Chronische Schmerzen stellen eine der größten Herausforderungen in der modernen Medizin dar. Oftmals bleiben die zugrunde liegenden Ursachen unerkannt, was die Behandlung zusätzlich erschwert. Ein zentraler Mechanismus bei der Entstehung chronischer Schmerzen ist die Sensibilisierung nozizeptiver Neuronen. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen, Mechanismen und Behandlungsansätze dieser Sensibilisierung.
Das nozizeptive System und seine Funktionen
Das nozizeptive System spielt eine entscheidende Rolle bei der Homöostase. Es dient der Erkennung von schädlichen Reizen (Noxen) und initiiert entsprechende Verhaltensweisen wie Wegziehreflexe, Vokalisationen, Flucht- und Vermeidungsverhalten. Im Bereich einer Gewebeschädigung sinkt die Schmerzschwelle, was die erhöhte Verletzlichkeit des Gewebes berücksichtigt. Allodynie und Hyperalgesie können als adaptive Mechanismen angesehen werden, die Schonverhalten auslösen und den Heilungsprozess begünstigen.
Grundbestandteile des nozizeptiven Systems
Nozizeptoren finden sich in fast allen Organen, mit Ausnahme des Nervensystems selbst. Die Weiterleitung nozizeptiver Informationen erfolgt über langsam leitende, dünne, schwach myelinisierte A-Fasern oder nicht-myelinisierte C-Fasern. Diese sensiblen Nervenfasern enden im Hinterhorn des Rückenmarks oder in den sensiblen Trigeminuskernen, wo die Information auf unterschiedliche Typen von Nervenzellen umgeschaltet wird.
Nozizeptive Neurone im Rückenmark oder den Trigeminuskernen können aufsteigende Projektionen zu Hirnarealen wie dem Thalamus, dem periaquäduktalen Grau oder dem parabrachialen Areal besitzen. Sie können auch Interneurone sein, deren Axone das Rückenmark nicht verlassen und Teil von Reflexbögen sind. Darüber hinaus können nozizeptive Neurone auch hemmende Neurone sein, die antinozizeptiv im Sinne einer negativen Rückkoppelung wirken.
Im Zentralnervensystem unterliegt die Verarbeitung nozizeptiver Information dem hemmenden Einfluss der körpereigenen Schmerzabwehr, deren zentraler Bestandteil die absteigende Hemmung vom Hirnstamm zum Rückenmark ist. Diese Hemmung ist tonisch aktiv und für eine normale Schmerzempfindlichkeit unerlässlich. Die körpereigene Schmerzabwehr folgt einem circadianen Rhythmus und kann in Stresssituationen zusätzlich aktiviert werden, was eine Anpassung der Schmerzempfindung und des Schmerzverhaltens an die jeweilige Situation ermöglicht.
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Periphere und zentrale Sensibilisierung
Traumata, operative Eingriffe und Entzündungen können zu einer Sensibilisierung von Nozizeptoren (periphere Sensibilisierung) und nozizeptiven Nervenzellen im Zentralnervensystem (zentrale Sensibilisierung) führen. Während die periphere Sensibilisierung meist auf die Dauer der peripheren Schädigung begrenzt ist, kann die zentrale Sensibilisierung die primären Schmerzursachen überdauern und zur Chronifizierung von Schmerzen beitragen. Dies wird als Schmerzgedächtnis bezeichnet.
Das Schmerzgedächtnis
Bei Entzündungen und peripheren Verletzungen kommt es in der Regel zu einer Sensibilisierung von Nozizeptoren für die Dauer der primären Schmerzursache. Die resultierende Hyperalgesie und Allodynie können als adaptive Reaktion angesehen werden, die den Schutz des geschädigten Gewebes fördert. Zusätzlich kann es zu einer Sensibilisierung und Reorganisation in Teilen des nozizeptiven Systems im Rückenmark und im Gehirn kommen, wodurch Schmerzreaktionen bei Reizen im geschädigten Areal verstärkt werden.
