Schädigungen des Sehnervs stellen eine erhebliche medizinische Herausforderung dar, da sie oft zu irreversiblem Sehverlust führen. Ursachen hierfür können vielfältig sein, darunter Unfälle, Tumore, neurodegenerative Erkrankungen wie Glaukom (Grüner Star) oder Entzündungen. Bisher galten solche Schädigungen als irreparabel, da die Nervenfasern des zentralen Nervensystems (ZNS), zu dem auch der Sehnerv gehört, sich nicht von selbst regenerieren können. Die Forschung hat jedoch in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte erzielt und vielversprechende neue Methoden zur Förderung der Sehnervregeneration entwickelt. Dieser Artikel beleuchtet einige dieser innovativen Ansätze und gibt einen Ausblick auf mögliche zukünftige Therapien.
Die Herausforderung der Sehnervregeneration
Der Sehnerv ist die direkte Verbindung zwischen der Netzhaut des Auges und dem Gehirn. Er leitet die visuellen Informationen, die von den retinalen Ganglienzellen (RGCs) aufgenommen werden, zum Sehzentrum im Gehirn weiter. Bei einer Schädigung des Sehnervs werden die Axone dieser RGCs durchtrennt, was die Signalübertragung unterbricht und zum Absterben der Zellen führen kann.
Die fehlende Regenerationsfähigkeit des Sehnervs im Vergleich zu peripheren Nerven liegt an mehreren Faktoren:
- Verlust der Wachstumsfähigkeit: RGCs verlieren nach der Geburt weitgehend ihre Fähigkeit zum axonalen Wachstum.
- Inhibitorische Faktoren: Im Sehnerv selbst sind Faktoren vorhanden, die das Wachstum von Axonen hemmen.
- Narbengewebe: An der Verletzungsstelle bildet sich Narbengewebe, das für Nervenfasern schwer zu durchdringen ist.
- Mangelnde Aktivierung des Regenerationsprogramms: Verletzte Nervenzellen aktivieren nicht ausreichend ein Programm, das das Faserwachstum anregt.
Trotz dieser Herausforderungen haben Wissenschaftler verschiedene Strategien entwickelt, um die Regeneration des Sehnervs anzuregen und das Sehvermögen wiederherzustellen.
Aktuelle Forschungsergebnisse und Therapieansätze
1. Hyper-Interleukin-6 (hIL-6) und Parthenolid
Ein vielversprechender Ansatz basiert auf der Verwendung von Hyper-Interleukin-6 (hIL-6), einem Designer-Zytokin, das in Studien gezeigt hat, dass es das Nachwachsen von Nervenfasern im verletzten Sehnerv und Rückenmark von Mäusen fördern kann. Allerdings hat sich herausgestellt, dass hIL-6 in den Nervenzellen auch hemmende Effekte ausübt, die sein volles Potenzial einschränken.
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Um diese Einschränkung zu überwinden, kombinierten Kölner Wissenschaftler hIL-6 mit Parthenolid, einem Inhaltsstoff aus dem Mutterkraut (Tanacetum parthenium). Parthenolid stimuliert gezielt die dynamischen Prozesse in den Faserspitzen und konnte in Kombination mit hIL-6 die axonale Regeneration deutlich steigern. Interessanterweise zeigte die tägliche Gabe von Parthenolid allein bereits einen leichten regenerativen Effekt im verletzten Sehnerv und Rückenmark.
Professor Dr. Dietmar Fischer, Direktor des Zentrums für Pharmakologie an der Uniklinik Köln, betont, dass Parthenolid offenbar der erste systemisch anwendbare Wirkstoff ist, der eine Funktionsverbesserung nach einer kompletten Rückenmarksverletzung ermöglicht. Die Relevanz dieses Prinzips für den Menschen wurde erstmals an kultivierten menschlichen Nervenzellen aus gespendeten Augen gezeigt.
