Botenstoffe an Synapsen: Schlüssel zur neuronalen Kommunikation

Damit Nervenzellen miteinander kommunizieren können, werden an ihren Kontaktstellen, den Synapsen, chemische Botenstoffe freigesetzt. Diese synaptische Transmission ist essentiell für grundlegende Funktionen wie Sprechen, Laufen und Denken. Die Freisetzung der Botenstoffe erfolgt nicht zufällig, sondern an definierten Stellen innerhalb der Synapse. Wissenschaftler haben nun ein Molekül identifiziert, das diese Freisetzungsorte festlegt und damit ein wichtiges Rätsel der Neurowissenschaften gelöst.

Die Rolle der Synapsen in der neuronalen Kommunikation

Unser Nervensystem ist ständig gefordert, elektrische Signale in chemische Informationen umzuwandeln und wieder zurück. Diese Umwandlung findet an den Synapsen statt, den Kontaktstellen der Nervenzellen. Wenn ein elektrisches Signal die Synapse erreicht, wird ein Kalziumeinstrom durch spannungsabhängige Kalziumkanäle ausgelöst. Dieser Kalziumeinstrom führt dazu, dass synaptische Vesikel, kleine Bläschen, die die chemischen Botenstoffe (Neurotransmitter) speichern, innerhalb weniger Millisekunden freigesetzt werden.

Die Vesikel verschmelzen blitzschnell mit der Zellmembran und setzen die Neurotransmitter frei. Diese Botenstoffe werden dann von der benachbarten Nervenzelle wiederum in ein elektrisches Signal zurückverwandelt. Dieser Vorgang wird als "synaptische Transmission" bezeichnet und ist elementar für Lebewesen.

Lokalisierte Freisetzung: Die Bedeutung definierter Freisetzungsorte

Jede Synapse verfügt über eine Vielzahl von Vesikeln, aber die Botenstoffausschüttung erfolgt nur an wenigen, ganz bestimmten Stellen. Ähnlich wie bei den Startblöcken auf einer Aschenbahn scheint die räumliche Anordnung der Freisetzungsorte zum Kalziumkanal elementar für die synaptische Transmission zu sein. Der richtige Abstand entscheidet darüber, wie schnell das Ziel erreicht werden kann - in diesem Fall, wie schnell das elektrische Signal in chemische Information umgewandelt wird.

Bislang war unklar, welches Molekül diese Freisetzungsorte festlegt. Wissenschaftler vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) und der Freien Universität Berlin (FU) haben nun das Protein Unc13A identifiziert, das diese Funktion erfüllt.

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Unc13A: Ein Schlüsselmolekül für die synaptische Transmission

Unc13A ist kein unbekanntes Protein. Es wurde bereits in den 1970er Jahren entdeckt, da Fehlfunktionen dieses Proteins bei Fadenwürmern zu unkoordinierten Bewegungen führten, was die Namensgebung erklärt. Neurowissenschaftler Dr. Alexander Walter vom FMP erläutert: "Wir wussten, dass das Molekül eine wichtige Rolle beim Informationstransfer spielt, denn wenn es fehlt, findet keinerlei synaptische Transmission mehr statt. Wir wussten aber nicht, dass es auch den Platz für die Freisetzung der Botenstoffe aus Vesikeln definiert."

Die Forscher benötigten rund vier Jahre, um das Molekül durch die Kombination verschiedenster Messungen und optischer Methoden dingfest zu machen. Sie stellten fest, dass sich die Freisetzungsorte und somit ihr Abstand zum Kalziumkanal verschoben, wenn das Protein innerhalb der Synapse anders platziert wurde. Dadurch änderte sich auch der zeitliche Verlauf der synaptischen Transmission. Je nach Abstand dauerte der Informationstransfer kürzer oder länger.

