Synapsen verstehen: Aufbau, Funktion und ihre zentrale Rolle im Nervensystem

Einführung

Synapsen sind essenzielle Verbindungsstellen, die die Kommunikation zwischen Nervenzellen (Neuronen) oder zwischen Neuronen und anderen Zellen (z. B. Muskel- oder Drüsenzellen) ermöglichen. Sie sind grundlegend für die Signalübertragung im Nervensystem und spielen eine entscheidende Rolle bei der Steuerung von Körperfunktionen, Verhalten und Kognition. Unser Nervensystem besteht aus etwa 100 Milliarden Nervenzellen, die untereinander vernetzt sind und dadurch zu komplexen Rechenleistungen in der Lage sind. Die Nervenzellen besitzen eine Antennenregion, die durch den Zellkörper und deren Fortsätze (Dendriten) gebildet wird. Die Signale werden dann verrechnet und durch ein „Kabel“, das Axon, in Form von elektrischen Impulsen weitergeleitet. In der Senderregion verzweigt sich das Axon und bildet Kontaktstellen aus, die Synapsen, an denen die Signale auf andere Nervenzellen übertragen werden (Abb. 1). Dort werden die aus dem Axon eintreffenden elektrischen Impulse in chemische Signale umgewandelt. Die Information fließt dabei nur in einer Richtung: Eine Zelle redet, die andere hört zu.

Arten von Synapsen

Synapsen lassen sich grundsätzlich in zwei Haupttypen einteilen:

Chemische Synapsen: Bei diesen Synapsen wird das elektrische Signal der präsynaptischen Nervenzelle in ein chemisches Signal umgewandelt. Neurotransmitter werden in den synaptischen Spalt freigesetzt und binden an Rezeptoren der postsynaptischen Membran. Chemische Synapsen sind im menschlichen Nervensystem weit verbreitet.
Elektrische Synapsen: Hier erfolgt die Signalübertragung direkt und sehr schnell über sogenannte Gap Junctions. Durch diese Kanäle fließt der elektrische Strom (Ionen) unmittelbar von einer Zelle zur nächsten. Elektrische Synapsen kommen seltener vor und finden sich dort, wo eine schnelle Erregungsleitung erforderlich ist.

Aufbau einer chemischen Synapse

Eine chemische Synapse besteht aus folgenden Hauptkomponenten:

Präsynaptische Membran: Die Membran der sendenden Nervenzelle, genauer gesagt am synaptischen Endknöpfchen des Axons. Sie enthält Vesikel (synaptische Bläschen), die mit Neurotransmittern gefüllt sind. Die präsynaptischen Nervenenden enthalten die als Neurotransmitter bezeichneten Signalmoleküle, die in kleinen membranumschlossenen Vesikeln gespeichert sind. Jedes Nervenende im zentralen Nervensystem enthält durchschnittlich mehrere 100 synaptische Vesikel. Dennoch gibt es hier große Unterschiede: So gibt es beispielsweise Spezialisten unter den Synapsen, die mehr als 100.000 Vesikel enthalten. Dazu zählen die Synapsen, die unsere Muskeln steuern.
Synaptischer Spalt: Der schmale Raum zwischen der präsynaptischen und der postsynaptischen Membran. Durch diesen Spalt diffundieren die Neurotransmitter, um die nachfolgende Zelle zu erreichen. Zwischen der präsynaptischen Membran des Axonendes und der postsynaptischen Membran des Folgedendriten. Neurotransmitter in den synaptischen Spalt, von wo aus sie zu den Rezeptoren diffundieren. Weiteren befinden sich zahlreiche Enzyme im synaptischen Spalt, die für den Abbau der Neurotransmitter zuständig sind.
Postsynaptische Membran: Die Membran der empfangenden Zelle (z. B. Neuron, Muskelzelle, Drüsenzelle). Sie enthält Rezeptoren, die die Neurotransmitter binden und ein Signal in der empfangenden Zelle auslösen. In der Membran befinden sich Rezeptoren an denen die Neurotransmitter binden können. positiv gelanden Na+ Ionen.

