Die synaptische Übertragung ist ein grundlegender Prozess im Nervensystem, der die Kommunikation zwischen Nervenzellen ermöglicht. Dieser Prozess ist nicht statisch, sondern hochdynamisch und anpassungsfähig. Die synaptische Rezeptor Anpassung spielt eine entscheidende Rolle bei Lernprozessen, Gedächtnisbildung und der Reaktion des Nervensystems auf Veränderungen in der Umgebung. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Mechanismen, die an der synaptischen Rezeptor Anpassung beteiligt sind, von den grundlegenden Prinzipien der synaptischen Übertragung bis hin zu den molekularen Prozessen, die diese Anpassungen ermöglichen.
Grundlagen der synaptischen Übertragung
An der Synapse erfolgt die Weiterleitung von Nervenimpulsen zwischen Nervenzellen. Die Erregungsübertragung läuft wie eine perfekt choreographierte Kettenreaktion ab. Die synaptischen Bläschen wandern zur präsynaptischen Membran und verschmelzen mit ihr. An der postsynaptischen Membran warten Rezeptorproteine, die perfekt zu den Transmittermolekülen passen. Wenn sie sich verbinden, öffnen sich Natriumkanäle und Na+-Ionen strömen hinein. Erregende Synapsen sorgen dafür, dass das Potential der nachgeschalteten Zelle positiver wird. Hemmende Synapsen funktionieren genau anders herum als erregende. Ihre Transmitter öffnen Chloridkanäle statt Natriumkanäle. Die Reizcodierung ist ziemlich clever: Entlang des Axons wird die Reizstärke über die Frequenz der Aktionspotentiale übertragen. Synapsengifte können diesen Prozess ordentlich durcheinanderbringen. Nikotin aktiviert zusätzlich Acetylcholinrezeptoren, während Atropin sie blockiert. Insektizide wie E605 hemmen die Acetylcholinesterase, das Enzym, das normalerweise die Transmitter abbaut.
Die Rolle der Synapse
Die Synapse ist die Kontaktstelle zwischen zwei Nervenzellen (Neuronen) oder zwischen einer Nervenzelle und einer anderen Zelle, etwa einer Muskel- oder Drüsenzelle. Wichtig ist: Die Synapse ist keine starre Verbindung wie eine Kabelverbindung, sondern ein hochdynamischer, spezialisierter Bereich, der gezielt Reize weiterleitet, filtert, verstärkt oder hemmt. Ganz gleich, ob beim Lernen, Erinnern, oder beim Steuern eines Muskels - ohne Synapsen gäbe es keine Kommunikation im Nervensystem.
Aufbau einer typischen Synapse
Eine typische Synapse besteht aus drei Hauptteilen:
- Präsynapse: Sie bildet das Endknöpfchen des sendenden Neurons. Hier werden die sogenannten Neurotransmitter in kleinen Bläschen (Vesikeln) gespeichert.
- Synaptischer Spalt: Der winzige Zwischenraum (etwa 20-50 Nanometer breit) trennt das Endknöpfchen von der nächsten Zelle.
- Postsynapse: Die postsynaptische Membran gehört zur empfangenden Zelle.
Neben diesen Hauptbestandteilen existiert noch eine Vielzahl regulierender Proteine, Enzyme und Transportmechanismen, die für Präzision und Selektivität in der Signalübertragung sorgen.
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Arten von Synapsen
Synapse ist nicht gleich Synapse: Unterschiedliche Anforderungen im Nervensystem haben zur Ausbildung verschiedener Synapsentypen geführt.
- Chemische Synapse: Bei der chemischen Synapse erfolgt die Signalübertragung indirekt mittels Neurotransmittern. Sie ist im menschlichen Nervensystem am häufigsten und ermöglicht komplexe Regulation, Verstärkung und Hemmung.
- Elektrische Synapse: Diese seltenere Form findet man z.B. im Herzmuskel oder bei gewissen Reflexbahnen. Hier übertragen spezielle Kanäle (Gap Junctions) elektrisch geladene Teilchen (Ionen) direkt von Zelle zu Zelle. Der Signalfluss ist dabei extrem schnell, aber weniger regulierbar als bei der chemischen Synapse.
Nach Art des Neurotransmitters: z. B.
Funktionsweise der synaptischen Übertragung
- Ein Aktionspotential erreicht das synaptische Endknöpfchen der präsynaptischen Zelle.
- Differenzierung: Erregende vs. hemmende SynapsenErregende Synapsen sorgen für eine Depolarisation (Erregung) der Zielzelle - typisches Beispiel: Glutamat wirkt stimulierend im Gehirn. Hemmende Synapsen dagegen hyperpolarisieren ihre Zielzelle, bremsen also den Signalfluss - wie GABA oder Glycin.