Die zentrale Sensibilisierung kann das Areal der Hyperalgesie vergrößern und gesundes Gewebe mit einbeziehen (sekundäre Hyperalgesie). Sie kann auch bestehen bleiben, nachdem die primäre Schmerzursache ausgeheilt ist, was zu inadäquaten, nicht mehr sinnvollen Schutzmechanismen führt. In diesem Fall wird Schmerz nicht länger als Symptom einer Erkrankung oder Schädigung wahrgenommen, sondern bekommt einen eigenständigen Krankheitswert (Schmerzkrankheit).
Bildung eines Schmerzgedächtnisses
An einigen Synapsen im Rückenmark oder im Gehirn kann es aktivitätsabhängig zu einer lang anhaltenden Steigerung der Übertragungsstärke kommen (synaptische Langzeitpotenzierung, LTP). Diese wurde zuerst im Hippocampus entdeckt und gilt als wichtiger zellulärer Mechanismus von Lernen und Gedächtnis. Eine aktivitätsabhängige LTP kommt auch an Synapsen zwischen nozizeptiven C-Fasern und Neuronen im oberflächlichen Hinterhorn des Rückenmarks vor und wird als Ursache für Hyperalgesie angesehen, da sie die Antworten auf Schmerzreize verstärkt.
Auslöser der synaptischen Langzeitpotenzierung
Eine LTP an Synapsen nozizeptiver C-Fasern kann durch Entzündungen, periphere Verletzungen oder akute periphere Nervenläsionen ausgelöst werden. Die Schmerzreize führen bei einem Teil der nozizeptiven Neurone im Hinterhorn des Rückenmarks zu einem starken Anstieg der freien zytosolischen Kalziumionenkonzentration, die als Trigger für eine große Zahl von Enzymsystemen in Nervenzellen dienen. In den betreffenden nozizeptiven Nervenzellen des Rückenmarks kommt es zu einer Aktivierung von kalziumabhängigen Enzymen, die unter anderem Proteine wie Neurotransmitterrezeptoren phosphorylieren und damit wichtige Zelleigenschaften verändern.
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Unter anderem wird so die Wirkung des erregenden Neurotransmitters Glutamat verstärkt. Schwache Schmerzreize führen nun anhaltend zu gesteigerten Reizantworten bei diesen Neuronen. Die synaptische Langzeitpotenzierung betrifft selektiv eine Gruppe von nozizeptiven Neuronen in Lamina I, die eine aufsteigende Projektion zum Gehirn haben. Selektive Zerstörung dieser Nervenzellpopulation führt bei Versuchstieren zu einer deutlich abgeschwächten Hyperalgesie und Allodynie nach Entzündungen und Nervenverletzungen, nicht jedoch zu veränderten Schmerzreaktionen bei akuten Schmerzen.
Unterschiedliche Verarbeitung von Schmerzen
Diese Erkenntnisse zeigten, dass die Verarbeitung von akuten Schmerzreizen bei nicht vorgeschädigtem Gewebe zumindest teilweise über andere nozizeptive Bahnen verläuft als die Nozizeption bei Entzündungen, Traumata und Nervenverletzungen. Diese Schlussfolgerung aus tierexperimentellen Versuchen wird durch Befunde am Menschen bestätigt. Kontrollierte Schmerzreize führten zu einer lang anhaltenden Steigerung der Schmerzempfindlichkeit für das gereizte und das unmittelbar angrenzende Hautareal.
Mit modernen bildgebenden Verfahren konnte beim Menschen gezeigt werden, dass beim Entzündungsschmerz andere Hirnareale aktiviert werden als beim Akutschmerz. Obwohl die Reizintensitäten so gewählt wurden, dass die Schmerzintensität als jeweils gleich stark empfunden wurde, wurden die Hitzereize auf entzündeter Haut als aversiver empfunden als die, die auf normale Haut appliziert wurden. Auch diese Befunde am Menschen zeigen, dass bei der Hyperalgesie andere Teile des nozizeptiven Systems involviert sind als beim Akutschmerz.
Unzureichende Hemmung
Entzündungen und Nervenverletzungen können die physiologische, tonisch aktive Hemmung im Rückenmark beeinträchtigen. Die wichtigsten hemmenden Neurotransmitter im Rückenmark sind γ-Aminobuttersäure (GABA) und Glyzin. Sowohl GABAerge als auch glyzinerge Neurone können in ihrer Funktion gestört werden.