Es ist wahrscheinlich, dass Parthenolid die Regeneration auch nach leichteren Verletzungen verbessert. Die Forschenden konnten zudem zeigen, dass Parthenolid in den verwendeten Dosen keine messbaren unerwünschten Nebenwirkungen verursachte.
2. Stimulation durch Linsenverletzung und Toll-like-Rezeptor-Agonisten
Vor einigen Jahren entdeckte Professor Dietmar Fischer, dass eine Verletzung der Linse des Auges den Zelltod von verletzten RGCs stark verzögert und diese Zellen in einen aktiven regenerativen Zustand überführt. Dieser Zustand ermöglicht es den retinalen Nervenzellen, Axone zurück in den verletzten Sehnerven zu regenerieren.
Die Arbeitsgruppe Fischers konnte zeigen, dass diese neuroprotektiven und regenerationsfördernden Effekte einer Linsenverletzung indirekt über die Aktivierung von Astrozyten und Müller-Zellen in der Netzhaut vermittelt werden, die als Folge die Faktoren ciliary neurotrophic factor (CNTF) und leukemia inhibitory factor (LIF) freisetzen. Da eine Verletzung der Linse jedoch immer zu deren Verlust führt, ist diese Methode zur Induktion der Neuroprotektion oder Stimulation zur axonalen Regeneration beim Menschen nicht denkbar.
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In einer weiteren Studie konnte die Arbeitsgruppe von Professor Fischer zeigen, dass die positiven Effekte einer Linsenverletzung über die Injektion des spezifischen Toll-like-Rezeptor-Agonisten Pam3Cys nicht nur imitiert, sondern zudem noch deutlich übertroffen werden können. Dies eröffnet die Möglichkeit, diese Substanz zur Neuroprotektion und Regeneration des Sehnerven einzusetzen, beispielsweise zur Behandlung von bisher nicht-therapierbaren Formen des Glaukoms. Bei diesem Ansatz bleibt die Linse des Auges unbeschädigt und der Glaskörper des Auges klar, so dass der Lichteinfall auf die Netzhaut durch diese Anwendung nicht wesentlich beeinträchtigt wird.
3. CXCL12-Inhibition
Ein Forschungsteam der Ruhr-Universität Bochum (RUB) hat herausgefunden, dass Nerven am Ort der Verletzung einen Lockstoff freisetzen, der wachsende Nervenfasern anzieht und so dort gefangen hält. Dieser Lockstoff ist ein Chemokin mit der Bezeichnung CXCL12.
Die Bochumer Forschenden konnten zeigen, dass CXCL12 an der Verletzungsstelle im Nerven freigesetzt wird und somit die Axone durch den chemoattraktiven Effekt an der verletzten Stelle hält. Einige Fasern, die bereits über die Verletzungsstelle hinweg regeneriert waren, wechselten dadurch sogar die Richtung und wuchsen wieder zurück zur Verletzungsstelle.
Die Forscher kamen diesem Effekt auf die Schliche, als sie den Rezeptor für CXCL12, der CXCR4 genannt wird, gezielt in den Nervenzellen der Netzhaut eliminierten und damit blind für dieses Protein machten. In weiterführenden Experimenten zeigten die Bochumer Wissenschaftler, dass auch die Ausschaltung von CXCL12 selbst in den Nervenzellen der Netzhaut gleichermaßen die axonale Regeneration in den Sehnerv verbesserte.
Diese neuen Erkenntnisse eröffnen die Möglichkeit, pharmakologische Ansätze zu entwickeln, die darauf abzielen, die Interaktion von CXCL12 und seinem Rezeptor auf den Nervenfasern zu stören, um diese aus ihrer Gefangenschaft an der Verletzungsstelle zu befreien.