Diese Ergebnisse bestätigen die Vermutung, dass die räumliche Anordnung der Freisetzungsorte fest an den zeitlichen Ablauf des Informationstransfers zwischen Nervenzellen gekoppelt ist. "In unserer Studie konnten wir zeigen, dass die exakte Positionierung nötig ist, damit die synaptische Transmission mit einer bestimmten Geschwindigkeit erfolgen kann", betont Walter. "Ich denke, jeder kann sich vorstellen, wie wichtig dies für eine akkurate Kommunikation zwischen den Nervenzellen und somit für die Funktionsweise des Gehirns ist."

Bedeutung für die neurowissenschaftliche Forschung

Der Fund von Unc13A als definierendes Molekül der Freisetzungsorte hat wesentlich zum Verständnis der Organisation der synaptischen Transmission beigetragen und eine große Lücke in den Neurowissenschaften geschlossen. Die Untersuchungen wurden an der Fruchtfliege durchgeführt, jedoch lässt sich das Prinzip der definierten Freisetzungsorte durch das essentielle Vorhandensein von Unc13 Proteinen auf höhere Organismen bis zum Menschen mit hoher Wahrscheinlichkeit speziesübergreifend übertragen.

Neurowissenschaftler Walter betont: "Erst wenn wir die Grundlagen synaptischer Transmission kennen, sind wir in der Lage, auch pathologische Veränderungen zu verstehen, ähnlich der Tatsache, dass man ein Auto erst reparieren kann, wenn man dessen Funktionsweise verstanden hat." Die Identifizierung des Moleküls hat also Bedeutung über die Grundlagenforschung hinaus und könnte eines Tages Patienten mit neurologischen Erkrankungen zugute kommen.

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Die Vielfalt der Neurotransmitter und ihre Funktionen

Die Funktionsweise der meisten Synapsen beruht auf biochemischer Signalübertragung mittels Neurotransmittern. Die Neurotransmitter werden präsynaptisch ausgeschüttet und docken postsynaptisch an spezifische Rezeptoren anderer Neuronen an, wo sie erregend oder hemmend wirken. Jeder Neurotransmitter definiert ein System - eine spezifische Maschinerie, die für Synthese, Ausschüttung, Wirkung, Wiederaufnahme und Abbau des Transmitters zuständig ist.

Schnelle Kommunikation beruht in der Regel auf den Aminosäure-Neurotransmittern Glutamat, GABA oder Glycin, die Ionenkanäle in der Zelle aktivieren. Durch ihre längerfristige, das Gesamtsystem modulierende Wirkung haben auch Amin-Transmitter wie Serotonin und Dopamin herausragende Bedeutung. Jeder Neurotransmitter hat seine eigenen, spezifischen Rezeptoren - und in der Regel viele verschiedene davon, die sogenannten Subtypen.

Die heute bekannten Neurotransmitter lassen sich großteils in drei Substanzklassen einordnen:

• Aminosäuren: Die drei häufigsten Transmitter Glutamat, GABA und Glycin sind Aminosäuren.
• Amine: Serotonin, Dopamin und weitere Transmitter gehören zu den Aminen, die durch enzymatische Reaktionen aus Aminosäuren gebildet werden.
• Neuropeptide: Die dritte Gruppe bilden die Neuropeptide, von denen bis heute mehr als 50 entdeckt wurden.

Die Entdeckung der chemischen Signalübertragung

Im 19. Jahrhundert lieferte die Entdeckung des synaptischen Spalts ein Indiz dafür, dass die Signalübertragung zwischen Nervenzellen chemisch erfolgen könnte. Die hohe Geschwindigkeit der Übertragung ließ viele Forscher dennoch an einen elektrischen Mechanismus glauben. Nicht so Otto Loewi. Der Pharmakologe träumte eines Nachts vom entscheidenden Experiment, wachte davon auf und setzte es sofort erfolgreich um.