Durch gentechnisch veränderte Mauslinien ist es nun erstmals möglich, gezielt von glyzinergen oder GABAergen Nervenzellen im Rückenmark abzuleiten und so ihre Eigenschaften zu bestimmen. Bei Entzündungen ist die glyzinerge Übertragung im Rückenmark durch einen präsynaptischen Mechanismus abgeschwächt. Hemmung der glyzinergen oder GABAergen Übertragung im Rückenmark führt im Tierversuch zur Hyperalgesie und Allodynie. Die Zahl der GABAergen Neurone und die GABAerge Immunreaktivität im Rückenmark ist nach Nervenläsionen deutlich reduziert. Möglicherweise ist hieran der Zelltod durch die neurotoxische Wirkung von exzessiv freigesetztem Glutamat ursächlich beteiligt.
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Anfallsartige Erregungen
Einige Formen von einschießenden Schmerzen bei Neuropathien weisen phänomenologische Gemeinsamkeiten mit epileptiformen Anfällen auf. Dazu zählt die Auslösbarkeit durch harmlose Reize, die Refraktärphase nach einem Anfall sowie der stereotype Ablauf eines Anfalles. Auch das Ansprechen auf antiepileptische Medikamente gehört dazu. Es zeigte sich, dass das neuronale Netzwerk im Rückenmark tatsächlich in der Lage ist, epileptiforme Entladungen auszubilden, die auf antiepileptische Substanzen, nicht jedoch auf Opioide ansprachen. Zukünftige Arbeiten sollen die Rolle epileptiformer Entladungen im nozizeptiven System bei neuropathischen Schmerzen untersuchen.
Veraltete Vorstellungen
Zwei in der Vergangenheit genannte Mechanismen der Schmerzchronifizierung sind nach heutigem Kenntnisstand obsolet. Dazu zählt das Aussprossen von niederschwelligen Aβ-Fasern in nozizeptiven Regionen des Hinterhorns. Tatsächlich konnten spätere Arbeiten jedoch beweisen, dass es sich hierbei um ein experimentelles Artefakt gehandelt hatte.
"Wind-up" wird gelegentlich als Ursache für eine gesteigerte Schmerzempfindlichkeit nach Entzündungen oder Nervenläsionen angeführt. In seiner ursprünglichen Definition ist "wind-up" jedoch ein normales Kodierverhalten von einem Teil der nozizeptiven Nervenzellen im Hinterhorn des Rückenmarks.
Wind-up
Auch ohne Entzündungen oder Nervenläsionen zeigt ein Teil der Neurone bei C-Faser Reizung mit 0,5 - 5 Erregungen pro Sekunde zu Beginn eines Reizes eine Zunahme der Reizantworten. Dieses "wind-up" kann man in den ersten 10 bis 15 Sekunden der C-Faser Erregung beobachten. Das kann wiederum dazu führen, dass Reizantworten auch bei niedrigen Schmerzreizen ausgelöst werden, wenn diese über mehrere Sekunden bestehen bleiben. "Wind-up" ist somit also ein adaptiver Mechanismus, um adäquates Schmerzverhalten bei anhaltenden, akuten, leichten Schmerzreizen zu erzwingen.
Mechanismen der zentralen Sensibilisierung wie synaptische LTP oder Verlust der physiologischen Hemmung können die Stärke von "wind-up" erhöhen und die Entladungsfrequenzen in C-Fasern, die "wind-up" auslösen, absenken. Veränderungen des "wind-up" können damit zur Quantifizierung einer zentralen Sensibilisierung herangezogen werden.
Therapie der Polyneuropathie und neuropathischer Schmerzen
Die Therapie der Polyneuropathie umfasst kausale Ansätze zur Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung und symptomatische Ansätze zur Therapie von im Rahmen der Polyneuropathie auftretenden Beschwerden. Zu Beginn der Behandlung sollten stets alle kausalen Therapieoptionen ausgeschöpft werden, um einen weiteren Progress zu verhindern. Im klinischen Alltag kommen vor allem symptomatische Ansätze zur Behandlung der verschiedenen sensiblen, motorischen und autonomen Symptome zum Einsatz.