- Rücknahme und Abbau von Neurotransmittern Damit Signale nicht "hängenbleiben", werden Neurotransmitter nach ihrem Einsatz rasch abgebaut oder zurück in die Präsynapse aufgenommen (Reuptake).
Synaptische Plastizität: Die Grundlage für Anpassung
Wie kann unser Gehirn Erinnerungen speichern oder neue Bewegungen lernen? Bedeutung für das Leben: Diese Anpassungsfähigkeit ist die physikalische Grundlage für nahezu alle Lern- und Anpassungsprozesse im Nervensystem - von kindlicher Sprachentwicklung über das Erlernen eines Musikinstruments bis hin zur Regeneration nach einer Gehirnverletzung. Gehirnforscherinnen und -forscher sprechen deshalb oft vom "Gedächtnis der Synapsen".
Synaptische Plastizität ist die Fähigkeit von Synapsen, ihre Stärke und Effizienz zu verändern - je nachdem, wie oft und wie stark sie benutzt werden. Sie ermöglicht es dem Gehirn, auf Erfahrungen zu reagieren und sich anzupassen. Eine berühmte Form ist die Langzeitpotenzierung (LTP): Werden Synapsen über längere Zeit wiederholt aktiviert, werden sie besonders leistungsfähig.
Beispiele für synaptische Plastizität
- Beispiel 1: Lernen am Instrument: Übst du Klavier, verstärken sich relevante Synapsen im Motorkortex.
- Beispiel 2: Reflexe: Hast du je die Hand blitzschnell zurückgezogen, nachdem du etwas Heißes berührt hast?
- Beispiel 3: Lernen unter Stress: Unter Adrenalineinfluss - etwa bei einer Prüfung - werden Synapsen kurzfristig besonders "aufmerksam" und speichern Informationen effizienter.
Rezeptoren als allosterische Zell(wand)proteinkomplexe
Rezeptoren sind allosterische Zell(wand)proteinkomplexe zur Aufnahme, Transformation und Weiterleitung von Informationen aus der extrazellulären Matrix bzw. von einer Zelle in eine andere Zelle. Sie verfügen über spezifische molekulare Eigenschaften und Fähigkeiten zur physikochemischen Änderung und damit Auslösung einer elektrischen Aktion über Ionen (Rezeptoren und Synapsen) oder chemischen Reaktionen über second messenger (Rezeptoren und Nozizeptoren) physiologische Grundlagen Elektrische Signale können durch Membran dringen oder über Liganden bzw. Ionen die Konfiguration der Rezeptoren, welche als Kanäle bzw. Poren aufgebaut sind, ändern bzw. chemische Reaktion auslösen (ionotrope Rezeptoren bzw. ligandengesteuerte Ionenkanäle). Boten- bzw. Signalstoffe sind meist zu groß für Poren, so dass Rezeptoren auf der Zelloberfläche als Bestandteil der Zellmembran fungieren (metabotrope u.a. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren). Weiterhin sind auch Zell-Kern-Rezeptoren bekannt.
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G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR)
Es handelt sich hierbei um transmembranös angeordnete Proteinketten aus 7 Helices, welche zahlreiche Untereinheiten und pharmakologische Effekte vorweisen, dar. Man unterscheidet große heterotrimere, kleine monomere und mittelgroße G-Proteine, wobei die großen über o.g. transmembranöse Helices oder Guaninnucleotid-Austausch-Faktoren (GEF) aktiviert werden. Eine freie Untereinheit ist immer innen an die Membran gebunden und aktiv. Je nach dem Effekt unterteilt man weiter in stimulierende G-Proteine (s), inhibierende (i) und in die unspezifischen Effekten (q). Gαq steht für einen extrazellulären Reiz durch Acetylcholin oder α-Adrenergica und wirkt hemmend auf Adenylat-Cyclase (Ca-Einstrom) bzw. Phosphodiesterase sowie aktivierend auf K-Kanäle (K-Einstrom).
Second Messenger
Neben dem eigentlichen membranösen Rezeptor sind sekundäre Botenstoffe bzw. second messenger als Kopplungselemente nötig, um die Information nach der Änderung der Konfiguration des Rezeptorproteins umzusetzen. Die intrazelluläre Signalkette verwirklicht somit die eigentliche Hormonwirkung.
- Das zyklische Adenosin-Mono-Phosphat (cAMP) wird meist über ein G-Protein aktiviert und steuert dann einen Kinase-Effekt (z.B. ie Phosphorylierung durch Proteinkinase A). Das trifft für Rezeptoren von GnRH, Gonadotropin, SST, ACTH, MSH, Vasopressin (nur V2-Rezeptor), Katecholaminen (nur α2, β-und Dopamin1,2-Rezeptor), PTH, Kalzitonin, Insulin, Glucagon, Gastrin, Sekretin, Histamin (H2-4-Rezeptor), Serotonin (HT1, 4-7) u.a. Kinine zu.
