Die Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, die durch wiederkehrende, oft einseitige Kopfschmerzen gekennzeichnet ist. In den letzten Jahren haben sich neue Therapieansätze entwickelt, insbesondere die monoklonalen Antikörper (Biologika) gegen das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) oder dessen Rezeptor. Diese Medikamente haben sich als vielversprechend in der Migräneprophylaxe erwiesen, insbesondere bei Patienten, bei denen andere Behandlungen nicht ausreichend wirksam waren.
CGRP und seine Rolle bei Migräne
Das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) ist ein Neuropeptid, das eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Migräne spielt. Es wirkt stark gefäßerweiternd und kommt im gesamten Körper vor, besonders im Zentralnervensystem. Bei einer Migräneattacke wird CGRP freigesetzt, was zu einer Reizung des Nervus trigeminus führt. Die monoklonalen Antikörper zur Migräneprophylaxe reduzieren den gefäßerweiternden Effekt von CGRP im Blut, indem sie entweder CGRP direkt hemmen oder den CGRP-Rezeptor blockieren.
Monoklonale Antikörper in der Migräneprophylaxe
Monoklonale Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor stellen eine wichtige Ergänzung zu den bisherigen Medikamenten zur Migräneprophylaxe dar. Drei dieser Antikörper, Galcanezumab, Fremanezumab und Eptinezumab, richten sich direkt gegen CGRP, während Erenumab gegen den CGRP-Rezeptor wirkt.
Wirkmechanismus und Pharmakologie
Galcanezumab ist ein humanisierter IgG4-Antikörper, der an CGRP bindet und so CGRP-vermittelte Prozesse hemmt. Aufgrund seiner Molekülgröße kann Galcanezumab die Blut-Hirn-Schranke kaum überwinden, sodass der Wirkort primär peripher anzunehmen ist, vorrangig im Bereich der meningealen Gefäße und der peripher gelegenen Anteile des N. trigeminus, insbesondere des Ganglion trigeminale. Es hat eine lange Halbwertszeit von etwa 27 Tagen, sodass es nur einmal monatlich injiziert werden muss. Wie Immunglobuline wird auch Galcanezumab weder in der Leber metabolisiert noch über die Niere ausgeschieden, sondern durch Proteolyse in kleinere Peptide bzw. einzelne Aminosäuren gespalten. Damit sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln weitgehend ausgeschlossen. Alter, Geschlecht, Gewicht oder auch Ort der Injektionsstelle haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Galcanezumab.
Klinische Studien und Ergebnisse
Die Wirksamkeit und Sicherheit von CGRP-Biologika wurden in einer Reihe von Studien demonstriert. Ein systematischer Review mit Metaanalyse über 11 Studien ergab, dass die Einnahme von CGRP-Biologika zur Behandlung von episodischer oder chronischer Migräne nicht das Risiko für Bluthochdruck erhöhte. Die Analyse umfasste 11 Studien mit zusammen 9 729 Patienten. Das zusammengefasste Risiko der Inzidenz von Bluthochdruck bei Patienten mit CGRP-Antikörpern war nominell, aber nicht signifikant geringer im Vergleich zu einem Placebo (Odds Ratio, OR: 0,6; 95 % Konfidenzintervall (KI): 0,60 - 2,21). Darüber hinaus wurden keine signifikanten Unterschiede in der Verträglichkeit oder Akzeptanz von CGRP-Antikörpern und Placebo festgestellt. Die Einnahme von CGRP-Biologika schien demnach das Risiko für Bluthochdruck nicht signifikant zu erhöhen. Allerdings kam es zu geringfügig mehr unerwünschten Ereignissen als mit einem Placebo, jedoch bei guter Akzeptanz.