Funktion einer chemischen Synapse

Die Signalübertragung an einer chemischen Synapse erfolgt in mehreren Schritten:

Aktionspotential erreicht das Axonende: Wenn ein elektrisches Signal (Aktionspotential) das Endknöpfchen der Präsynapse erreicht, führt dies zu einer Spannungsänderung.
Calcium-Einstrom: Spannungsgesteuerte Calciumkanäle öffnen sich, und Calcium-Ionen ($\ce{Ca^{2+}}$) strömen in das Endknöpfchen ein. Wenn ein elektrisches Signal im Nervenende eintrifft, werden Calcium-Kanäle in der Plasmamembran aktiviert, durch die Calcium-Ionen vom Außenraum in das Innere der Synapse strömen.
Neurotransmitter-Freisetzung: Der Anstieg der Calciumionenkonzentration löst die Verschmelzung der Vesikel mit der präsynaptischen Membran aus. Die Neurotransmitter werden in den synaptischen Spalt freigesetzt (Exozytose). Sie treffen auf eine molekulare Maschine, die sich zwischen der Membran der Vesikel und der Plasmamembran befindet und die durch die hereinströmenden Calcium-Ionen aktiviert wird. Diese Maschine bewirkt, dass die Membran der Vesikel, die sich in der Startposition befinden, mit der Plasmamembran verschmilzt.
Bindung an Rezeptoren: Die freigesetzten Transmitter diffundieren durch den synaptischen Spalt und binden reversibel an den für sie passenden rezeptorabhängigen Ionenkanälen der postsynaptischen Membran.
Ionenkanalöffnung und postsynaptisches Potential: Die Bindung der Neurotransmitter bewirkt eine Konformationsänderung und damit eine Öffnung der rezeptorabhängigen Ionenkanäle. Durch die geöffneten Ionenkanäle findet ein Ionenstrom statt (z.B. Einstrom von $\ce{Na+}$ oder $\ce{Cl-}$, Ausstrom von $\ce{K+}$), was zu einer Depolarisation (erregendes postsynaptisches Potential, EPSP) oder Hyperpolarisation (inhibitorisches postsynaptisches Potential, IPSP) der postsynaptischen Membran führt. Die Kanäle sind also nicht spannungsgesteuert, sondern ligandengesteuert. Das bedeutet: Die Ionenkanäle öffnen sich, sobald ein Transmitter (= Ligand) an den entsprechenden Rezeptor gebunden hat. Dieser Ein- und Ausstrom hat eine positive oder negative Veränderung der Spannung zur Folge (= postsynaptisches Potential).
Signalbeendigung: Das Signal an der Synapse wird beendet, indem die Neurotransmitter auf verschiedene Weise inaktiviert werden:
- Enzymatischer Abbau: Neurotransmitter werden im synaptischen Spalt durch Enzyme abgebaut (z. B. Acetylcholin durch Acetylcholinesterase). Mit der Zeit wird das Acetylcholin enzymatisch durch Acetylcholinesterase in Cholin und Acetat zerlegt, die dann wieder in die Präsynapse aufgenommen werden.
- Wiederaufnahme (Reuptake): Neurotransmitter werden von der präsynaptischen Zelle wieder aufgenommen und erneut verwendet. Dort werden aus Cholin und Acetat erneut Acetylcholin synthetisiert und in Vesikel verpackt, um für die Weiterleitung eines neuen Potenzials bereit zu sein.
- Diffusion: Neurotransmitter diffundieren aus dem synaptischen Spalt.