Dazu legte Loewi ein noch schlagendes Froschherz in eine Salzlösung und stimulierte elektrisch den Vagusnerv, was erwartungsgemäß den Herzschlag verlangsamte. Als Loewi dann ein zweites Froschherz in die gleiche Lösung legte, schlug auch dieses langsamer. Es musste also einen „Vagusstoff“ geben, der die neuronale Kommunikation vermittelt.

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Neurotransmittersysteme: Acetylcholin, Serotonin und Dopamin

Informationsverarbeitung im Gehirn hängt davon ab, dass Netzwerke von Nervenzellen über Synapsen miteinander im Austausch stehen. Die Botenstoffe, die an chemischen Synapsen Information übertragen, nennt man Neurotransmitter. Besonders bekannte und bedeutsame Beispiele solcher Neurotransmittersysteme sind das cholinerge System rund um den Transmitter Acetylcholin, das serotonerge System mit dem Botenstoff Serotonin und analog das dopaminerge System mit den Neurotransmitter Dopamin.

Eine besondere Eigenschaft dieser drei Netzwerke ist, dass sie relativ kleine Ursprungsgebiete haben, sie also nur von bestimmten, eng gefassten Neuronengruppen produziert werden. Ihr Einfluss aber reicht über 100.000 Synapsen und mehr pro beteiligtem Neuron in sehr viele verschiedene Stellen im Gehirn hinein. Hinzu kommt, dass Acetylcholin, Serotonin und Dopamin im Vergleich etwa zu Glutamat langsamer, länger anhaltend wirken, weil sie nicht nur in jeweils einer einzelnen Synapse ausgeschüttet werden, sondern diffus in einem größeren Gebiet. Sie spielen deshalb eine besondere Rolle bei der Regulierung umfassender Zustände wie Schlaf oder Gemütsverfassung.

Acetylcholin

Acetylcholin wurde wohl deshalb als erster Neurotransmitter entdeckt, weil er für das vegetative Nervensystem sowie an der Schnittstelle zwischen motorischen Nerven und Skelettmuskulatur eine entscheidende Rolle spielt. Aber auch im Gehirn finden sich cholinerge Neuronen. Die wichtigsten davon lassen sich zu zwei diffusen Modulationssystemen zusammenfassen. Das eine System innerviert von der Basis des Großhirns aus Hippocampus, Neocortex und Riechkolben. Diese Zellen gehören zu den ersten, die bei der Alzheimer-​Krankheit absterben. Unter den zugelassenen Alzheimer-​Medikamenten, die den Verlust geistiger Fähigkeiten zumindest verzögern sollen, befinden sich aber Wirkstoffe, die den Acetylcholin-​Abbau im Gehirn verlangsamen. Das zweite System besteht aus Zellen im Pons und im Tegmentum des Mittelhirns. Es wirkt vor allem in den Thalamus hinein, darüber aber auch stark ins Großhirn. Beteiligt sind die cholinergen Neuronen etwa an der Steuerung von Aufmerksamkeit und der Erregbarkeit des Gehirns während Schlaf- und Wachrhythmus.

Serotonin

Neurone, die Serotonin als Botenstoff ausschütten, beeinflussen zum Beispiel das Schmerzempfinden, Schlaf- und Wachrhythmus und den Gemütszustand. Serotonin ist auch außerhalb des zentralen Nervensystems weit verbreitet. Erstmals isoliert wurde es in der Schleimhaut des Magen-​Darm-​Trakts. Den Namen hat es von seiner Wirkung auf den Blutdruck: Als Bestandteil des Serums reguliert es die Spannung (Tonus) der Blutgefäße. Als Neurotransmitter im Gehirn ist Serotonin nur in Neuronen nachweisbar, deren Zellkörper in den so genannten Raphekernen im Hirnstamm sitzen. Von dort innervieren sie mit ihren Axonen praktisch alle Regionen des Gehirns und beeinflussen etwa Schmerzempfinden, Schlaf- und Wachrhythmus und den Gemütszustand. So sind die Raphekerne im Zustand erhöhter Wachsamkeit besonders aktiv, am wenigsten dagegen im Schlaf. Umgekehrt haben Studien gezeigt: Ist Serotonin im Gehirn im Übermaß vorhanden, können Unruhe und Halluzinationen entstehen. Serotoninmangel kann zu depressiven Verstimmungen, Angst und Aggressionen führen. Viele Antidepressiva und Medikamente gegen Angst erhöhen gezielt die Menge verfügbaren Serotonins im Gehirn, etwa indem sie die präsynaptische Wiederaufnahme verlangsamen. Diese Wirkstoffe kennt man als selektive Serotonin-​Wiederaufnahmehemmer (SSRI).

