Kuzkina Neurologie Würzburg: Forschung und Fortschritte in der Neurologie

Einführung

Die Neurologie in Würzburg, insbesondere die Forschung unter der Leitung von Dr. Anastasia Kuzkina, hat sich in den letzten Jahren als ein bedeutendes Zentrum für die Erforschung und Behandlung neurologischer Erkrankungen etabliert. Ein besonderer Fokus liegt auf der Parkinson-Krankheit und verwandten Synucleinopathien, aber auch auf anderen neurologischen Feldern wie Schlafstörungen und neuroimmunologischen Fragestellungen. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen Forschungsansätze und Publikationen, die aus dieser Arbeitsgruppe hervorgegangen sind.

Forschungsschwerpunkte

Parkinson-Krankheit und Synucleinopathien

Ein zentraler Forschungsschwerpunkt der Neurologie in Würzburg ist die Parkinson-Krankheit (PK) und verwandte Synucleinopathien. Parkinson entsteht durch die Ablagerung von alpha-Synuclein im Gehirn. Außer im Gehirn können die Ablagerungen aber auch in der Peripherie, beispielsweise in den peripheren Nerven von Darm und Haut, auftreten. Daher existiert auch die Hypothese, dass bei manchen Betroffenen die Krankheitsentstehung außerhalb des zentralen Nervensystems stattfindet und sich aus der Peripherie ins Gehirn ausbreitet. Diese Annahme ist unter dem Namen Body-First-Hypothese bekannt.

Erste Anzeichen für Parkinson - Prodromi - können der Erkrankung bis zu 20 Jahre voraus gehen. Dazu zählen unter anderem Schlafprobleme in Form von REM-Schlafverhaltensstörungen (RBD). Auch für andere Synucleinopathien wie Lewy-Körper-Demenz und Multisystematrophie können RBD-Vorbote sein. Im Hinblick auf die Body-First-Hypothese liegt es also nahe, bei Menschen mit möglichen Prodromi in der Peripherie nach alpha-Synuclein-Ablagerungen zu suchen. Die Entwicklung verlässlicher Nachweismethoden für alpha-Synuclein in der Peripherie ist wichtig zur Abgrenzung von Differentialdiagnosen, Bestimmung der Schwere der Erkrankung und zur Evaluierung von Therapieeffekten in klinischen Studien.

Immunhistochemie zum Nachweis von alpha-Synuclein in der Haut: Bislang erfolgte der Nachweis von alpha-Synuclein durch eine Immunhistochemie (IHC) von Hautbioptaten. Die Spezifität dieser Untersuchungsmethode liegt bei 100%, die Sensitivität ist dagegen moderat. Das bedeutet, dass nicht alle Erkrankten erkannt werden. Grund hierfür dürften auch fehlende Standardprotokolle sein, denn je nach Testprotokoll variiert die Sensibilität deutlich.

RT-QuIC als neue Methode: Um die Schwächen der Immunhistochemie auszugleichen, wird eine Methode namens RT-QuIC (real-time quaking-induced conversion assay) eingesetzt. Die Methodik ist ähnlich einer PCR, allerdings werden statt Nukleinsäuren Proteinaggregate vervielfältigt und nachgewiesen. Die Methode wurde bereits in anderen Studien bei Menschen mit Parkinson-Prodromi eingesetzt und als möglicher Biomarker evaluiert.

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RT-QuIC und IHC im Vergleich: Ein Team um Dr. Anastasia Kuzkina vom Uniklinikum Würzburg verglich im Rahmen einer Studie die RT-QuIC mit der IHC zum Nachweis von alpha-Synuclein in der Haut von Menschen mit RBD. Dazu wurden Hautproben von 38 Personen mit isolierter RBD, 39 Personen mit Parkinson und 23 Kontrollen ohne neurologische Erkrankungen mit beiden Nachweismethoden untersucht. Die Hautbiopsien wurden an drei unterschiedlichen Stellen entnommen: am proximalen Bein und im Bereich von C7 und Th10. Dabei zeigten sich in der RT-QuIC bei 97,4% der RBD-Gruppe (vs. 66% bei IHC), bei 87,2% (vs. 41% bei IHC) der Parkinson-Gruppe und bei 13% (vs. 0% bei IHC) der Kontrollgruppe alpha-Synuclein-Aggregate in die Hautproben. Die Aktivität in der RT-QuIC (seeding activity) war in der RBD-Gruppe ebenfalls höher als in der Parkinson-Gruppe. Die RT-QuIC erwies sich sensitiver als die IHC, aber als weniger spezifisch. Die Forscher beurteilen die RT-QuIC aufgrund der Studienergebnisse als eine Methode mit guter Sensitivität und Spezifität zum Nachweis von alpha-Synuclein in Hautproben von Menschen mit RBD.

