Schwarzer Hautkrebs und Hirnmetastasen: Symptome, Prognose und Behandlungsansätze

Hirnmetastasen sind Absiedelungen von Krebszellen, die in Gehirn, Hirnhäuten oder Rückenmark wachsen. Bei etwa 30 Prozent der Tumoren im Gehirn handelt es sich um Hirnmetastasen. Damit sind sie die häufigsten Neubildungen im zentralen Nervensystem. Sie entstehen durch die Ausbreitung von Tumorzellen bereits bestehender Krebserkrankungen anderer Organe im Körper. Krebszellen wandern ins Gehirn ab und wachsen dort. Hirnmetastasen sind Tochtergeschwulste eines bereits bestehenden Krebstumors im Körper. Diesen nennt man Primärtumor oder Primarius. Mehr als ein Viertel der Patienten mit einem bösartigen Tumor im Körper entwickeln Tochtergeschwulste im Gehirn. Meistens zeigen Hirnmetastasen das Endstadium oder zumindest ein weit fortgeschrittenes Stadium der ursächlichen Krebserkrankung an.

Beim malignen Melanom, auch bekannt als schwarzer Hautkrebs, stellen Hirnmetastasen eine wesentliche Ursache für Morbidität und Mortalität dar. Bei bis zu 40 % der Patienten sind klinisch manifeste Metastasen des zentralen Nervensystems zu beobachten. Tatsächlich finden sich bei 2 von 3 Patienten, die an einem metastasierten malignen Melanom leiden, ZNS-Metastasen in der Biopsie. Dieser Artikel beleuchtet die Symptome, Prognose und Behandlungsansätze von Hirnmetastasen im Zusammenhang mit schwarzem Hautkrebs.

Ursachen und Häufigkeit von Hirnmetastasen

Von dem Primärtumor im Körper lösen sich einzelne Zellen oder Zellgruppen ab und gelangen über die Blutgefäße oder Lymphbahnen in eine andere Körperregion. Im ungünstigsten Fall setzen sie sich auch im Gehirn fest und wachsen dort - es entstehen Hirnmetastasen. Knochenkrebs und Tumoren im Hals-Nasen-Ohren-Bereich breiten sich meist schnell und direkt (ohne den Umweg über die Blut- und Lymphbahnen) in das Gehirn aus.

Aber nicht jeder solide Tumor im Körper streut in das Gehirn. Warum sich einige Krebsarten im Gehirn ausbreiten und andere nicht, ist bisher noch nicht vollständig erforscht. Das Risiko für Hirnmetastasen besteht bei folgenden Tumorerkrankungen in absteigender Häufigkeit:

• Lungenkrebs (Bronchialkarzinom)
• Brustkrebs (Mammakarzinom)
• Schwarzer Hautkrebs (malignes Melanom)
• Nierenzellkarzinom (Nierenkrebs)
• bösartige Tumoren im Verdauungstrakt
• bösartige Tumoren im Harntrakt

Da sehr viele Menschen an Lungenkrebs leiden, ist er für etwa die Hälfte aller diagnostizierten Hirnmetastasen verantwortlich. Die zweithäufigste Krebsart, die als Ursache von Hirnmetastasen identifiziert wird, ist mit etwa 20 Prozent Brustkrebs, gefolgt vom Schwarzen Hautkrebs, bösartigen Tumoren im Verdauungstrakt sowie Krebserkrankungen im Harntrakt und an den Genitalien.

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Manchmal bestehen Hirnmetastasen auch, ohne dass der Primärtumor auffindbar ist. Dann spricht man von einem Primarius unklarer Herkunft (Cancer of Unknown Primary, CUP-Syndrom).

Metastasen im Gehirn treten häufiger auf als Tumore, die direkt aus den Nervenzellen des Gehirns entstehen. Bei bestimmten Krebsarten kommt es - falls der Tumor schon gestreut hat - mit einer Wahrscheinlichkeit von 20-40 % zu Metastasen im Gehirn (Lungenkrebs, schwarzer Hautkrebs, Brustkrebs und Nierenkrebs). 80 % der Metastasen sitzen im Großhirn, 15 % im Kleinhirn, der Rest im Hirnstamm. Metastasen im Rückenmark treten bei 3-10/100.000 Einw. im Jahr auf.