Dopamin

Das Dopamin spielt als Botenstoff im Belohnungszentrum eine Rolle. Dopamin entsteht ebenso wie Noradrenalin und Adrenalin aus der Aminosäure Tyrosin. Dopaminhaltige Zellen finden sich vielerorts im Zentralnervensystem, zwei dopaminerge Neuronengruppen haben aber besondere Bedeutung. Eine befindet sich in der Substantia nigra im Mittelhirn und sendet ihre Nerven ins Striatum. Dieser Pfad ist für die Steuerung willkürlicher Bewegungen wichtig: Degenerieren die dopaminergen Zellen in der Substantia nigra, löst das verhängnisvolle motorische Störungen aus - die Parkinson-​Krankheit. Das zweite dopaminerge System geht ebenfalls aus dem Mittelhirn hervor, aus dem ventralen Tegmentum. Von dort reichen die Axone in bestimmte Teile des Großhirns und des limbischen Systems. Bekannt ist dieser Pfad deshalb auch als mesocorticolimbisches System. Ihm wird eine wichtige Rolle bei der Motivation zugeschrieben: Es gilt als Belohnungssystem, das bei Tier wie Mensch überlebensdienliche Verhaltensweisen verstärkt. Erhöht man durch geeignete Wirkstoffe die verfügbare Dopamin-​Menge, so wirkt sich das stimulierend aus - oft allerdings auch suchterzeugend. Ein bekanntes Beispiel ist Kokain: Es hemmt die Wiederaufnahme von Dopamin und sorgt so für Wachheit, gesteigertes Selbstwertgefühl und Euphorie; gleichzeitig macht die Stimulation des Belohnungssystems abhängig. Aber auch andere Symptome und psychische Krankheiten werden mit Störungen des Dopaminsystems in Verbindung gebracht.

Entstehung von Synapsen und axonaler Transport

Wie entstehen eigentlich Synapsen, also jene Kontaktstellen, die die Erregungsübertragung von einer Nervenzelle zur anderen ermöglichen? Forschende haben einen entscheidenden Mechanismus aufgedeckt und die Identität der axonalen Transportvesikel aufgeklärt. Die Erkenntnisse liefern wichtige Grundlagen, um künftig die Regeneration von Nervenzellen zu befördern oder auch Alterungsprozessen entgegenzuwirken.

Synapsen stellen Kontaktstellen zwischen axonalen Nervenendigungen (die Präsynapse) und postsynaptischen Neuronen dar. An diesen Synapsen wird das elektrische Signal in chemische Botenstoffe umgewandelt, die dann von den Postsynapsen anderer Nervenzellen empfangen werden. Neben der Übertragung von Erregung können Synapsen auch Informationen speichern.

Um die Entstehung von Präsynapsen von Anfang an nachverfolgen zu können, haben die Forschenden in humanen Stammzellen per Genschere CRISPR ein leuchtendes Protein eingebaut und aus den so modifizierten Stammzellen Nervenzellen generiert. Synaptische Vesikel sind jene Membranbläschen, welche die Botenstoffe enthalten und die jede Synapse auf Vorrat anlegt, damit sie elektrische Signale in chemische umwandeln kann.