Etwa 50 % aller Polyneuropathien gehen mit Schmerzen einher. Diese neuropathischen Schmerzen entstehen als direkte Folge einer Läsion oder Erkrankung des somatosensorischen Systems. Nach Nervenschädigung kommt es zu Veränderungen der primär betroffenen und umgebenden Nervenzellen mit daraus resultierender gesteigerter Erregbarkeit primärer Afferenzen (periphere Sensibilisierung) und verstärkter Erregbarkeit multirezeptiver Neurone im Rückenmark (zentrale Sensibilisierung).
Medikamentöse Therapie neuropathischer Schmerzen
Zur Linderung neuropathischer Schmerzen stehen verschiedene medikamentöse Ansätze zur Verfügung, die auf die zugrunde liegenden Pathomechanismen abzielen. Eine komplette Schmerzfreiheit kann mit den derzeit verfügbaren Medikamenten in der Regel nicht erzielt werden. Die oralen Medikamente sollten langsam aufdosiert und je nach Nebenwirkungen individuell titriert werden. Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die analgetische Wirkung zeitverzögert eintritt.
Die aktuelle S2-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) empfiehlt die Antikonvulsiva Gabapentin und Pregabalin sowie trizyklische Antidepressiva (TCA) und Duloxetin als Mittel der ersten Wahl zur Therapie neuropathischer Schmerzen. Laut aktueller S2-Leitlinie der DGN sollen Gabapentin und Pregabalin als Mittel der ersten Wahl zur Therapie chronischer neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden, unabhängig von der Ätiologie. Auch in einer Metaanalyse der Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) wird eine starke Empfehlung für den Einsatz von Gabapentin und Pregabalin ausgesprochen. Nebenwirkungen unter der Therapie sind häufig und umfassen vor allem zentralnervöse Effekte wie Schwindel, Schläfrigkeit, Konzentrations- und Gleichgewichtsstörungen, die nicht selten zum Therapieabbruch führen.
Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin und Topiramat blockieren Natriumkanäle peripherer Nozizeptorafferenzen. Aufgrund der geringen Evidenz und häufiger Nebenwirkungen werden Carbamazepin und Oxcarbazepin laut Leitlinie nicht zur Behandlung von schmerzhaften Polyneuropathien empfohlen. Bei Versagen von Gabapentin und Pregabalin kann im Einzelfall ein Off-label-Versuch erfolgen, vor allem bei einschießenden Schmerzattacken. Das Nebenwirkungsprofil von Carbamazepin und Oxcarbazepin ist ungünstig und umfasst kognitive Störungen, Benommenheit, Müdigkeit, Schwindel, Ataxie und gastrointestinale Störungen, aber auch Hyponatriämie, Blutbildveränderungen, Leberschädigung oder allergische Hautreaktionen. Topiramat und Lamotrigin sollten im Allgemeinen nicht zur Therapie neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden. Lamotrigin kann im Einzelfall (bei Human-immunodeficiency-virus[HIV]-Neuropathie) erwogen werden, sollte jedoch wegen Nebenwirkungen (allergische Hautreaktionen) vorsichtig aufdosiert werden. Lacosamid wirkt ebenfalls über Blockade von Natriumkanälen. In der aktuellen Leitlinie wird der generelle Einsatz bei unzureichender Datenlage nicht empfohlen.
Die selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Duloxetin und Venlafaxin führen über eine Inhibition der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin zu einer Verstärkung der endogenen deszendierenden Schmerzhemmung. Laut Leitlinie sollten TCA als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden. Insbesondere bei begleitenden Schlafstörungen kann sich Amitriptylin aufgrund seines sedierenden Effekts günstig auswirken. Aufgrund der nichtselektiven Bindung sind Nebenwirkungen häufig. Bei möglichen kardialen Komplikationen wird vor Therapiebeginn die Ableitung eines Elektrokardiogramms ab dem 65. Lebensjahr empfohlen. Duloxetin ist in Deutschland als Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der schmerzhaften DPN zugelassen. Für eine Dosis unter 60 mg/Tag konnte kein wirksamer Effekt gezeigt werden. Venlafaxin hat in Deutschland keine Zulassung für die Behandlung neuropathischer Schmerzen, es kann jedoch in Einzelfällen „off label“ eingesetzt werden. Zu Therapiebeginn treten häufig Übelkeit und Erbrechen auf, diese sind jedoch im Verlauf oft reversibel. Aufgrund potenzieller Blutdrucksteigerung werden regelmäßige Kontrollen empfohlen.
