Periphere Nervenverletzungen stellen eine erhebliche Beeinträchtigung der Lebensqualität dar, und obwohl sich Operationstechniken und therapeutische Optionen verbessert haben, sind die Ergebnisse oft nicht zufriedenstellend. Die Forschung konzentriert sich daher auf die Verbesserung der Nervenregeneration, wobei Schwann-Zellen eine zentrale Rolle spielen. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen Aspekte der Nervenregeneration im Zusammenhang mit Schwann-Zellen, von ihren grundlegenden Funktionen bis hin zu vielversprechenden Therapieansätzen.
Die Rolle der Schwann-Zellen im peripheren Nervensystem
Schwann-Zellen sind spezialisierte Gliazellen, die ausschließlich im peripheren Nervensystem (PNS) vorkommen. Sie haben einen ektodermalen Ursprung und erfüllen dort essenzielle Funktionen. Im Wesentlichen isolieren sie Axone mit Myelinscheiden, was die Signalweiterleitung deutlich beschleunigt. Diese Myelinscheiden bestehen aus Proteinen und Lipiden und werden von mehreren Schwann-Zellen gebildet, die sich in regelmäßigen Abständen entlang der Axone zwischen dem Zellkörper (Soma) und den synaptischen Enden eines Neurons befinden. Die Abschnitte von Axonen, die von Schwann-Zellen umwickelt sind, werden als Internodien bezeichnet, während die Bereiche zwischen den Internodien als Ranviersche Schnürringe bekannt sind. Gelegentlich treten auch schräg verlaufende Unterbrechungen in der Myelinschicht auf, die als Schmidt-Lanterman-Einkerbungen bekannt sind.
Neben ihrer isolierenden Funktion unterstützen Schwann-Zellen die Regeneration verletzter Nervenfasern. Sie sorgen für Stabilität, ernähren Axone und spielen eine entscheidende Rolle bei der Reparatur und effizienten Kommunikation im Nervensystem.
Myelinscheide und saltatorische Erregungsleitung
Schwann-Zellen ermöglichen durch die saltatorische Erregungsleitung eine extrem schnelle Signalweiterleitung in Axonen. Sie bilden Myelinscheiden, die Axone elektrisch isolieren, wodurch spannungsgesteuerte Ionenkanäle nur in den Ranvierschen Schnürringen aktiv sind. Im Vergleich dazu ist die Signalweiterleitung in nicht myelinisierten Axonen langsamer, da hier viel mehr Ionenkanäle entlang des gesamten Axons öffnen und schließen müssen. Auch marklose Nervenfasern werden durch ihr Zytoplasma schützend umhüllt.
Schwannome
Schwann-Zellen können Ausgangspunkt gutartiger Tumoren sein, die als Schwannome bezeichnet werden (WHO Grad 1). Ein bekanntes Beispiel ist das Vestibularis-Schwannom (auch Akustikusneurinom genannt), ein gutartiger Tumor der Myelinscheide des Nervus vestibularis. Dieser Tumor kann vom Porus acusticus internus in den Kleinhirnbrückenwinkel wachsen und den Hirnstamm erreichen. Er ist der häufigste Tumor in diesem Bereich und beeinflusst Hör- und Gleichgewichtssinn. Kleinere Tumore werden meist beobachtet, während größere durch operative Resektion oder fokussierte Bestrahlung behandelt werden.
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Nervenregeneration: Ein komplexer Prozess
Periphere Nerven werden häufig im Rahmen akuter Verletzungen geschädigt, etwa bei Unfällen mit Quetschung oder Durchtrennung eines Nervs mit konsekutivem Absterben einzelner Nervenfasern. Dabei kommt es u. a. zu einem Verlust der Muskelkraft oder sensiblen Problemen wie Taubheitsgefühlen. Obwohl periphere Nerven prinzipiell über ein ausgeprägtes Regenerationspotential verfügen, ist eine vollständige Wiederherstellung der Nervenfunktion eher selten - aus Gründen, die bisher nicht hinreichend verstanden sind.
Die Rolle der Schwann-Zellen bei der Nervenregeneration
Bei der Heilung sind die Nerven von den die Nervenfasern umgebenden Schwann-Zellen abhängig. Diese sterben nach einer Nervenverletzung nicht ab, sondern sind dafür verantwortlich, den Abbau wie auch das erneute Auswachsen der Nervenfasern zu ihren ursprünglichen Gebieten hin zu koordinieren. Sie bilden am Ort der Verletzung ein regenerationsförderndes Milieu. Verletzte Axone beauftragen im peripheren Nervensystem Schwann-Zellen mit dem Bau von spezialisierten Aktin-Sphären, um abgetrennte Axonreste zu zerkleinern und zu beseitigen, und starten damit den Regenerationsprozess.