Die Forschenden konnten darlegen, dass für den axonalen Transport eine Maschinerie aus Motorproteinen angeworfen wird. Der Haupttreiber ist demnach das sogenannte Kinesin „KIF1A“. Dieses Motorprotein ist vor allem im Zusammenhang mit neurologischen Störungen im peripheren Nervensystem und im Gehirn bekannt.

Auch die zellbiologische Identität des eigentlichen Transportmittels konnten die Forschenden bestimmen. Während die allermeisten sekretorischen Vesikel aus dem sogenannten Golgi-Apparat stammen, haben diese axonalen Transportvesikel keine Golgi-Markierung, sondern teilen sich Markierungen mit dem endolysosomalen System, das in anderen Zellen den Abbau von defekten Proteinen bewirkt.

Die neuen Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung könnten eines Tages auch für die Klinik nützlich sein. Denn wenn die Kontakte zwischen den Nervenzellen kaputtgehen, sei es durch eine Krankheit, einen Unfall oder schlicht durch den Alterungsprozess, ist es wichtig, den Mechanismus des axonalen Transports und die beteiligten Schlüsselproteine zu kennen, um therapeutisch eingreifen zu können.

Die chemische Synapse: Struktur und Funktion

Die chemische Synapse ist ein wichtiges Element der neuronalen Informationsübertragung im menschlichen Nervensystem. Über sie erfolgt die Weiterleitung von Erregungen zwischen Nervenzellen oder zwischen Nervenzellen und anderen Zielzellen, etwa Muskel- oder Drüsenzellen. Ihre besondere Struktur und Wirkweise ermöglicht nicht nur eine präzise Signalübertragung, sondern auch eine feine Modulation der neuronalen Kommunikation, was sie grundlegend für höhere Hirnfunktionen wie Lernen, Gedächtnis oder Wahrnehmung macht.

Strukturell besteht eine chemische Synapse aus drei Hauptkomponenten:

• Präsynaptische Endigung: Enthält Vesikel mit Neurotransmittern, die bei Erregung freigesetzt werden.
• Synaptischer Spalt: Der Raum zwischen der präsynaptischen und postsynaptischen Membran.
• Postsynaptische Membran: Enthält Rezeptoren, an die die Neurotransmitter binden.

Die physiologischen Abläufe an einer chemischen Synapse sind hochkomplex und in mehreren aufeinander abgestimmten Schritten organisiert. Wenn ein Aktionspotenzial das präsynaptische Endknöpfchen erreicht, führt die Depolarisation zur Öffnung spannungsabhängiger Calciumkanäle. Calciumionen strömen ins Zellinnere und binden dort an das Protein Synaptotagmin. Dieser Prozess löst eine Kaskade aus, an der unter anderem die SNARE-Proteine Syntaxin, SNAP-25 und Synaptobrevin beteiligt sind. Diese Proteine vermitteln die Verschmelzung der Vesikelmembran mit der präsynaptischen Membran, sodass die enthaltenen Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freigesetzt werden.

Die freigesetzten Neurotransmitter diffundieren über den synaptischen Spalt und binden an Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran. Dabei gibt es grundsätzlich zwei Rezeptortypen:

• Ionotrope Rezeptoren: Ligandengesteuerte Ionenkanäle, die sich bei Bindung des Transmitters öffnen und unmittelbar Ionen durchlassen.
• Metabotrope Rezeptoren: Aktivieren intrazelluläre Signalwege, die indirekt Ionenkanäle beeinflussen.

Nach der Bindung an ihre Rezeptoren werden die Transmitter inaktiviert, um die Signalwirkung zu beenden. Dies geschieht durch enzymatischen Abbau, Wiederaufnahme in die Präsynapse oder durch Aufnahme in Gliazellen. Ein zentrales Merkmal chemischer Synapsen ist ihre Unidirektionalität. Dies bedeutet, dass das Signal immer von der Präsynapse zur Postsynapse läuft.