Solitäre, singuläre und multiple Hirnmetastasen

Hat der Primärtumor nur ein einziges Mal gestreut, spricht man von einer solitären Metastase. Bestehen zusätzlich weitere Tumorabsiedelungen in anderen Organen, bezeichnen Mediziner die Hirnmetastase als singulär. Bei mehr als der Hälfte der Patienten mit Hirnmetastasen wird nur eine Absiedelung im Gehirn diagnostiziert. Multiple Hirnmetastasen liegen vor, wenn sich an mehreren Stellen im Gehirn Tumorzellen abgesiedelt haben.

Meningeosis carcinomatosa

Haben Krebszellen erst einmal das zentrale Nervensystem (ZNS) erreicht, verteilen sie sich oft im gesamten Nervenwasser (Liquor). Der Liquor umspült das Gehirn, einzelne Kammern im Gehirn und das Rückenmark. Er schützt das Gehirn normalerweise gegen Stöße und Verletzungen. Breiten sich die Krebszellen über die Liquorwege auf die Hirnhäute aus, spricht man von einer Meningeosis carcinomatosa.

Symptome von Hirnmetastasen

Da verschleppte Tumorzellen oft an unterschiedlichen Stellen im Gehirn anwachsen, unterscheiden sich auch die Hirnmetastasen-Symptome. Meist sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder ein epileptischer Anfall die ersten Anzeichen. Prinzipiell sind aber alle Symptome möglich, die auch bei einem primärer Hirntumor vorkommen.

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Bei einer Meningeosis carcinomatosa verstopfen häufig die Liquorwege. Das verschärft die Gefahr, dass der Hirndruck ansteigt.

Bei etwa jedem zehnten Krebspatienten verursachen laut Aussage der Deutschen Krebsgesellschaft Hirnmetastasen Symptome, bevor der Primärtumor bekannt ist. Bei ihnen liegen also schon bei der Erstdiagnose der Krebserkrankung Absiedlungen im Gehirn vor.

Die auftretenden Beschwerden sind unterschiedlich je nach Größe der Metastase und Lokalisation. Meist kommt es langsam über Wochen bis Monate zu Symptomen. Die häufigsten Symptome sind:

• Kopfschmerz (50 %)
• Halbseitenlähmung oder halbseitige Gefühlsstörung (50 %)
• Neuropsychiatrische Symptome (30 %) wie Gedächtnisstörungen, Wesensveränderungen, Verwirrtheit etc.
• epileptische Anfälle (Krampfanfälle) (10-25 %)
• seltener Sprachstörungen, Erbrechen, Benommenheit oder Lähmungen der Augen oder Gesichtsmuskulatur

Bei Metastasen im Rückenmark kommt es zu Rückenschmerzen und Lähmungen („Querschnitt”). Bei Metastasen der Gehirnhaut kommt es zu Übelkeit, Erbrechen Kopf- oder Nackenschmerzen oder Lähmungen.

Diagnose von Hirnmetastasen

Die Untersuchung auf Hirnmetastasen erfolgt häufig dann, wenn bereits eine andere Krebserkrankung festgestellt wurde und der Arzt abklären will, ob sich Metastasen im Gehirn gebildet haben. Manchmal klagen Betroffene bereits über Hirntumor-Symptome, ohne dass eine Krebserkrankung diagnostiziert ist. Der Arzt stellt sie dann erst im Zuge der Untersuchungen fest.

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Bei Symptomen, die auf Schädigung der Gehirnzellen hinweisen, wird Sie die Ärztin/der Arzt genau nach den Symptomen fragen und evtl. zur neurologischen Untersuchung überweisen.