Abbau von Axonresten
Werden im peripheren Nervensystem Axone verletzt, dann lösen die Schwann-Zellen schnell den Abbau des abgeschnittenen Axonendes in kleine Fragmente aus, die anschließend von Schwann-Zellen selbst oder später von Makrophagen verdaut werden können. Diese Beseitigung von Axon-Trümmern ist einer der ersten Schlüsselschritte des Reparaturprozesses. Die Schwann-Zellen bilden kleine Sphären des Proteins Aktin, die dann Druck auf den abgeschnittenen Axon-Arm ausüben und ihn dadurch weiter zerkleinern. Dieser gezielte Abbau von Zellresten bildet eine grundlegende Voraussetzung, damit der gesunde Teil des Axons, der am Neuronzellkörper verblieben ist, nachwachsen kann, sich mit seinem früheren Ziel verbindet und dadurch die volle Funktionalität zurückgewinnt. Das abgetrennte Axon sendet ein Signal an die Schwann-Zellen, damit diese den Prozess starten - eine beeindruckende, exakt abgestimmte Kooperation der beiden Zelltypen. Wird dieser Mechanismus gestört, findet kein Abbau statt und die Axonreste beeinträchtigen die Regeneration des Nervs.
Büngner-Bänder
Nach einer Verletzung bilden Schwann-Zellen lange Zellstränge aus, sogenannte Büngner-Bänder, die essenziell sind, um regenerierende Axone zurück zu ihren ursprünglichen Zielen hin zu leiten. Die Bildung der Büngner-Bänder geht mit einer grundlegenden morphologischen Umwandlung der Schwann-Zellen einher, die sich erheblich verlängern und überlappende Zellfortsätze ausbilden.
Einflussfaktoren auf die Nervenregeneration
Die Nervenregeneration kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden.
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Alterung und Immunsystem
Mit dem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Nervensystems ab; das Risiko für Nervenerkrankungen (Neuropathien) steigt. Im Alter ist die Immunantwort gestört und führt zu einer andauernden Entzündung, die die Regeneration stört. Junge Mäuse regenerierten nach einer Nervenverletzung deutlich schneller als alte Mäuse und zeigten auch schneller eine vollständige Genesung. Die Immunantwort ist in Folge einer Nervenverletzung zwar zunächst verringert ist, bei näherer Beobachtung jedoch nur verzögert abläuft. Das Zytokin CCL-11 wirkt auf die Schwannzellen ein und verhindert deren Differenzierung, so dass sie nicht mehr in der Lage sind, die Regeneration optimal zu unterstützen. Sowohl Mäuse als auch Menschen weisen altersbedingt chronisch erhöhte CCL-11 Werte im Blut auf. CCL-11 könnte somit ein spezifischer Alternsmarker sein.
Stoffwechsel und Fettzellen
Wissenschaftler der Universitätsmedizin Leipzig haben herausgefunden, dass Schwann-Zellen bei der Nervenreparatur von dem Fettgewebe, welches die Nerven im Körper umgibt, entscheidend unterstützt werden. Leptin wird vor allem von Zellen des Fettgewebes produziert und ist bisher im Ernährungskontext für seine appetitzügelnde Wirkung bekannt. Die Leptin-Signalwirkung ist auch ein wichtiger Faktor für die Reparatur verletzter Nerven durch Schwann-Zellen. „Das Leptin der Fettzellen regt den Energiehaushalt regenerierender Schwann-Zellen an, indem es deren Mitochondrien stimuliert", erklärt Dr. rer. nat. „Gleichzeitig nutzen die Mitochondrien der Schwann-Zellen dabei Anteile des geschädigten Nervengewebes als Energiesubstrat, damit eine erfolgreiche Regeneration stattfinden kann", ergänzt Prof. Dr. med. Ruth Stassart (Leipzig), die Co-Leiterin der Studie.
HDAC8
Ein Forschungsteam an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) hat einen Mechanismus entdeckt, der die Regeneration des peripheren Nervensystems abbremst. "Verantwortlich dafür ist ein Protein namens Histon-Deacetylase 8 oder kurz HDAC8", erklärt Neurobiologin Prof. Dr. Claire Jacob von der JGU. Ihr Forschungsteam fand heraus, dass HDAC8 der Umwandlung von Schwann-Zellen in den Reparaturtyp entgegenwirkt. Diese Umwandlung wird zumindest teilweise bei Sauerstoffmangel, zu dem es bei einer Verletzung des peripheren Nervensystems automatisch kommt, in Gang gesetzt.
