiert daraus eine Störung des RNA-Stoffwechsels. Diese Dysregulation betrifft alternative Spleißvorgänge (engl. splicing) und reduzierten RNA-Stabilität, die zur neuronaler Dysfunktion beiträgt. Parallel dazu verursacht der Verlust von TDP-43 im Zellkern auch eine Störung der Chromatinstruktur. Dies beeinträchtigt die Genexpression, insbesondere von Genen, die für das Überleben von Motoneuronen essenziell sind. Die Verlagerung von TDP-43 ins Zytoplasma führt außerdem zur Bildung pathologischer Aggregate, die zahlreiche zelluläre Prozesse beeinträchtigen. So blockieren sie die Endozytose - die Aufnahme und Verarbeitung extrazellulärer Moleküle. Gleichzeitig führen sie zu einer Hemmung der mitochondrialen Funktion, die für den Energiestoffwechsel der Zelle elementar ist. Die Aggregate können sich zu Einschlusskörpern weiterentwickeln, die oft mit Entzündungsreaktionen einhergehen. Diese Entzündungen schädigen die Zellen zusätzlich, indem sie toxische Mediatoren freisetzen und die Immunantwort aktivieren. Ein weiterer kritischer Aspekt ist die Fähigkeit der TDP-43-Aggregate, von einer betroffenen Zelle auf benachbarte Zellen überzugehen. Dieser Prozess fördert die Ausbreitung der Pathologie innerhalb des zentralen Nervensystems.
Genetische Faktoren bei ALS
Bei 5-6 % aller Menschen mit ALS sind mehrere Familienmitglieder von ALS betroffen - es liegt eine “familiäre ALS” (F-ALS) vor. Die Rolle genetischer Faktoren wird noch unterschätzt, da bei mindestens 10 % aller Patienten, die keine Familiengeschichte einer ALS aufweisen, genetische Veränderungen vorliegen (“genetische ALS”). Der Unterschied zwischen familiärer und genetischer ALS liegt in der Familiengeschichte der Erkrankung. Eine familiäre ALS (F-ALS) liegt vor, wenn mehrere Angehörige einer Familie von ALS betroffen sind (oder in der Vergangenheit erkrankt waren). Hingegen wird der Begriff einer „genetischen ALS“ genutzt, wenn eine genetische Veränderung in einem der bekannten ALS-Gene nachgewiesen wird - unabhängig davon, ob weitere Familienmitglieder erkrankt sind oder nicht. Die Begriffe der familiären und genetischen ALS überschneiden sich - sind aber nicht gleichbedeutend.
Die Ursachen der ALS werden kontinuierlich weiter aufgeklärt. Seit 1993 wurden über 20 Gene identifiziert, bei denen bestimmte Fehler (Mutationen) zu einer FALS führen können. Die häufigsten Mutationen finden sich in den Genen „C9orf72“, „SOD1“, „FUS“, „TARDBP“ und „TBK1“. Die genetische Diagnostik ohne Familiengeschichte einer ALS bedarf einer sorgfältigen, individuellen Abwägung und ärztlichen Beratung. Dabei ist zu beachten, dass bereits das Wissen um das Vorliegen einer Mutation mit psychosozialen Belastungen für die Betroffenen und/oder die genetisch-verwandten Familienmitglieder bedeuten kann. Gleichzeitig kann der Nachweis einer genetischen Veränderung (insbesondere im SOD1-Gen) mit einer Therapieoption (einer Behandlung mit dem genetischen Medikament Tofersen) verbunden sein.
Symptome der ALS
Zu Beginn der ALS nehmen Patienten überwiegend Muskelschwäche (Parese), Muskelschwund (Atrophie) sowie Muskelsteifigkeit (Spastik) wahr. Die individuellen Beschwerden hängen davon ab, welches Motoneuron und welche Muskelgruppe stärker betroffen ist. Eine Betroffenheit des ersten Motoneurons führt zu einer unkontrolliert gesteigerten Muskelspannung, die sich in Steifigkeit (Spastik) sowie einer verminderten Geschicklichkeit und Feinmotorik äußert. Bei Betroffenheit des zweiten Motoneurons können die Nerven der Muskulatur nur noch eingeschränkt aktivieren, es kommt zu Muskelschwäche und Muskelschwund.
Zu 60 bis 70 % treten die ersten Symptome an den Extremitäten auf. In diesen Fällen bemerken Patienten eine Ungeschicklichkeit der Hände, eine Gangunsicherheit oder eine Schwäche der Beine. Zu 30 bis 40 % stellen sich die ersten Symptome beim Sprechen und Schlucken ein (bulbärer Krankheitsbeginn). Bei diesen Patienten ist die Zungen-, Schlund- und Gaumenmuskulatur beeinträchtigt.