Neurotransmitter: Die Botenstoffe der Synapse

Neurotransmitter sind chemische Botenstoffe, die im Nervensystem die Signalübertragung zwischen Nervenzellen oder zwischen einem Neuron und einer anderen Zielzelle ermöglichen. Sie werden an chemischen Synapsen freigesetzt, wenn ein elektrisches Signal die präsynaptische Nervenzelle erreicht. Es gibt eine Vielzahl von Neurotransmittern, die sich in ihrer chemischen Struktur und Funktion unterscheiden. Zu den wichtigsten Neurotransmittergruppen gehören:

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Acetylcholin: Spielt eine wichtige Rolle bei der Muskelkontraktion, im vegetativen Nervensystem und im Gehirn.
Monoamine: Umfassen Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin und Histamin. Sie sind an der Regulation von Stimmung, Schlaf, Appetit, Motivation und Aufmerksamkeit beteiligt. Bedeutende Vertreter der Monoamine sind Adrenalin und Noradrenalin. Aber auch Dopamin, Histamin und Serotonin gehören zu ihnen. Noradrenerge Synapsen findet man vor allem im Hirnstamm und in vegetativen, sympathischen Fasern. Histamin ist in Synapsen zu finden, die an der Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus beteiligt sind. Das Katecholamin Dopamin befindet sich in den Basalganglien und in Teilen des limbischen Systems. Auch Serotonin ist ein Neurotransmitter des limbischen Systems.
Aminosäuren: GABA (γ-Aminobuttersäure) ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im Gehirn. GABA gehört zu den Aminosäuren und wirkt in vielen Bereichen des zentralen Nervensystems. Dort hat es eine hemmende Wirkung, wenn es an die verschiedenen Rezeptoren bindet.
Neuropeptide: Eine vielfältige Gruppe von Neurotransmittern, die an der Regulation von Schmerz, Appetit, Schlaf, Stimmung und Stressreaktionen beteiligt sind. Viele Neuropeptide fungieren als Neurotransmitter. Neuropeptide binden an spezifische Rezeptoren, meist G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, und beeinflussen vielfältige Prozesse wie Schmerzempfinden, Appetit, Schlaf, Stimmung oder Stressreaktionen.

Erregende und hemmende Synapsen

Synapsen können je nach Art des freigesetzten Neurotransmitters und der Art der Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran erregend oder hemmend wirken:

Erregende Synapsen: Verstärken die Depolarisation am anbindenden Neuron und erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass ein Aktionspotential in der postsynaptischen Zelle ausgelöst wird. Als Transmitter kommen Acetylcholin, Dopamin, Serotonin, u.a. infrage. Die Funktion der Synapse ist analog zu der normalen chemischen Synapse. Die Transmitter öffnen die Ionenkanäle in der postsynaptischen Membran. Darauf folgt die Depolarisation und ein erregendes postsynaptisches Potenzial (EPSP).
Hemmende Synapsen: Vermindern die Depolarisation (= Hyperpolarisation) am anbindenden Neuron und verringern die Wahrscheinlichkeit, dass ein Aktionspotential ausgelöst wird. Ein Beispiel für einen Transmitter wäre die y-Aminobuttersäure. Im Gegensatz zur normalen Synapse werden bei der hemmenden Synapse K+ bzw. Cl- Kanäle geöffnet. Die darauf folgende Hyperpolarisation führt zu einem inhibitorischen postsynaptischen Potenzial (IPSP).

Die Erregung eines Neurons ergibt sich aus der Summe der verschiedenen Signale, die das Neuron erhält. Also alle EPSPs verrechnet mit allen IPSPs (= Synaptische Integration)

Synaptische Plastizität

Synaptische Plastizität bezeichnet die Fähigkeit von Synapsen, ihre Stärke im Laufe der Zeit zu verändern. Diese Veränderung kann sowohl eine Verstärkung (Langzeitpotenzierung, LTP) als auch eine Abschwächung (Langzeitdepression, LTD) der synaptischen Übertragung sein. Synaptische Plastizität ist ein grundlegender Mechanismus für Lernen und Gedächtnis.