Besteht der Verdacht auf Metastasen werden meist folgende Untersuchungen veranlasst:

• MRT (Magnetresonanztomografie) des Gehirns mit Kontrastmittelgabe: genaue Darstellung des Gehirns und der Metastasenevtl. bereits Aussage zu möglichen Ursprungskrebsempfindlichste Bildgebungsmethode
• CT (Computertomografie des Gehirns): weniger empfindlich als MRTfalls kein MRT möglich CT als Methode der zweiten Wahl
• Labordiagnostik: nur selten sinnvoll bei bereits klarem VerdachtBestimmung von Tumormarkern für den vermuteten Krebskeine allgemeine Suchmethode
• Biopsie (Probeentnahme) mit histologischer Untersuchung: bei unklarem Ursprungskrebs erneute Sicherung über Untersuchung der Zellen unter dem MikroskopBei lange zurückliegendem Ursprungskrebs, um andere Möglichkeiten auszuschließen.
• Spezialdiagnostik in seltenen Fällen: CT der Schädelbasis bei Verdacht auf KnochenbefallUntersuchung der Liquorflüssigkeit („Hirnwasser”) auf KrebszellenPET-Untersuchung (Positronenemissionstomografie) zur Unterscheidung von Narben und Metastase

Für die Diagnose führt der Arzt ein ausführliches Gespräch mit dem Betroffenen und klärt die bisherige Krankengeschichte ab. Er prüft, ob es neurologische Fehlfunktionen gibt, und testet auf Reflexe, Veränderungen in den Bewegungen und schaut, ob das Denkvermögen (kognitive Funktionen) beeinträchtigt sind.

Mithilfe der Computertomografie (CT) und der Magnetresonanztomografie (MRT) lassen sich Tumoren im Gehirn meist gut ausfindig machen. Diese Verfahren machen auffällige und veränderte Gewebestrukturen sichtbar.

Für die genauere Beurteilung des Tumors entnimmt der Arzt mitunter Gewebeproben (Biopsie). Im Mikroskop lassen sich Veränderungen der Zellen genau betrachten und so der Schweregrad des Tumors bereits eingrenzen. Zusätzliche Blut- und Hirnwasseruntersuchungen geben Aufschluss über bestimmte Substanzen, die Tumorzellen absondern (Tumormarker).

Außerdem führt der Arzt sogenannte molekularpathologische Untersuchungen durch, über die sich detaillierte Aussagen darüber treffen lassen, was genau im Inneren der Zellen gestört ist. Diese Untersuchungen sind sehr hilfreich, um eine Prognose zu stellen und den Behandlungsplan möglichst optimal darauf auszurichten.

Behandlung von Hirnmetastasen

Hirnmetastasen behandeln Mediziner prinzipiell ähnlich wie primäre Hirntumoren. Bei einem großen Durchmesser von mehreren Zentimetern entfernt der Arzt sie in der Regel operativ. Liegen mehr als drei Hirnmetastasen vor, ist eine zusätzliche Bestrahlungstherapie notwendig.

Bei Betroffenen mit fortgeschrittenem Krankheitsbild und einem reduzierten Gesundheitszustand stellt die Ganzhirnbestrahlung eine wichtige Therapieform dar. Außerdem kommt eine Chemotherapie infrage. Dabei wirken spezielle Medikamente dem Primarius entgegen und hindern ihn am weiteren Wachstum. In einigen Fällen, insbesondere bei früh einsetzender Therapie, ist der Krebs auf diese Weise mitunter besiegbar.

Da Hirnmetastasen aber eher ein Zeichen für das Endstadium der Krebserkrankung sind, sind sie meist nicht mehr vollständig heilbar.

Allgemein ist die Therapie sehr individuell und unterscheidet sich je nach Ursprungskrebs, Anzahl der Metastasen im Gehirn und restlichem Körper, Allgemeinzustand und Alter der Patienten*innen, Therapiewunsch und Begleiterkrankungen.

Ziele der Behandlung sind:

• Symptome der Metastasen lindern.
• Das weitere Wachstum verzögern und damit Lebensverlängerung.
• In seltenen Fällen die Metastasen und den Krebs entfernen.

Methoden:

• Operation mit Entfernung der Metastase
• Radiochirurgie oder Cyberknife: Zerstörung von Metastasen durch gezielte meist einmalige Bestrahlung
• Strahlentherapie
• Medikamentöse Tumortherapie, z. B. Chemotherapie
• Symptomlinderung durch Gabe von Medikamenten: Kortison zum Abschwellen, Schmerzmedikamente, Medikamente gegen Epilepsie

Operation

Bei Einzelmetastasen ist die Operation oft besser geeignet als die Strahlentherapie des gesamten Gehirns. Ein Vorteil ist auch, dass nach Operation eine genaue Untersuchung der Metastase erfolgen kann. Daher ist sie ist vor allem bei einzelnen Metastasen sinnvoll oder falls noch kein Ursprungskrebs gefunden wurde. Auch bei großer Metastase mit Druck aufs Gehirn wird die Operation oft eingesetzt. Nicht empfohlen ist die Operation beim kleinzelligen Lungenkrebs oder Lymphknotenkrebs. Die Risiken der Operation sind z. B. Infektionen oder Blutungen.