Ernährung
Auch eine gute Versorgung der Nervenzelle mit den richtigen Nährstoffen ist für die Nervenregeneration gefragt. Nervenschädigungen und damit einhergehende Nervenschmerzen sind keine Seltenheit, denn die Ursachen der sogenannten peripheren Neuropathie sind vielfältig. Neben Quetschungen des Nervs wie sie z. B. bei einem Karpaltunnelsyndrom vorkommen, sind es vor allem stoffwechsel- oder ernährungsbedingte Faktoren, die zu einer Schädigung der Nervenfaser führen, allen voran erhöhte Blutzuckerspiegel bei Diabetes Mellitus.
Nukleotide und Vitamine
Uridinmonophosphat (UMP) und Cytidinmonophosphat (CMP) gehören zu den sogenannten Nukleotiden, den Grundbausteinen unserer Erbsubstanz. Entsprechend sind sie an der Herstellung von Nervenzellproteinen und Membranlipiden, die für die Nervenregeneration unverzichtbar sind, in entscheidendem Maße beteiligt. Gleichzeitig übernehmen die Nukleotide in unserem Körper aber auch wichtige Rollen als Botenstoffe. Uridin-Nukleotide sorgen u. a. für die Differenzierung der Schwann-Zellen und leiten das Wachstum von Neuriten aus dem Wachstumskegel ein. Verschiedene Vitamine des B-Komplexes spielen für unsere Nerven eine entscheidende Rolle, da sie zur normalen Funktion des Nervensystems beitragen. Dies ist auch daran zu erkennen, dass eine mangelnde Versorgung mit B-Vitaminen, insbesondere ein Vitamin-B-12-Mangel, zu einer Nervenschädigung (z. B. der peripheren Neuropathie) beitragen kann.
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Therapieansätze und Forschung
Die Forschung zur Nervenregeneration konzentriert sich auf verschiedene Ansätze, um die Funktion der Schwann-Zellen zu unterstützen und die Regeneration zu fördern.
Chitosan-basierte Nervenschienen
Im Rahmen langjähriger Forschung zur Nervenregeneration in Tiermodellen und In-vitro-Systemen konnte zur klinischen Zulassung von Chitosan-basierten Nervenschienen beigetragen werden, und es wird an deren Weiterentwicklung mit dem Ziel gearbeitet, körpereigene Nerventransplantate zu ersetzen. Dabei werden materialwissenschaftliche Ansätze mit Methoden des Tissue Engineerings verbunden.
Patientenspezifische Schwann-Zell-Therapien
Es wurde ein Protokoll zur Generierung humaner Schwann-Zellen aus humanen iPSCs etabliert, und es ist geplant, diese Zellen hinsichtlich ihrer funktionellen Eigenschaften in vitro und in vivo weiter zu charakterisieren - mit dem Ziel einer patient*innenspezifischen Anwendung in der peripheren Nervenreparatur.
Beeinflussung der Immunantwort
Da die Immunantwort eine wichtige Rolle bei der Nervenregeneration spielt, wird auch an Möglichkeiten geforscht, die Immunantwort gezielt zu beeinflussen, um chronische Entzündungen zu reduzieren und die Regeneration zu fördern.
Leptin-Signalwirkung
Die Kommunikation zwischen Fettzellen und Schwann-Zellen könnte möglicherweise neue therapeutische Optionen eröffnen, die den Stoffwechsel der Reparaturzellen bei Nervenschädigungen positiv beeinflussen.
Hemmung von HDAC8
Die Erkenntnisse über die Rolle von HDAC8 könnten zu neuen Therapieansätzen führen, die die Umwandlung von Schwann-Zellen in den Reparaturtyp fördern und so die Nervenregeneration verbessern.
Weitere Forschungsansätze
- Darm-peripherer-Nerv-Achse: Untersuchung der „Gut-PNS-Achse“ in keimfreien und gnotobiotischen Mäusen unter gesunden Bedingungen und nach peripherer Nervenläsion.
- Konditionierung amputierter Gliedmaßen: Untersuchung der Bedingungen peripherer Nerven in amputierten Gliedmaßen adulter Schweine mit funktionellen, histologischen und molekularen Methoden, um eine spätere erfolgreiche Replantation der Extremität zu ermöglichen.
- Zytoskelett- und mitochondriale Adaptationen: Untersuchung der zellulären Umbauvorgänge, die F-Aktin-Dynamik sowie mitochondriale Anpassungen in Schwann-Zellen während der Büngner-Band-Bildung.
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