Lesen Sie auch: Neue Therapieansätze für Demenz: Lithium im Fokus
In drei Zulassungsstudien erhielten Patienten mit episodischer Migräne über sechs Monate (EVOLVE-1 und -2) und chronischer Migräne in der Doppelblindperiode über drei Monate (REGAIN) GMB oder Placebo 1-mal/Monat subkutan (s. c.). Primärer Endpunkt war die mittlere Reduktion der monatlichen Migränekopfschmerztage (MKT) gegenüber dem Ausgangswert. Wichtige sekundäre Endpunkte waren vordefinierte prozentuale Ansprechraten, Reduktion der monatlichen MKT mit Akutmedikation, Funktionsfähigkeit im Alltag und Lebensqualität. Weiter sind 12-Monats-Daten einer offenen Langzeitstudie und Post-hoc-Analysen zu relevanten klinischen Fragen berichtet. Bei episodischer (EVOLVE-1/2) bzw. chronischer (REGAIN) Migräne reduzierte GMB 120 mg die monatlichen MKT im Mittel um 4,7/4,3 bzw. 4,8 Tage (Placebo 2,8/2,3 bzw. 2,7 Tage; alle p < 0,001 vs. Placebo). Auch alle präspezifizierten sekundären Endpunkte wurden in beiden Populationen erreicht. Auch wenn die Patienten bereits ≥ 2 andere Prophylaktika angewendet hatten, war GMB wirksam (Post-hoc-Analyse). Die Abbruchraten mit GMB lagen numerisch unter Placeboniveau, bei guter Verträglichkeit in allen Studien und mit Reaktionen an der Einstichstelle als häufigste unerwünschte Ereignisse.
Eine Analyse über 38 Echtwelt-Studien ermittelte, dass die monoklonalen Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor zur Migräneprophylaxe besonders bei solchen Patienten vielversprechend zu sein scheinen, bei denen auch Triptane wirken und die einseitige Migränekopfschmerzen haben. Basierend auf diesen Studien sprachen solche Patienten gut auf CGRP-mAbs und CGRP-R-mAbs an, bei denen auch Triptane gut wirkten sowie bei denen Migräneschmerzen häufig einseitig auftraten. Bei Personen mit starkem Übergewicht oder Depression scheine jedoch die Wirksamkeit limitiert zu sein.
Erenumab (Aimovig®)
Erenumab (Aimovig®) ist ein monoklonaler Antikörper, der den CGRP-Rezeptor hemmt. In den Zulassungsstudien konnte Erenumab sowohl bei Patienten mit episodischer als auch chronischer Migräne und bisheriger Erfolglosigkeit von maximal zwei (bei episodischer Migräne) bzw. maximal drei (bei chronischer Migräne) Migräneprophylaktika die Zahl der Migränetage im Monat signifikant stärker reduzieren als Placebo. In der STRIVE-Studie (Phase 3) bei episodischer Migräne wurden 70 mg Erenumab und 140 mg Erenumab gegen Placebo getestet. Die 50%-Responderraten (Anzahl der Probanden mit einer Reduktion der Migränetage/Monat um mindestens 50%) lagen bei 43.3% bei 70 mg Erenumab, 50.0% bei 140 mg Erenumab und 26.6% bei Placebo. Der Unterschied zwischen Erenumab 70 und 140 mg war dabei nicht signifikant. Hier wurden Patienten mit einer episodischen Migräne (vier-14 Migränetage/Monat) und einem vorangegangenen Therapieversagen von zwei bis vier Standard-Migräneprophylaktika mit 140 mg Erenumab oder Placebo behandelt. Die Responderrate von 140 mg Erenumab lag bei 30%, die von Placebo bei 14%, der Unterschied war statistisch signifikant. Die Zahl der Migränetage im Monat nahm unter Erenumab um 1,76 Tage (Ausgang 9.3 Tage/Monat) ab, unter Placebo um 0,15 Tage.
In einer Analyse zur Wirksamkeit am Kopfschmerzzentrum der Schmerzklinik Kiel wurden zwischen November 2018 bis Dezember 2019 insgesamt 193 Patienten mit Erenumab ausgewertet, die sich bislang als therapierefraktär gegenüber Betarezeptorenblockern (Metoprolol oder Propranolol), Amitriptylin, Topiramat, Flunarizin, Valproat sowie bei chronischer Migräne Onabotulinumtoxin erwiesen hatten oder bei denen eine Kontraindikation den Einsatz ausschloss. Die 50%-Responderrate lag bei den Patienten mit episodischer Migräne (n=48) bei 38%. Für Patienten mit chronischer Migräne (n=145) fand sich eine 50%-Responderrate bei 33% der Patienten. Rund drei Viertel der Patienten hatten dabei eine Dosierung von 140 mg Erenumab erhalten. Die Effektivitätsraten lagen damit insgesamt etwas niedriger als bei den Studienpatienten ohne Mehrfachtherapieversagen, bei der episodischen Migräne jedoch höher als in der Liberty-Studie (38% versus 30%). Die Erfahrungen sprechen dafür, dass die Ergebnisse der kontrollierten Studien auf den klinischen Alltag übertragbar sind.