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Auswirkungen der ALS auf die Mobilität
Durch Muskelschwund und Steifigkeit wird die betroffene Extremität fortschreitend gelähmt. Sind zuerst die untern Extremitäten (Beine und Füße) betroffen, bedeutet dies eine zunehmende Gehstörung bis hin zur Notwendigkeit einer Gehstütze oder eines Rollstuhls. Bei den oberen Extremitäten werden das Heben, Tragen, Schreiben, Schneiden, Essen und die Körperpflege fortschreitend beeinträchtigt.
Sprechstörung (Dysrthrie)
Wenn die Symptome an Zunge, Schlund und Gaumen betreffen, kann eine Sprechstörung (Dysarthrie) entstehen. Das Sprechen und die Artikulation fallen immer schwerer bis hin zur Unfähigkeit, verbal zu kommunizieren. In diesem Fall können Kommunikationshilfen notwendig werden.
Schluckstörung (Dysphagie)
Die Schluckstörung beginnt meist mit einer leichten Schwäche oder Steifigkeit der Zungen- und Schlundmuskulatur. Im weiteren Krankheitsverlauf nimmt die Beweglichkeit der Muskulatur ab. Bei einer hochgradigen Schluckstörung ist die Kau- und Schluckmuskulatur schwer oder vollständig gelähmt und das Schlucken von Nahrung kaum oder nicht mehr möglich. Sehr fest oder dünnflüssige Nahrungsmittel bereiten Schwierigkeiten. Eine spezielle Nahrungszusammenstellung oder Ernährungshilfen werden notwendig, um einem Gewichtsverlust entgegen zu wirken.
Atemfunktionsstörung
Die Einschränkung der Atemfunktion entsteht durch eine Schwäche der Atemmuskulatur am Brustkorb und des Zwerchfells. Je nach Krankheitsverlauf können verschiedene Atemhilfen genutzt werden.
Diagnosestellung der ALS
Die wesentlichen Hinweise für eine ALS ergeben sich bereits durch eine körperliche Untersuchung. Neurologisch ausgebildete Ärzte sind in der Lage, ALS-typische Symptome festzustellen. Typischerweise liegen bei ALS-Patienten keine Gefühlsstörung, Nervenschmerzen oder geistigen Einschränkungen vor. Ein weiteres Merkmal der ALS-Symptomatik ist die langsame Zunahme der Muskelschwäche oder Steifigkeit. Wenn die schmerzlosen Lähmungen schleichend beginnen und allmählich fortschreiten, ohne dass andere neurologische Beschwerden auftreten, entsteht der Verdacht auf ALS. Die äußerlich erkennbaren Symptome können durch zusätzliche Diagnoseverfahren bestätigt und gemessen werden (Elektromyographie, Elektroneurographie, motorisch-evozierte Potentiale).
Einige sehr seltene Erkrankungen können ALS-ähnliche Symptome aufweisen. Um diese Erkrankungen nachzuweisen oder auszuschließen, stehen verschiedene Untersuchungsmethoden zur Verfügung: Magnetresonanztomographie (Tumor- oder Entzündungserkrankungen des Gehirns und Rückenmarks), Nervenwasseruntersuchung (Infektionen und Autoimmunerkrankungen) oder spezifische Blutuntersuchungen (Stoffwechselerkrankungen, Autoimmunerkrankungen und bestimmte Tumorerkrankungen).
Was ist das erste bzw. zweite Motoneuron?
Das erste Motoneuron bezieht sich auf ein Neuron im zentralen Nervensystem, das vom Gehirn oder Rückenmark zu einem zweiten Motoneuron im Rückenmark oder im Hirnstamm verläuft. Das zweite Motoneuron wiederum sendet dann die Nervenimpulse zu den Muskelgruppen, die für die gewünschte Bewegung verantwortlich sind.
Wo sitzen die Motoneurone?
Motoneurone befinden sich im zentralen Nervensystem (ZNS), genauer gesagt im Rückenmark und im Hirnstamm. Die Zellkörper der Motoneurone sind in spezifischen Regionen dieser Bereiche konzentriert, von wo aus sie ihre Axone zu den Muskeln senden, um die Muskelkontraktionen zu steuern.
Wie äußert sich eine amyotrophe Lateralsklerose (ALS)?
Zu Beginn stehen Muskelschwäche und Muskelschwund in den Extremitäten im Vordergrund. Die Amyotrophe Lateralsklerose ist mit einer durchschnittlichen Lebenserwartung von 3-5 Jahren nach Diagnosestellung eine oft sehr rasch verlaufende Erkrankung. In seltenen Fällen kann ein Flail-Arm-Syndrom (FAS) auftreten. Dies eine besondere Form der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) und zeichnet sich vorallem dadurch aus, dass Muskeln in Schulter und Oberarmen stark abbauen. Im Gegensatz zur klassischen ALS verläuft FAS langsamer und ist über Jahre auf die obere Extremität beschränkt. Dadurch bleiben andere Körperregionen lange Zeit noch funktionsfähig.