Neurotransmittertypen und ihre Funktionen

Chemische Synapsen lassen sich anhand des verwendeten Neurotransmitters in verschiedene Typen einteilen. Jeder Transmitter wirkt über spezifische Rezeptoren und erfüllt charakteristische Aufgaben im zentralen und peripheren Nervensystem.

• Cholinerge Synapsen: Verwenden Acetylcholin als Neurotransmitter und sind an Muskelkontraktion, Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis beteiligt.
• Glutamaterge Synapsen: Verwenden Glutamat als Neurotransmitter und sind der wichtigste exzitatorische Mechanismus im ZNS.
• GABAerge Synapsen: Verwenden γ-Aminobuttersäure (GABA) als Transmitter und sind der wichtigste hemmende Mechanismus im ZNS.
• Glycinerge Synapsen: Verwenden Glycin als Transmitter und sind vor allem im Rückenmark und Hirnstamm aktiv.
• Dopaminerge Synapsen: Verwenden Dopamin als Neurotransmitter und sind an motorischer Kontrolle, Motivation und Belohnung beteiligt.
• Serotoninerge Synapsen: Verwenden Serotonin als Neurotransmitter und sind essentiell für Stimmung, Schlaf-Wach-Rhythmus, Appetit und Schmerzverarbeitung.
• Adrenerge Synapsen: Verwenden Noradrenalin oder Adrenalin und beeinflussen Wachheit, Aufmerksamkeit und Stressreaktionen.
• Neuropeptid-Synapsen: Verwenden Neuropeptide als Co-Transmitter und modulieren die Wirkung klassischer Transmitter.

Synaptische Vesikel: Mehr als nur Speicher

Die präsynaptischen Nervenenden enthalten die als Neurotransmitter bezeichneten Signalmoleküle, die in kleinen membranumschlossenen Vesikeln gespeichert sind. Jedes Nervenende im zentralen Nervensystem enthält durchschnittlich mehrere 100 synaptische Vesikel. Wenn ein elektrisches Signal im Nervenende eintrifft, werden Calcium-Kanäle in der Plasmamembran aktiviert, durch die Calcium-Ionen vom Außenraum in das Innere der Synapse strömen. Sie treffen auf eine molekulare Maschine, die sich zwischen der Membran der Vesikel und der Plasmamembran befindet und die durch die hereinströmenden Calcium-Ionen aktiviert wird. Diese Maschine bewirkt, dass die Membran der Vesikel, die sich in der Startposition befinden, mit der Plasmamembran verschmilzt.

Die synaptischen Vesikel sind keineswegs nur eine Art membranumhüllte „Konservendose“ zur Speicherung der Botenstoffe. In ihrer Membran befindet sich eine ganze Reihe von Proteinen, die sich seit Millionen von Jahren durch die Evolution kaum verändert haben. Eine Gruppe dieser Proteine, die Neurotransmitter-Transporter, ist dafür verantwortlich, die Botenstoffe aus dem Zellplasma in die Vesikel hineinzupumpen und dort anzureichern. Dazu ist viel Energie erforderlich. Diese wird von einem weiteren Proteinmolekül bereitgestellt, einer Protonen-ATPase (V-ATPase), die unter Verbrauch von Adenosintriphosphat (ATP) Protonen in die Vesikel hineinpumpt. Neben diesen für das „Auftanken“ erforderlichen Proteinen enthalten die Membranen synaptischer Vesikel weitere Komponenten, die dafür sorgen, dass die Vesikel mit der Plasmamembran verschmelzen können und nach der Membranfusion wieder in das Nervenende zurücktransportiert werden. Die synaptische Vesikel werden anschließend im Nervenende über einige Zwischenschritte wieder recycelt und neu mit Botenstoffen befüllt.

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