Synapsen und Krankheiten

Störungen der synaptischen Funktion können zu einer Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen führen. Synapsen können von Erkrankungen betroffen sein. Aber auch Gifte oder Toxine von Krankheitserrregern können diese Strukturen gezielt ausschalten. Einige Beispiele sind:

Depressionen: Spielen Störungen der synaptischen Signalübertragung eine zentrale Rolle. Besonders betroffen sind die Botenstoffe Serotonin, Noradrenalin und Dopamin, die an bestimmten Synapsen im Gehirn für die Regulation von Stimmung, Antrieb, Schlaf und emotionalem Erleben verantwortlich sind.
Myasthenia gravis: Eine chronische Autoimmunerkrankung, die die Signalübertragung an der neuromuskulären Synapse stört. Dabei bildet das Immunsystem Autoantikörper gegen Acetylcholinrezeptoren auf der postsynaptischen Membran der Muskelzelle. Normalerweise bindet der Neurotransmitter Acetylcholin, der von der Nervenzelle freigesetzt wird, an diese Rezeptoren, um eine Muskelkontraktion auszulösen. Bei Myasthenia gravis blockieren oder zerstören die Autoantikörper jedoch die Rezeptoren, was die Signalweiterleitung stark beeinträchtigt.
Parkinson-Krankheit: Neurodegenerative Erkrankung, bei der die Produktion von Dopamin durch Zerstörung der produzierenden Zellen in der Substantia nigra vermindert ist.
Autismus-Spektrum-Störung: Neurologische Entwicklungsstörung, die durch reduzierte soziale Fähigkeiten, eingeschränkte Interessen und soziale Interaktionen sowie sich wiederholende und stereotype Verhaltensweisen gekennzeichnet ist. Diese Störung wird aufgrund der großen Variabilität in der Ausprägung und Symptomatik als „Spektrum“ bezeichnet. Autismus-Spektrum-Störung leiden unter schweren Beeinträchtigungen der Sprachfähigkeit und des Intellekts, während andere einen normalen oder sogar fortgeschrittenen Intellekt aufweisen.
Schizophrenie: Schwere chronische psychische Störung. Schizophrenie ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein psychotischer Symptome, desorganisierten Sprechens oder Verhaltens, Affektverflachung, Avolition, Anhedonie, verminderte Aufmerksamkeitsfähigkeit und Alogie.
Lambert-Eaton-Syndrom: Eine seltene Autoimmunerkrankung, die die Signalübertragung an der neuromuskulären Synapse stört. Normalerweise wird an dieser Synapse der Neurotransmitter Acetylcholin aus der präsynaptischen Nervenzelle freigesetzt, um einen Muskelreiz auszulösen. Bei dem Lambert-Eaton-Rooke-Syndrom bildet das Immunsystem jedoch Antikörper gegen spannungsabhängige Calciumkanäle auf der präsynaptischen Membran. Diese Kanäle sind notwendig, damit Calcium in die Nervenzelle einströmt und die Freisetzung von Acetylcholin auslöst.
Chorea Huntington: Progressive neurodegenerative Erkrankung mit autosomal-dominanter Vererbung. Sie wird durch vervielfältigte CAG-Triplett-Wiederholungen (Cytosin-Adenin-Guanin) im Huntingtin-Gen (HTT) verursacht. Zum klinischen Erscheinungsbild im Erwachsenenalter gehören eine Bewegungsstörung, die als Chorea bezeichnet wird. Es handelt sich dabei um abrupte, unwillkürliche Bewegungen des Gesichts, des Rumpfes und der Extremitäten.