Die Parkinson-Krankheit (PK), benannt nach dem Entdecker James Parkinson (1817), ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung des Menschen. Erkrankte leiden unter einer generellen Verlangsamung der Bewegungsabläufe, einem Steifigkeitsgefühl der Muskeln und einem Zittern in Ruhe. Neben diesen klassischen motorischen Symptomen können weitere nicht-motorische Beschwerden wie Schlafstörungen, Depression, Panikattacken, verstärktes Schmerzempfinden, verlangsamtes Denken oder Geruchsempfindungsstörungen bereits in einer frühen Erkrankungsphase vorliegen. Die PK breitet sich mit zunehmender Erkrankungsdauer immer weiter im Gehirn der Betroffenen aus. Mit dem Fortschreiten der Hirnpathologie ist hierdurch meist eine progressive Zunahme der Symptomschwere über viele Jahre verbunden. Die derzeitige zumeist medikamentöse Therapie kann lediglich die Folgen der PK abmildern und die Schwere der Symptomatik reduzieren. Es besteht derzeit keine Therapiemöglichkeit, die den Krankheitsprozess im Gehirn der Patienten verlangsamen oder stoppen kann.

REM-Schlaf Verhaltensstörung (RBD): Etwa 25% der Parkinsonpatienten leiden bereits 10-15 Jahre vor Manifestation der klassischen motorischen Symptome an der sogenannten REM-Schlaf Verhaltensstörung (RBD), einer besonderen Störung des Traum-Schlafes. Patienten mit RBD agieren ihre Träume aus (normalerweise ist man während des Traumes unbeweglich). RBD stellt derzeit die spezifischste Vorstufe der PK dar. Menschen mit RBD besitzen ein 85%-iges Risiko in 15 Jahren die PK zu entwickeln. Die Neurologie in Würzburg ist eines der wenigen Zentren in Deutschland, die an dieser Schlafstörung forschen. Mithilfe video-assistierter Schlafableitung gelingt es, RBD zu diagnostizieren und so das prodromale Stadium der PK (10-15 Jahre vor ihrer Erstmanifestation) zu erkennen.

Hautbiopsie-Studie: Die pathologischen Veränderungen der PK betreffen nicht nur das Gehirn. Neben den charakteristischen Eiweißablagerungen in verschiedenen Hirnregionen finden sich solche Ablagerungen auch in peripheren Hautnerven.

Magenbeweglichkeit: Die generelle Verlangsamung der Muskelbewegungen von Parkinsonpatienten betrifft nicht nur die Muskeln des Skelettapparates, sondern auch die Muskelzellen der inneren Organe wie die des Magens. Mittels spezieller magnetresonanztomografischer (MRT) Aufnahmen ist es unserer Gruppe gelungen charakteristische Veränderungen der Magenbeweglichkeit bei Parkinsonpatienten darzustellen. Derzeit untersuchen wir, ob die veränderte Magenbeweglichkeit als valider Messparameter dienen kann, um das Fortschreiten des Krankheitsprozesses im Vorstadium, d.h.

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Mikrobiom-Studie: Der menschliche Darm enthält über 2 Kilogramm Bakterien, die für die Verdauung und unser Wohlergehen notwendig sind. Die Gesamtheit aller Bakterien in unserem Darm bezeichnet man als Mikrobiom. In Kooperation mit dem Zentrum für systemische Biomedizin der Universität Luxemburg ist es uns gelungen aufzuzeigen, dass sich die Zusammensetzung der Darmbakterien durch die PK deutlich verändert.

Bildgebende Verfahren: Die pathologischen Hirnveränderungen von an Parkinson erkrankten Patienten können durch radiologische Verfahren sichtbar gemacht werden. Durch eine Kooperation mit der Universität Groningen konnten wir mittels Fluoro-Deoxy-Glucose-Positronen-Emissions-Tomographie-Messungen Veränderungen der Stoffwechselaktivität im Gehirn von RBD Patienten nachweisen, die denen von Parkinsonpatienten sehr ähnlich sind.

Tiermodelle: Im Bereich der Grundlagenforschung modellieren wir den Krankheitsprozess im Tiermodell nach und untersuchen die pathologischen Veränderungen der einzelnen Hirnareale mit immunhistochemischen und molekularbiologischen Ansätzen. Um neue krankheitsmodifizierende Therapieansätze entwickeln zu können, die den Verlauf der PK abmildern oder stoppen, ist es von großer Wichtigkeit, die der Erkrankung zugrundeliegenden Mechanismen zu entschlüsseln. Unsere Arbeitsgruppe arbeitet in diesem Bereich mit vielen internationalen Kooperationspartnern zusammen, um neue Krankheitsmodelle zu etablieren, die die vielen Facetten der PK widerspiegeln.