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4. Epigenetische Reprogrammierung
Eine weitere vielversprechende Strategie zur Förderung der Sehnervregeneration ist die epigenetische Reprogrammierung von RGCs. Eine Studie hat gezeigt, dass die genetische Manipulation von RGCs, um drei Transkriptionsfaktoren (Oct4, Sox2 und Klf4) zu exprimieren, die eine zentrale Rolle bei der Dedifferenzierung spielen, die Regenerationsfähigkeit nach Quetschung des Sehnervs oder nach experimentell induziertem Glaukom deutlich verbessern und dem altersbedingten Sehverlust entgegenwirken kann.
Die verbesserte Regenerationsfähigkeit der Ganglienzellen hängt mit einer epigenetischen Verjüngung zusammen. Alterung bewirkt eine charakteristische Veränderung der DNA-Methylierung, von der bisher angenommen wurde, dass sie in ausdifferenzierten Geweben nicht wieder zurückgesetzt werden kann. Die Studie liefert den Beweis, dass dies doch der Fall ist und zeigt zudem, dass die DNA-Demethylasen TET1 und TET2 hierbei eine entscheidende Rolle spielen.
Zellkulturexperimente mit menschlichen Neuronen belegen eine verbesserte Regeneration durch die Überexpression der drei Transkriptionsfaktoren. Damit stellt dieser Ansatz prinzipiell eine faszinierende Möglichkeit dar, altersbedingten Degenerationskrankheiten entgegenzuwirken. Allerdings gibt es noch viele Fragen zu klären, wie die Übertragbarkeit auf andere Gewebe, die Effizienz, Zielgenauigkeit und Sicherheit der genetischen Manipulation sowie mögliche Nebenwirkungen wie Zelltoxizität oder Tumorbildung.
5. Transplantation und Spontane Regeneration
An der Universitäts-Augenklinik Münster ist es einem Forscherteam gelungen, im Tierversuch die Funktion durchtrennter Sehnerven wieder herzustellen. Die Wissenschaftler erkannten, dass die Ursache für die Regenerationsfähigkeit bzw. deren Fehlen von den unterschiedlichen Eigenschaften der Umhüllung des jeweiligen Nervensystems bestimmt wird. Die Ummantelung des peripheren Nervensystems produziert nach einer Verletzung Substanzen, die den Regenerationsvorgang unterstützen, während das zentrale Nervensystem Zellen enthält, die regenerationshemmende Substanzen freisetzen.
Die Münsteraner Wissenschaftler entwickelten zwei unterschiedliche Modelle, um die Funktionen nach einer kompletten Durchtrennung des Sehnervs wieder herzustellen:
- Transplantationsmodell: Um die regenerationshemmende Umgebung des Sehnervs zu umgehen, wird an die durchtrennte Stelle ein Stück eines peripheren Nervs angenäht. Die Stümpfe der Sehnervenfasern treffen auf Gewebe, das die Regeneration fördert und können daher in das Transplantat hineinwachsen.
- Spontanes Regenerationsmodell: Professor Thanos und sein Team haben in der Augenlinse eine Substanz entdeckt, die ebenfalls die Regeneration fördert. Schleust man sie in die Netzhaut eines Auges, dessen Sehnerv durchtrennt ist, überleben die Ganglienzellen die Verletzung. Bei diesem Experiment kann man die beiden Enden des durchschnittenen Sehnervs direkt verbinden - also ohne Transplantat.
6. Regeneration der Netzhautnerven
Ein koreanisches Forschungsteam hat eine Behandlungsmethode entwickelt, die das Sehvermögen durch Regeneration der Netzhautnerven wiederherstellen kann. Das Team konnte die Regeneration der Netzhaut und die Wiederherstellung des Sehvermögens in einem Krankheitsmodell der Maus durch die Verabreichung eines Wirkstoffs einleiten. Diese verabreichte Substanz blockiert das Protein PROX1 (Prospero Homeobox 1), welches die Regeneration der Netzhaut unterdrückt. Diese Wirkung hielt mehr als sechs Monate lang an.