Strahlentherapie

Als Radiochirurgie mit einer einzelnen hohen Strahlendosis (Gamma-Knive, Cyber-Knive) ist sie der Operation gleichwertig. Sie ist empfohlen bei wenigen Metastasen, die eher kleiner sind und einer Operation nicht leicht zugänglich. Als Komplikation kann es im weiteren Verlauf zu einem Untergang von Nervenzellen kommen, der sog. Strahlennekrose.

Operation und Radiochirurgie werden oft danach ergänzt durch die Ganzhirnbestrahlung oder klassische Strahlentherapie. Durch diese kann eine Überlebensverlängerung und Verbesserung der neurologischen Symptome (wie Nervenausfälle, Kopfschmerzen, epileptische Anfälle) erreicht werden. Manche Krebsarten sprechen besser auf Bestrahlung an (Brustkrebs, Lungenkrebs), manche weniger. Sie ist insbesondere bei mehreren Metastasen empfohlen.

Medikamentöse Tumortherapie

• Chemotherapie: Chemotherapie ist die Therapie mit Zytostatika (zelltötenden Wirkstoffen). Sie wirkt im gesamten Körper und wird je nach Ursprungskrebs mit unterschiedlichen Substanzen empfohlen. Die Wirkung im Gehirn ist meist begrenzt, da viele Stoffe schlecht ins Gehirn gelangen. Manche Medikamente der Chemotherapie wie Methotrexat können direkt in den Liquor (Hirnflüssigkeit) gegeben werden.
• Zielgerichtete Substanzen und Immuntherapie: Hier werden die zelltötenden Medikamente über bestimmte Eiweiße so gebunden, dass sie vor allem an die Tumorzellen andocken können. Diese Therapie zeigt sich bei manchen Krebsarten als sehr effektiv, ist aber auch nur bei bestimmten Krebsarten möglich. Die Immuntherapie wirkt über eine Hochregulierung des Immunsystems, sodass es den Krebs besser angreifen kann.

Immuntherapie beim Melanom

Lange Zeit galt das ZNS als ein Ort, wo die in jüngster Zeit so erfolgreichen neuen Checkpoint-Inhibitoren nichts mehr ausrichten können. „Aber auch im Gehirn wirken Immuntherapien“, hielt Prof. Dr. med. Sanjiv S. Agarwala auf dem 27. Deutschen Hautkrebskongress fest.

Agarwala verwies als Beleg auf die 2017 auf der ASCO vorgestellten Daten, wonach sich zwei Kombinationstherapien als wirksam erwiesen. So konnte einmal laut der COMBI-MB Studie gezeigt werden, dass bei 58 % der Patienten die Hirnmetastasen auf die Therapie des BRAF-Inhibitors Dabrafenib kombiniert mit dem MEK-Inhibitor Trametinib ansprachen (1). Beim diesem Hauttumor ist BRAF mit rund 50 % das am häufigsten mutierte Onkogen. BRAF-Inhibitoren wie Dabrafenib konnten die Response- und Überlebensraten gegenüber Chemotherapie verbessern und zeigen offenbar auch im Gehirn Wirkung.

Des Weiteren nannte Agarwala die Ergebnisse der Studien CheckMate 204 und ABC (Australien Anti-PD-1 Brain Collaboration Trial). Danach konnten der kombinierte Einsatz von dem PD-1-Inhibitor Nivolumab und dem gegen das Checkpoint Molekül CTLA-4 gerichteten Antikörper Ipilimumab intrakranielle Ansprechraten von 55 % (CheckMate 204) respektive 42 % (ABC) erzielen (2, 3).

Krebszellen sind schlau: Sie können sich vor dem Immunsystem verstecken, indem sie „Bremsen“ (Checkpoints) aktivieren, die verhindern, dass Immunzellen sie angreifen. Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab (wirkt auf CTLA-4) oder Nivolumab (wirkt auf PD-1) heben diese Bremsen auf. Abwehrzellen (T-Zellen) tragen den PD-1-Rezeptor auf ihrer Oberfläche. Nivolumab bindet an PD-1 auf den T-Zellen und blockiert diese Bremse.