Galcanezumab (Emgality®)
Galcanezumab ist ein gezielt zur Migräneprophylaxe entwickelter humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv an das Neuropeptid CGRP (Calcitonin gene-related peptide) bindet. In drei Zulassungsstudien erhielten Patienten mit episodischer Migräne über sechs Monate (EVOLVE-1 und -2, n = 862 und n = 922) und chronischer Migräne in der Doppelblindperiode über drei Monate (REGAIN, n = 1117) GMB oder Placebo 1-mal/Monat subkutan (s. c.). Primärer Endpunkt war die mittlere Reduktion der monatlichen Migränekopfschmerztage (MKT) gegenüber dem Ausgangswert. Wichtige sekundäre Endpunkte waren vordefinierte prozentuale Ansprechraten, Reduktion der monatlichen MKT mit Akutmedikation, Funktionsfähigkeit im Alltag und Lebensqualität. Weiter sind 12-Monats-Daten einer offenen Langzeitstudie (n = 270) und Post-hoc-Analysen zu relevanten klinischen Fragen berichtet. Bei episodischer (EVOLVE-1/2) bzw. chronischer (REGAIN) Migräne reduzierte GMB 120 mg die monatlichen MKT im Mittel um 4,7/4,3 bzw. 4,8 Tage (Placebo 2,8/2,3 bzw. 2,7 Tage; alle p < 0,001 vs. Placebo). Auch alle präspezifizierten sekundären Endpunkte wurden in beiden Populationen erreicht. Auch wenn die Patienten bereits ≥ 2 andere Prophylaktika angewendet hatten, war GMB wirksam (Post-hoc-Analyse). Die Abbruchraten mit GMB lagen numerisch unter Placeboniveau, bei guter Verträglichkeit in allen Studien und mit Reaktionen an der Einstichstelle als häufigste unerwünschte Ereignisse.
Lesen Sie auch: Alzheimer nach COVID-Infektion?
Dosierung und Anwendung
Erenumab steht derzeit in Deutschland als Autoinjektor zu 70 mg und 140 mg zur Verfügung. Der Preis beider Dosierungen ist identisch. In den Studien, in denen die 70 mg und die 140 mg Dosis direkt miteinander verglichen wurden, zeigte sich kein signifikanter Wirksamkeitsunterschied. Lediglich die Häufigkeit der Nebenwirkung Obstipation nahm mit der höheren Dosis zu. Allerdings wurde in der LIBERTY-Studie bei Patienten mit episodischer Migräne und Mehrfachtherapieversagen der Standardprophylaktika ausschließlich die 140 mg Dosis gegen Placebo getestet. In der Fachinformation wird darüber hinaus darauf hingewiesen, dass die Patienten in der Studie bei chronischer Migräne, die bereits zwei oder drei Vortherapien abgebrochen hatten, von der 140 mg Dosis häufiger profitiert hätten. Die empfohlene Dosis beträgt laut Fachinformation daher zwar 70 mg Erenumab alle vier Wochen. Manche Patienten könnten jedoch von einer Dosis von 140 mg alle vier Wochen profitieren. Bei der Mehrheit der Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, ist ein klinischer Nutzen innerhalb von drei Monaten aufgetreten. Zur Beurteilung des Ansprechens hat sich das Führen einer digitalen Kopfschmerzdokumentation vorteilhaft gezeigt.
Galcanezumab wird in der Regel in einer Dosierung von 120 mg einmal monatlich subkutan injiziert. Zu Beginn der Behandlung kann eine einmalige Anfangsdosis von 240 mg verabreicht werden.
Wirkeintritt und Therapiedauer
Ein wesentlicher Unterschied von Erenumab zu den oralen Standardprophylaktika ist der schnelle Wirkeintritt. Die Studiendaten zeigen einen signifikanten Effekt bereits nach einem Monat. Umgekehrt kommt es nach den ersten beiden Monaten auch nicht mehr zu einer wesentlichen weiteren Besserung, der erreichte Effekt bleibt stabil. Eine Behandlung sollte nicht länger als insgesamt drei Monate fortgeführt werden, wenn die genannten Wirksamkeitsziele nicht erreicht wurden. Die Fachinformation empfiehlt weiterhin, auch nach den ersten drei Monaten der Behandlung in regelmäßigen Abständen zu bewerten, ob die Behandlung fortzusetzen ist.