Die Motorik im Überblick
Die Motorik beschreibt sämtliche willkürliche und kontrollierte Muskelbewegungen des menschlichen Körpers. Hierzu zählen sowohl große Bewegungsabläufe wie das Gehen als auch die Mimik des Gesichts. Auch die motorischen Anteile des Nervensystems zur Steuerung und Wahrnehmung von Bewegungen werden unter dem Begriff Motorik zusammen gefasst. Die spinale Motorik ist Bewegungskoordination auf Rückenmarksebene mit der einfachsten Bewegungsantwort auf einen Reiz - dem Reflex.
Die Rolle des Rückenmarks
Das Rückenmark leitet Informationen über die Efferenz zum Effektor weiter, wodurch der aktivierte Effektor die Reizantwort ausführt. Die Aufnahme von Reizen aus dem Körperinneren durch Mechanorezeptoren spielt dabei eine grundlegende Rolle. Muskelspindeln sind Dehnungssensoren der Arbeitsmuskulatur und messen Muskellänge und Dehnungsgeschwindigkeit. Sie bestehen aus intrafusalen Fasern (spezialisierten Muskelzellen), umgeben von einer bindegewebigen Kapsel und sind parallel zur Arbeitsmuskulatur angeordnet. Sehnenorgane sind ebenfalls Dehnungssensoren der Arbeitsmuskulatur, die jedoch den Spannungszustand der Muskulatur messen. Gelenksensoren sind Gruppen von Sensoren für die verschiedenen Bewegungsmöglichkeiten in den Gelenkachsen. Motoneurone liegen im Vorderhorn des Rückenmarks.
Reflexe und ihre Bedeutung
Reflexe sind automatische, unwillkürliche Reaktionen des Körpers auf bestimmte Reize, die schon direkt im Rückenmark verschaltet werden. Muskelspindeln in den Muskeln messen kontinuierlich seine Länge. Über afferente Fasern wird bei Dehnung der Spindel ein sensibles Signal ins Rückenmark geleitet. Dort findet eine Verschaltung zu einem alpha-Motoneuron statt, das denselben Muskel innerviert. Über dieses Neuron wird dann eine Muskelkontraktion eingeleitet. Ein solcher Reflex ist ein Eigenrerflex, da er dort, wo er aktiviert wurde, auch seine Reflexantwort ausübt. Alpha-Motoneurone können von Interneuronen, den Renshaw-Zellen, gehemmt werden. Diese werden wiederum von denselben alpha-Motoneuronen aktiviert. Das heißt im Umkehrschluss, dass Motoneurone ihre eigene Hemmung veranlassen können. Eine solche Hemmung wird rekurrente Hemmung genannt und wird im Falle der Renshaw-Zellen über den Neurotransmitter Glycin oder auch GABA (gamma-Aminobuttersäure) vermittelt. Diese Renshaw-Zellen sitzen im Vorderhorn des Rückenmarks, wo auch die Verschaltung von erstem auf zweites Motoneuron stattfindet.
Beteiligung des Gehirns an der Motorik
Die Kleinhirnhemisphären erstellen Bewegungsprogramme für schnelle Zielbewegungen, auf der Grundlage von Informationen aus den assoziativen Rindenfeldern und der vom Großhirn geplanten Bewegungsentwürfe. Die Basalganglien (Stammganglien) erhalten Informationen aus verschiedenen Teilen der Hirnrinde und beeinflussen die Bewegungsprogramme bezüglich ihrer Geschwindigkeit, ihres Bewegungsausmaßes, der Kraft und Bewegungsrichtung. Der Motorcortex ist die in der Hierarchie am höchsten stehende Funktionsebene der Motorik, die Informationen aus den untergeordneten Hirnregionen erhält, verarbeitet und sozusagen als „General“ letztendlich den Befehl zur Bewegungsausführung gibt. Der Motorcortex veranlasst über die Pyramidenbahn (Tractus corticospinalis) die Bewegungsausführung. Das extrapyramidale System mit seinen Kerngebieten unterhalb der Großhirnrinde besitzt die Aufgabe, die unwillkürlichen Bewegungen zu modifizieren.
Auswirkungen von Schädigungen auf die Motorik
Schädigung des Cerebellums führt zu Störungen in der Feinabstimmung und Koordination von Bewegungen. Schädigungen der Basalganglien führen zu Störungen im harmonischen Bewegungsablauf. Läsionen des Tractus corticospinalis (Pyramidenbahn) im Bereich der Capsula interna führen je nach Schädigungsort zu verschiedenen Lähmungen von Muskelgruppen (Hemiplegie der Arme oder Beine).
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