Das Forscherteam identifizierte das Protein PROX1 als einen wichtigen Inhibitor der Müller-Zellen-Dedifferenzierung bei Säugetieren. Wenn die Forscher diesen Antikörper an die Netzhaut von Mäusen verabreichten, förderte dieser die neuronale Regeneration erheblich.
7. Wechselstrom-Therapie
Eine klinische Studie hat belegt, dass eine neuartige Behandlung die verlorene Sehleistung von Menschen mit Schäden am Sehnerv verbessern kann, beispielsweise bei Patientinnen und Patienten mit Grünem Star. Dabei bringen kleine Stromstöße das Gehirn wieder dazu, die noch vorhandenen optischen Reize korrekt zu verarbeiten.
Für die neuartige Wechselstrombehandlung werden je zwei Elektroden an der Stirn und neben dem Auge platziert. Gleichzeitig trägt der Patient, der an Grünem Star (Glaukom) leidet, eine Kappe mit EEG-Elektroden. Mit diesen Elektroden können während der Behandlung die Hirnwellen abgeleitet werden.
Die Studie hat gezeigt, dass es ebenso darauf ankommt, wie die noch vorhandenen wenigen Informationen aus dem geschädigten Sehnerv im Gehirn interpretiert und verarbeitet werden. Um sehen zu können, müssen weit voneinander entfernte Hirnareale synchron miteinander zusammenarbeiten. Bei Teilerblindeten sind diese Verbindungsbahnen gestört oder ganz verloren gegangen - und zwar als Folge des Signalverlustes im Sehsystem verursacht durch die Schädigung am Sehnerv. Die Hirnareale arbeiten nicht mehr so gut aufeinander abgestimmt zusammen.
Nach nur zehn Tagen Wechselstrom-Therapie verbesserte sich tatsächlich bei zwei Dritteln der Studienteilnehmenden die Sehleistung deutlich. Der Grund: Das neuronale Netzwerk im Gehirn der Sehbehinderten arbeitet wieder synchron. Sogar weit entfernte Hirnareale wurden wieder Teil des Netzwerks: Der visuelle Cortex im Hinterhaupt war durch die Stromtherapie wieder mit dem Frontalcortex im Stirnbereich verbunden.
8. Elektrostimulation bei Glaukom
Eine Studie an der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) untersucht eine neue Methode zur Behandlung des Glaukoms mittels Elektrostimulation. Bei der transkraniellen Elektrostimulation (tES) handelt es sich um ein Verfahren, bei dem ein schwacher Wechselstrom durch die Kopfhaut und den Schädel (transkraniell) fließt und die Erregbarkeit der Nervenzellen beeinflusst. Im Rahmen dieser Studie soll untersucht werden, inwieweit sich die Aktivität des Sehnervs durch die Stimulation kurzfristig verändert. Ziel ist es, die eingetretenen Gesichtsfelddefekte zu verkleinern und das Sehvermögen der Patient*innen mit deutlich erkennbarem Glaukomschaden zu verbessern.
Die Elektrostimulationsbehandlung wurde bereits in mehreren Studien angewandt, um das Restsehen bei einem beschädigten Sehnerv wieder herzustellen. Die Behandlung führte im Vergleich zur Scheinbehandlung zu einer bis zu zwei Monate nach Stimulationsbehandlung anhaltenden signifikanten Gesichtsfeldverbesserung und reduzierte die von den Patient*innen berichteten Beeinträchtigungen des täglichen Lebens.
Bedeutung der Früherkennung und Prävention
Da eine vollständige Regeneration des Sehnervs nach aktuellem Stand der Forschung noch nicht möglich ist, kommt der Früherkennung und Prävention von Sehnervschädigungen eine besondere Bedeutung zu. Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen beim Augenarzt, insbesondere für Risikogruppen wie Diabetiker und Menschen mit familiärer Vorbelastung für Glaukom, sind entscheidend, um mögliche Schädigungen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln.
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