Mausmodelle für die Frühphase der Erkrankung: Bis heute ist unverstanden warum die PK bestimmte Nervenzellen im Gehirn befällt und andere wiederum ausgespart bleiben. Zudem ist unklar welche Eigenschaften einer Nervenzelle die Entstehung der Parkinsonpathologie unterstützen und welche Faktoren dieser Entstehung protektiv gegenüberstehen. Zusammen mit dem Krembil Institut der University of Toronto (Kanada) haben wir ein präklinisches Mausmodell etabliert, das diese Fragen adressiert und die frühen pathologischen Veränderungen der PK nachmodelliert.

Analyse des Ausbreitungsprozesses der PK: Die PK breitet sich in stereotypischer Art über Jahre im Gehirn erkrankter Patienten aus und zerstört so im Verlauf immer mehr Hirnregionen. Ein wesentliches Ziel derzeitiger Forschungsansätze ist es den Ausbreitungsmechanismus der Erkrankung zu verstehen, um hierdurch in einem nächsten Schritt neue Therapieoptionen zu entwickeln, die diesen und damit die Progression der Erkrankung verlangsamen oder stoppen können.

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REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD)

Die Forschungsziele der Arbeitsgruppe RBD & Schlaf von Prof. sind darauf ausgerichtet, Progressionsmarker/Biomarker zu finden, die anzeigen, ob sich die Parkinsonkrankheit bereits im Körper dieser Patienten befindet bzw. Ungefähr 80% der Patienten mit isolierter REM-Schlafverhaltensstörung entwickeln in den kommenden 15 Jahren eine neurodegenerative Erkrankung, meist eine Parkinson-Krankheit oder eine Lewy-Körperchen-Demenz.

Um einen Progressionsmarker zu finden, der uns die Verklumpung des alpha-Synukleins und die Neurodegeneration bereits im Vorstadium anzeigt, führen wir Untersuchungen des Gehirns (z. B. Parkinsonerkrankte, gefährdete Personen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Parkinson-Krankheit (v. a.

Augenbewegungsstudien

Die Neurologie Würzburg führt Studien durch, um die Augenbewegungen bei gezielter Änderung der Blickrichtung während einer Sehaufgabe zu untersuchen. Die Muster der Augenbewegungen sollen bei verschiedenen Personengruppen miteinander verglichen werden. Vorausgegangene Studien deuten darauf hin, dass es bei einigen neurodegenerativen Erkrankungen (wie z.B. der Parkinson-Krankheit) zu Veränderungen der Augenbewegungen kommt. Ziel unserer Studie ist zu untersuchen, ob sich die Bewegungsmuster der Augen bei Gesunden im Vergleich zu Patienten mit einer Parkinson-Krankheit oder einer REM-Schlafverhaltensstörung unterscheiden. Darüber hinaus möchten wir gerne in einem kurzen Test (ca. 10 Minuten) Ihre kognitive Leistungsfähigkeit, d.h. z.B.

Ausgewählte Publikationen

Die wissenschaftliche Produktivität der Arbeitsgruppe Kuzkina manifestiert sich in zahlreichen Publikationen in renommierten Fachzeitschriften. Diese Publikationen decken ein breites Spektrum neurologischer Themen ab, von Grundlagenforschung bis hin zu klinischen Studien.

Parkinson-Forschung

• Donadio V et al. (2019): Abnormal α-synuclein deposits in skin nerves: intra- and inter-laboratory reproducibility. Eur J Neurol.
• Postuma RB et al. (2019): Risk and predictors of dementia and parkinsonism in idiopathic REM sleep behaviour disorder: a multicentre study. Brain.
• Heintz-Buschart A et al.: The nasal and gut microbiome in Parkinson’s disease and idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder.

Neuroimmunologie und Onkologie

• Haake, M., et al. (2023): Tumor-derived GDF-15 blocks LFA-1 dependent T cell recruitment and suppresses responses to anti-PD-1 treatment. Nat Commun, 14(1), 4253.

Weitere neurologische Themen

• Arnaldi D et al. (2019): Brain Glucose Metabolism Heterogeneity in Idiopathic REM Sleep Behavior Disorder and in Parkinson's Disease. J Parkinsons Dis.
• Kredel M et al. (2021): Pregnancy and irreversible loss of brain functions - case report. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther.
• Sitter M et al. (2023): ECMO therapy for COVID-19 ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) during pregnancy enables preservation of pregnancy and full-term delivery. Anaesthesiologie.

Bedeutung für die neurologische Forschung

Die Arbeiten der Neurologie in Würzburg, insbesondere die Forschung von Dr. Kuzkina und ihrem Team, tragen wesentlich zum Verständnis und zur Behandlung neurologischer Erkrankungen bei. Die Kombination aus Grundlagenforschung, klinischen Studien und translationalen Ansätzen ermöglicht es, neue Erkenntnisse zu gewinnen und innovative Therapieansätze zu entwickeln. Die zahlreichen Publikationen in hochrangigen Fachzeitschriften unterstreichen die Relevanz und den Einfluss dieser Forschung auf die internationale neurologische Gemeinschaft.

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