BRAF- und MEK-Inhibitoren beim Melanom

Die BRAF-Mutation ist wie ein defekter Schalter, der Krebszellen ständig wachsen lässt. Medikamente wie Dabrafenib (ein BRAF-Inhibitor) schalten diesen Schalter aus, während Trametinib (ein MEK-Inhibitor) einen weiteren Wachstumspfad blockiert.

1. BRAF-Inhibitoren (z. B. Dabrafenib, Encorafenib) blockieren die mutierte BRAF-Kinase, die das Wachstumssignal in Tumorzellen dauerhaft aktiviert. Durch zusätzliche MEK-Inhibition (z. B. mit Trametinib oder Binimetinib) wird der Signalweg tiefer unterbrochen.
2. Ein häufiges Problem bei der alleinigen Gabe von BRAF-Inhibitoren ist die schnelle Entwicklung von Resistenzmechanismen. MEK-Inhibitoren unterbrechen alternative Fluchtwege im Signalweg.
3. Überraschenderweise führt die Kombination nicht zu stärkeren Nebenwirkungen, sondern kann einige BRAF-typische Hautnebenwirkungen (z. B. sekundäre Hauttumoren) sogar reduzieren.

Kombination von medikamentöser Therapie und stereotaktischer Strahlentherapie

Zahlreiche retrospektive (rückblickende Untersuchungen) sprechen dafür, dass die Kombination insbesondere von Immuncheckpoint-Inhibitoren wie zum Beispiel Nivolumab plus Ipilimumab mit stereotaktischer Strahlentherapie das Gesamtüberleben verlängert bei nicht erhöhter Toxizität, d.h. bei ähnlich guter Verträglichkeit. Jedoch müssen die retrospektiven Daten im Rahmen von prospektiven Studien (vorausschauende Untersuchungen) bestätigt werden, die aktuell durchgeführt werden.

Symptomlindernde Therapie

Schmerzen und Symptome der Hirnmetastasen können oft sehr gut behandelt werden. Es gibt Mittel wie Kortison, um Schwellung und Hirndruck zu reduzieren und Übelkeit zu bekämpfen. Schmerz- und Beruhigungsmittel können bei Schmerzen oder Ängsten eingesetzt werden. Antiepileptika wirken gegen Krampfanfälle.

Klinische Studien

Studien bieten Zugang zu neuen Therapien, die noch nicht zugelassen sind.

Prognose von Hirnmetastasen

Meistens entwickeln sich erst in einem späten Krebsstadium Hirnmetastasen. Lebenserwartung und Krankheitsverlauf hängen daher auch von der Grunderkrankung des Betroffenen ab. Ist das ursächliche Krebsleiden gut behandelbar, überleben die Betroffenen meistens länger. Außerdem gilt es als gutes Zeichen, wenn Hirnmetastasen erst lange Zeit nach der Krebsdiagnose auftreten.

Jüngere Erkrankte und solche mit einem relativ guten Gesamtzustand haben meistens eine höhere Lebenserwartung. Bei multiplen Hirnmetastasen ist die Prognose in der Regel schlechter als bei einer einzelnen Tochtergeschwulst.

Insgesamt beträgt die Lebenserwartung bei Patienten mit Hirnmetastasen nur drei bis sechs Monate. Etwa zehn Prozent der Betroffenen überleben die ersten zwölf Monate nach der Diagnose, nur einzelne Patienten leben noch mehrere Jahre mit ihrer Erkrankung. Bei einer Meningeosis carcinomatosa ist die Prognose noch schlechter. Selbst eine Therapie hebt das mittlere Überleben nur von wenigen Wochen auf einige Monate an.

Etwa die Hälfte aller Betroffenen verstirbt an ihrer primären Tumorerkrankung und nicht unbedingt an den Hirnmetastasen.

Die Prognose ist abhängig vom Ursprungskrebs. Das mittlere Überleben schwankt je nach Krebsart zwischen wenigen Wochen und 4 Jahren.