Einfluss von Medikamenten und Toxinen auf Synapsen

Viele Medikamente und Toxine wirken auf Synapsen, indem sie die Freisetzung, Bindung oder den Abbau von Neurotransmittern beeinflussen. Medikamente haben beispielsweise auch interessante Möglichkeiten, durch ihre Wirkung in die Tätigkeit der Synapse einzugreifen. Einige Beispiele sind:

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Botulinumtoxin (Botox): Blockiert die Freisetzung von Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte und führt so zur Lähmung der betroffenen Muskulatur. Botulinumtoxin (umgangssprachlich: „Botox“) wird in der Medizin gezielt eingesetzt, um übermäßige Muskelaktivität oder Drüsentätigkeit zu hemmen. Es wirkt an der neuromuskulären Synapse, indem es die Freisetzung von Acetylcholin aus der präsynaptischen Nervenzelle blockiert - dadurch wird die Signalübertragung unterbrochen, und der Muskel entspannt sich. Klinisch wird es z. B.
Tetanustoxin: Verhindert die Freisetzung des hemmenden Neurotransmitters GABA. Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur, die sich durch Krämpfe zeigt. Besonders betroffen ist die Kiefermuskulatur. Dadurch entsteht das klassische Zeichen der Kieferklemme. Im Verlauf wird zudem die Atemmuskulatur gelähmt.
Parathion (E 605): Führt zu einer irreversiblen Hemmung des Enzyms Acetylcholinesterase, das den Abbau von Acetylcholin am Rezeptor katalysiert. Die Folge ist eine Daueraktivierung der Neurone und Muskelzellen, was zum Tod führen kann. Vergiftungen mit dem Phosphorsäureester Parathion (E 605) führen zu einer irreversiblen Hemmung des Enzyms Acetylcholinesterase, das den Abbau von Acetylcholin am Rezeptor katalysiert. Die Folge ist eine Daueraktivierung der Neurone und Muskelzellen, was zum Tod führen kann.
Bestimmte Antidepressiva: Verhindern die Wiederaufnahme von Noradrenalin oder Serotonin in die Präsynapse und erhöhen so die Konzentration dieser Neurotransmitter im synaptischen Spalt. Einige Medikamente entfalten ihre Wirkung auf unterschiedliche Art und Weise an Synapsen. Zu diesen gehören auch gewisse Antidepressiva, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin oder Serotonin in die Präsynapse verhindern.
Atropin: Hemmt Acetylcholin-Rezeptoren, indem es die Bindung von Acetylcholin verhindert. Es aktiviert postsynaptische Rezeptoren, die auch durch Acetylcholin aktiviert werden. Atropin dagegen hemmt Acetylcholin-Rezeptoren, indem es die Bindung von Acetylcholin verhindert.

Forschung zur Synapsenentstehung und -funktion

Die Erforschung der Synapsenentstehung und -funktion ist ein aktives Forschungsgebiet. Wissenschaftler arbeiten daran, die molekularen Mechanismen der Synapsenbildung, synaptischen Plastizität und synaptischen Funktion besser zu verstehen. Wie entstehen eigentlich Synapsen, also jene Kontaktstellen, die die Erregungsübertragung von einer Nervenzelle zur anderen ermöglichen? Wissenschaftler vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) haben jetzt zusammen mit einem internationalen Team einen entscheidenden Mechanismus aufgedeckt und die Identität der axonalen Transportvesikel aufgeklärt. Die Erkenntnisse liefern wichtige Grundlagen, um künftig die Regeneration von Nervenzellen zu befördern oder auch Alterungsprozessen entgegenzuwirken.