Topische Therapie
Ein Vorteil der Topika ist die geringe systemische Nebenwirkungsrate und somit gute Verträglichkeit, sodass der Einsatz vor allem für ältere Patienten empfohlen wird. Nach Nervenschädigung kommt es unter anderem zu einer Transient-receptor-potential-vanilloid-1(TRPV1)-Überexpression auf intakten Nervenfasern. Vom Capsaicinpflaster wird Capsaicin in die Haut freigesetzt und bindet selektiv TRPV1-Rezeptoren auf nozizeptiven Endigungen. Dies resultiert initial in einer Übererregbarkeit der Nervenfasern mit Brennen, Hyperalgesie, Allodynie und Rötung durch Freisetzung vasoaktiver Substanzen. Allgemein werden Capsaicinpflaster hinsichtlich ihres schmerzlindernden Effekts in verschiedenen Übersichtsarbeiten als vergleichbar zu anderen Therapieansätzen bewertet. Die S2-Leitlinie empfiehlt das Hochdosispflaster als zweite Wahl zur Therapie neuropathischer Schmerzen, bei lokalisierten Schmerzen auch als Primärtherapie. Generell sollte die Therapie so früh wie möglich im Krankheitsverlauf begonnen werden. Unter der Therapie können lokale Hautreaktionen wie Rötung, Brennen und Juckreiz auftreten.
Lidocainpflaster wirken als Lokalanästhetika über Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle auf Nozizeptorafferenzen. Zudem bildet das Pflaster eine mechanische Barriere gegenüber äußeren Reizen mit Schutz vor Allodynie und Hyperalgesie. Laut Leitlinie können Lidocainpflaster in der Therapie lokalisierter neuropathischer Schmerzen als zweite Wahl eingesetzt werden (bei postherpetischer Neuralgie gegebenenfalls als erste Wahl), bei allen anderen Neuropathien „off label“. In mehreren offenen klinischen Studien konnte eine positive Wirkung von Lidocainpflastern bei DPN gezeigt werden, sodass der Einsatz grundsätzlich empfohlen wird. Da nur etwa 3 % des Lidocains systemisch absorbiert werden, sind systemische Nebenwirkungen selten.
Botulinumtoxin
Der schmerzlindernde Effekt intrakutaner Botulinumtoxin(BTX)-Injektionen entsteht durch verminderte Freisetzung proinflammatorischer Substanzen, Deaktivierung von Natriumkanälen und verminderten axonalen Transport mit Verhinderung einer peripheren und zentralen Sensibilisierung. In einer Metaanalyse zweier Studien zur Behandlung der DPN wurde eine signifikante Schmerzreduktion gezeigt. Insgesamt wurde aufgrund der unzureichenden Datenlage eine Level-B-Empfehlung für BTX bei DPN ausgesprochen.
Opioide
Opioide wirken als Agonisten an µ-Opioidrezeptoren im zentralen Nervensystem. Einige Opioide wirken zusätzlich auf die endogene Schmerzmodulation. Je nach Wirksamkeit werden niederpotente und hochpotente Opioide unterschieden, wobei jeweils die Morphinäquivalenzdosis angegeben wird. Neben zentralnervösen Nebenwirkungen (Schwindel, Müdigkeit, Konzentrationsstörungen) und Obstipation, kann es im Verlauf auch zu einer Toleranzentwicklung kommen. Der Einsatz von Opioiden mit dualem Wirkmechanismus liefert einen zusätzlichen analgetischen Nutzen. Das niederpotente Tramadol hemmt neben seiner Wirkung am µ-Rezeptor die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme. Tapentadol wirkt zusätzlich über eine Noradrenalinwiederaufnahmehemmung. In der NeuPSIG-Leitlinie werden niederpotente Opioide als zweite Wahl und hochpotente Opioide als dritte Wahl empfohlen.