Die Wirkung der monoklonalen Antikörper setzt fast sofort ein. In den Studien konnte zum Teil bereits nach einer Woche ein signifikanter Unterschied zwischen Placebogruppe und Verumgruppe gezeigt werden. Da die Wirksamkeit im Zeitverlauf zuzunehmen scheint, ist ein Therapieversuch über 3 Monate gerechtfertigt, zeigt sich nach 3 Monaten kein Effekt, sollte die Therapie beendet werden.
Nebenwirkungen und Verträglichkeit
Die Fachinformation listet als in den Studien erfasste Nebenwirkungen Reaktionen an der Injektionsstelle (5.6% bei 70 mg Erenumab bzw. 4.5% bei 140 mg Erenumab), Obstipation (1.3% bzw. 3.2%), Muskelspasmen (0.7% bzw. 2.0%) und Pruritus (1.0% bzw. 1.8%) auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren von leichtem oder mittlerem Schweregrad. Weniger als 2% der Patienten in den Studien brachen die Teilnahme aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Einzige Gegenanzeige ist laut Fachinformation (Stand August 2018) eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Erenumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
Lesen Sie auch: Ihre Teilnahme an Parkinson-Studien
Monoklonale Antikörper wirken sehr spezifisch, was erklärt, warum sie ein sehr gutes Verträglichkeitsprofil haben. Die meisten Nebenwirkungen waren unter aktiver Therapie nicht häufiger als unter Placebo. Typische Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Gelegentlich werden auch eine Nasopharyngitis oder andere Infekte der oberen Atemwege beobachtet. Erenumab kann in seltenen Fällen zu einer schweren Obstipation führen, sodass Patienten auf diese Nebenwirkung hingewiesen werden müssen. Da monoklonale Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, treten keine zentralen Nebenwirkungen auf.
Wear-Off-Effekt
Im systematischen Review mit Metaanalyse ermittelten Wissenschaftler die Evidenz zu einem möglichen Wear-Off-Effekt bei den Antikörpern gegen Migräne. Über 4 Studien und 2 409 Patienten zeigten vor allem Personen mit chronischer Migräne eine zu früh nachlassende Wirkung der Biologika, die im Behandlungsalltag eine Anpassung des Therapieturnus nötig machen könnte. Wear-Off mit Biologikum vs. Die Metaanalyse zeigte somit eine nachlassende Wirksamkeit der Migräneprophylaxe Galcanezumab bei einem kleinen Teil der Patienten. Speziell die Gruppe der Patienten mit chronischer Migräne könnte demnach eine etwas häufigere Behandlung zu benötigen.
Wirtschaftlichkeit und Erstattung
Bei der Verordnung muss auch die Wirtschaftlichkeit berücksichtigt werden. Das Medikament kostet rund 495 Euro pro Monat (Stand März 2021) und ist um ein Vielfaches teuerer als die bisherigen vorbeugenden Medikamente. Aufgrund des Wirtschaftlichkeitsgebotes nach §12 SGB V sollte eine Verordnung nach G-BA-Beschluss jedoch erst dann erfolgen, wenn keine kostengünstigere Alternative mehr zur Verfügung steht.
Der Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) sieht eine Übernahme der Therapiekosten durch die gesetzliche Krankenversicherung bei Patienten mit episodischer Migräne vor, wenn mindestens die folgenden 5 zugelassenen medikamentösen Prophylaktika Betablocker (Metoprolol oder Propranolol), Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Amitriptylin nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder wenn gegen deren Einnahme Kontraindikationen oder Warnhinweise bestehen. Bei Patienten mit chronischer Migräne wird als zusätzliches Kriterium empfohlen, dass diese nicht auf eine Therapie mit OnabotulinumtoxinA angesprochen haben.
Leitlinien und Empfehlungen
Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) haben Leitlinien zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne mit monoklonalen Antikörpern gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor publiziert. Die Leitlinien empfehlen bei häufigen Migräneattacken eine nichtmedikamentöse und eine medikamentöse Migräneprophylaxe. Zu den nichtmedikamentösen Maßnahmen gehören regelmäßiger Ausdauersport, Entspannungsverfahren, Stressbewältigung, ein regelmäßiger Tagesrhythmus und die Identifikation/das Management von Triggerfaktoren.
tags: #studie #migrane #biologikum