Ein Team vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin hat nun große Teile dieses Rätsels gelüftet. Um die Entstehung von Präsynapsen von Anfang an nachverfolgen zu können, haben die Forschenden in humanen Stammzellen per Genschere CRISPR ein leuchtendes Protein eingebaut und aus den so modifizierten Stammzellen Nervenzellen generiert. Dank der Leuchtmarkierung konnten sie nun den Entwicklungsprozess der werdenden synaptischen Vesikel in lebenden Zellen direkt im Mikroskop beobachten. Synaptische Vesikel sind jene Membranbläschen, welche die Botenstoffe enthalten und die jede Synapse auf Vorrat anlegt, damit sie elektrische Signale in chemische umwandeln kann. Zusammen mit Gerüstproteinen, die den synaptischen Vesikeln sagen, wo sich die Synapse befindet, und Kalziumkanälen, die das elektrische Signal chemisch übersetzen, bilden diese Bläschen die zentralen Bausteine der Präsynapse. Alle drei Komponenten haben ihre eigenen Gene und bestehen dementsprechend aus unterschiedlichen Eiweißmolekülen. Doch diese Annahme konnten die Forschenden durch ihre Beobachtungen widerlegen. „Die synaptischen Vesikelproteine und die Proteine der sogenannten aktiven Zone ebenso wie die Adhäsionsproteine, die die Synapse zusammenkleben nehmen alle den gleichen Bus“, beschreibt Forschungsgruppenleiter Prof. Dr. Volker Haucke den überraschenden Befund. „Das war sehr umstritten. Unsere Daten in humanen Nervenzellen in Kultur sind aber recht eindeutig.“ Doch wie genau kommen die Proteine nun an den Ort, an dem die Synapse gebildet wird? In der Arbeit konnten die Forschenden zum einen darlegen, dass für den axonalen Transport eine Maschinerie aus Motorproteinen angeworfen wird. Der Haupttreiber ist demnach das sogenannte Kinesin „KIF1A“. Dieses Motorprotein ist vor allem im Zusammenhang mit neurologischen Störungen im peripheren Nervensystem und im Gehirn bekannt. „Wir vermuten, dass Mutationen in KIF1A den axonalen Transport präsynaptischer Proteine behindern und es so zu neurologischen Symptomen wie Bewegungsstörungen, Ataxie oder geistigen Behinderungen kommt“, erläutert Volker Haucke. Der Wissenschaftler ist auch Professor für Molekulare Pharmakologie an der Freien Universität Berlin. Aber auch die zellbiologische Identität des eigentlichen Transportmittels konnten die Forschenden bestimmen. Und wieder gab es eine Überraschung: Während die allermeisten sekretorischen Vesikel aus dem sogenannten Golgi-Apparat stammen, haben diese axonalen Transportvesikel keine Golgi-Markierung, sondern teilen sich Markierungen mit dem endolysosomalen System, das in anderen Zellen den Abbau von defekten Proteinen bewirkt. „Unsere Arbeit legt nahe, dass Neuronen eine Art neue Organelle erfunden haben, eine Transportorganelle, die es wahrscheinlich in dieser Form nur in Nervenzellen gibt“, erläutert Dr. Sila Rizalar, FMP-Postdoc und Erstautorin der in „Science“ publizierten Arbeit. „Das wusste man vorher ebenso wenig, wie man den gemeinsamen Transportweg kannte.“

Die neuen Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung könnten eines Tages auch für die Klinik nützlich sein. Denn wenn die Kontakte zwischen den Nervenzellen kaputtgehen, sei es durch eine Krankheit, einen Unfall oder schlicht durch den Alterungsprozess, ist es wichtig, den Mechanismus des axonalen Transports und die beteiligten Schlüsselproteine zu kennen, um therapeutisch eingreifen zu können. „Im Idealfall wird man in der Lage sein, diesen axonalen Transport wiederzubeleben oder zu verstärken, um damit Regeneration von Nervenzellen zu befördern oder Alterungsprozessen entgegenzuwirken“, sagt Volker Haucke. Obwohl die Forschenden nun einen entscheidenden Mechanismus der Synapsenentstehung entschlüsselt haben, sind noch viele Fragen offen. Zum Beispiel, wie die neu entdeckten Transportorganellen eigentlich entstehen, aus was sie gebaut sind oder wie sie ihre Fracht, die Synapsenmoleküle, am Ort ihrer Bestimmung abliefern. Auch steht die Frage im Raum, ob lebenslange Erinnerungen nicht möglicherweise über den gleichen axonalen Transportmechanismus abgespeichert werden, der für die Bildung von Synapsen verantwortlich ist. All diese Fragen will das Team um Volker Haucke nun weiterverfolgen.

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