Patientenstratifizierung
Patienten mit DPN sind meist Cluster 1 zugeordnet. Zurzeit wird untersucht, ob das therapeutische Ansprechen auf bestimmte Medikamente je nach Clusterzugehörigkeit unterschiedlich ist. Die Notwendigkeit der Patientenstratifizierung wird durch eine Studie von Demant et al. untermauert, in der der Effekt von Oxcarbazepin auf die Schmerzintensität bei peripherem neuropathischem Schmerz untersucht wurde.
Neue Therapieansätze
Aufgrund der unzureichenden Schmerzlinderung und häufiger Nebenwirkungen unter den derzeit verfügbaren Medikamenten werden in aktuellen Studien neue Therapeutika zur Behandlung neuropathischer Schmerzen untersucht. Cannabinoide wirken als Agonisten am Cannabinoidrezeptor Typ 1 (CB1). Die Hauptkomponenten sind Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol. In einem aktuellen Cochrane-Review zeigte sich eine deutlichere Schmerzreduktion unter Cannabinoiden im Vergleich zu Placebo, allerdings auch häufiger zentrale Nebenwirkungen. Insgesamt waren die einzelnen Studien klein, von kurzer Dauer und aufgrund der unterschiedlichen Formulierungen und des unterschiedlichen Studiendesigns nicht vergleichbar.
Ein neuer vielversprechender Ansatz zur Therapie ist das „gene silencing“ mutierter Gene. Kürzlich wurden mit Inotersen und Patisiran zwei Medikamente zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie zugelassen, die über ein genetisches Knock-down des betroffenen Proteins Transthyretin wirken.
Ergänzende Maßnahmen
Da Polyneuropathien häufig mit einer sensiblen Ataxie und motorischen Ausfällen einhergehen, sollte die medikamentöse Therapie um physiotherapeutische Maßnahmen ergänzt werden. Ziele sind unter anderem die Verbesserung von Stand, Gang und Gleichgewicht sowie ein gezieltes Training der Muskelkraft. Zur Verbesserung der Feinmotorik können ergotherapeutische Maßnahmen eingesetzt werden. Neben sensiblen und motorischen Symptomen können auch autonome Funktionsstörungen, wie eine orthostatische Hypotonie oder gastrointestinale Störungen, auftreten, die eine gezielte Therapie erfordern.
Schmerzgedächtnis verhindern und löschen
Als gemeinsamer Auslöser für die verschiedenen Mechanismen beim Schmerzgedächtnis kommt die exzessive Freisetzung von Neurotransmittern in Frage. Maßnahmen, die die gesteigerte Freisetzung verhindern oder die übermäßige Rezeptoraktivierung unterbinden, kommen daher prinzipiell für die präventive Analgesie in Betracht. Die körpereigene Schmerzabwehr löst im Hinterhorn des Rückenmarks eine prä- und postsynaptische Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung aus.
Als hemmende Überträgerstoffe sind endogene Opioide, Monoamine wie Noradrenalin und Serotonin, sowie die hemmenden Neurotransmitter GABA und Glyzin bekannt. Eine Schwächung der körpereigenen Schmerzabwehr hat zur Folge, dass normalerweise harmlose Schmerzreize zu einer zentralen Sensibilisierung führen können. Dies mag die unterschiedliche Anfälligkeit von Patienten erklären, bei offenbar gleichen Schmerzursachen ein Schmerzgedächtnis auszubilden. Bei insuffizienter körpereigener Schmerzabwehr oder bei starken Schmerz auslösenden Gewebeschäden kann die zusätzliche Gabe von Opioiden, von Alpha-2-Adrenorezeptoragonisten oder von antiphlogistischen Analgetika zur präventiven Analgesie notwendig sein.
Dagegen stellt der Verlust von Schmerzempfindung und Bewusstseins bei Narkose beispielsweise durch inhalative Narkotika keinen Schutz vor Sensibilisierung dar. Auch bei tiefer chirurgischer Narkose kann sich im Rückenmark ein Schmerzgedächtnis ausbilden.
Die präventive Analgesie kann nur eingesetzt werden, wenn der Zeitpunkt einer Schmerzursache, z.B. eines operativen Eingriffs, von vornherein bekannt ist. Bei der überwiegenden Mehrzahl der chronischen Schmerzpatienten ist der Zeitpunkt des initialen Ereignisses nicht mehr erinnerlich.
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