Oft heißt aber eine Metastasierung, dass keine komplette Heilung mehr möglich ist. Sowohl Operation als auch Ganzhirnbestrahlung führen zu einer Lebensverlängerung.

Für einen besseren Verlauf spricht eine gute Kontrolle der Ursprungskrebserkrankung, eine einzelne Metastase, spätes Auftreten lange nach der ersten Krebsdiagnose, guter Allgemeinzustand und bestimmte Krebsarten wie Brustkrebs oder Keimzellkrebs.

Fortschritte in der Melanomtherapie und verbesserte Überlebenszeiten

Dank neuer Therapien sind die Aussichten in manchen Fällen von schwarzem Hautkrebs trotz Hirnmetastasen besser geworden. Ein beträchtlicher Teil der Personen mit Hirnmetastasen bei malignem Melanom könne heute auch drei Jahre nach der Diagnose noch am Leben sein, so das Fazit einer Studie.

Eine kombinierte Immuntherapie mit einem PD1- und CTLA-4-Blocker kann die Überlebensaussichten deutlich verbessern, insbesondere bei Hirnmetastasen, die noch keine Symptome verursachen. Die Ergebnisse mit teils langen Überlebenszeiten legen nahe, dass einige Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und asymptomatischen Hirnmetastasen durch eine kombinierte Immuntherapie mit PD1- und CTLA-4-Blocker geheilt werden könnten, so die Interpretation der Studienautoren. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität leide unter der Behandlung nicht.

Molekulare Marker und Therapieansprechen

Studien liefern Beweise dafür, dass MHM in mindestens zwei Subgruppen unterteilt werden können. Entscheidend dafür sind molekulare Programme, die im Zusammenhang mit der Expression des Adhäsionsproteins E-cadherin (Ecad) und des Nervenwachstumsfaktor-Rezeptors NGFR (nerve growth factor receptor) reguliert werden. Während Ecad-assoziierte Programme vor allem in Therapie-naiven MHM, also Tumore welche noch auf therapeutische Maßnahmen ansprechen, ablaufen, finden wir einen hohen Level an NGFR in Therapie-resistenten MHM. Der Wechsel des Phänotyps von Ecad zu NGFR bestimmt daher vermutlich das unterschiedliche therapeutische Ansprechen der Tumore und stellt wahrscheinlich ein wesentliches Kennzeichen von progressiven, d.h.

Vorbeugung von Hirnmetastasen

Der Ursprung von Hirnmetastasen liegt in anderen Krebserkrankungen im Körper, von denen aus der Tumor beginnt zu streuen. Diesem Prozess lässt sich kaum bis gar nicht vorbeugen. In einigen Fällen, in denen noch keine Hirnmetastasen festzustellen sind, empfehlen Ärzte, vorbeugend den Kopf zu bestrahlen. Grundsätzlich hilft eine gesunde Lebensweise, das Risiko für eine Krebserkrankung zu senken.

Schwarzer Hautkrebs entsteht aus den pigmentbildenden Zellen unserer Haut, den sogenannten Melanozyten. Diese Zellen produzieren das Hautpigment Melanin, das uns vor schädlicher UV-Strahlung schützt und unserer Haut ihre Farbe gibt. Der schwarze Hautkrebs ist dabei vom weißen Hautkrebs unterschieden werden, daher das Melanom häufiger dazu neigt Absiedlungen in anderen Organen zu bilden. Wenn das Melanom Metastasen bildet, also Tochtergeschwülste in anderen Organen, wird die Behandlung schwieriger. Doch die gute Nachricht: In den letzten Jahren hat sich die Behandlung stark verbessert.

Verlaufskontrollen und interdisziplinäre Betreuung

Verlaufskontrollen müssen bei verschiedenen Spezialistinnen erfolgen. Es sollte aber eine klare Ansprechpartnerin geben. Regelmäßig muss mit MRT oder CT das Gehirn kontrolliert werden. Onkologinnen (Krebsspezialistinnen), Neurologinnen und Neuropsychologinnen sollten in bestimmten Abständen Kontrollen durchführen, um neue Symptome oder Probleme zu erkennen und die medikamentöse Therapie zu überprüfen. Eventuell sollte unterstützend ein palliativmedizinischer Dienst hinzugezogen werden, zum Beispiel, um die Schmerztherapie zu optimieren.

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