- Die Inositolphospholipid-Metabolite werden auch meist über ein G-Protein aktiviert und durch die Phospholipase C (z.B. PIP2 in Diacerylglycerol (DAG) und Inositolphosphat (IP3)) gespalten. IP3 aktiviert über Ca-Ionen aus dem endoplasmatischen Retikulum Calmodulin als tertiären Botenstoff zur Enzymaktivierung und DAG stimuliert die Proteinkinase C. Beispiele sind Rezeptoren für TRH, TSH, Oxytocin, Vasopressin (V1,3), Katecholamine (nur α1), Gastrin, Histamin (nur H1), Serotonin (nur HT3), Kinine und Angiotensin II.
- Zyklisches Guanosin-Mono-Phosphat (cGMP) vermittelt Reize durch andere selterne Boten wie Atriopeptin (ANP) und NO, wobei letzters direkt nach Permeation der Membran auch die Proteinkinase G aktiviert.
- Eine besondere Form sind die Tyrosin-Kinase-Rezeptoren. Hier ist kein second messenger nötig, da es zur Autophosphorylierung kommt.
Funktionell-anatomische Einteilung der Rezeptoren
- Telerezeptoren bzw. Sinnesorgane
- Exterozeptoren: Sie nehmen chemische und mechanische Signale aus der unmittelbaren Umwelt auf und liegen v.a. in der Haut (Hautrezeptoren).
- Formenfreie Nervenendigungen
- Eingekapselte Endorgane
- Merkel-Tastscheiben (menisci tactus, v.a. in Fingerbeere, registrieren Berührung und Druck)
- Haarfollikel (registrieren Berührung)
- Meissner-Tastkörperchen (corpuscula tactus, v.a. an unbehaarter Haut wie Hohlhand, Fußsohle, Lippen, Zunge und Genitalien, registrieren Berührung und Druck)
- Vater-Paccini-Lamellenkörperchen (corpuscula lamellosa, v.a. Subkutis, registrieren Druck)
- Krauss-Endkolben (corpuscula bulboidea, registrieren thermische Reize?)
- Ruffini-Körperchen (registrieren thermische Reize?)
- Propriozeptoren: Sie registrieren die Stellung des Körpers im Raum und liegen in tieferen Schichten v.a. als Muskelspindel, Sehnenspindel bzw. Golgi-Organ.
- Enterozeptoren: Sie nehmen chemische und mechanische Signale aus dem Körperinneren auf und reagieren auf Dehnungsreize. Eine besondere Rolle spielen hier die Barorezeptoren der großen Gefäße.
Nozizeptoren
Dieser spezielle Rezeptor reagiert auf unterschiedliche Schmerz-Reize. Meist liegt er als freie Nervenendigung vor und ist über marklose (Gruppe IV)- oder dünn markhaltige (Gruppe III)- Fasern mit dem ZNS verbunden. Alle Nozizeptoren haben eine unterschiedliche Reizschwelle und kommen in Haut, Muskeln, Sehnen und Kapseln sowie in Lymph- und Gefäßwänden, im Endoneurium und in der extrazellulären Matrix des Bindegewebes vor. Sie sind nicht im Gehirn lokalisiert und schon unterm Einfluß von nerv growth factor (NGF) bereits vor der Geburt gebildet.
Beim akuten Ereignis werden sie direkt durch mechanische, thermische bzw. chemische Einflüsse oder indirekt über Kinine, Histamin, H+- und K+-Ionen sowie zyklische Endoperoxide u.a. gereizt. Daraufhin setzen sie Mediatoren (Substanz P, Calcitonin gene-related-Peptide bzw. CGRP) selbst frei (neurogene Entzündung), wodurch eine (Peri)Vaskulitis entsteht. Nach Traumen treten vermehrt perivaskuläre Sympathikusfasern auf, welche sensible Afferenzen (Nozizeption) nach Triggerung durch NGF modulieren.
Je nach Chronizität der Reizung kommt es zur Umwandlung in echte Rezeptoren mit weiterer Erniedrigung der jeweilige Reizschwelle, was man als primäre Hyperalgesie bezeichnet. Je nach Verlauf erfolgt die Sensibilisierung über Mg+-Ionen-abhängige NMDA(N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptoren durch vermehrten Einstrom von Ca++-Ionen und Aktivierung von second-messenger-Systemen (v.a. über Freisetzung von DAG und IP3) sowie Potenzierung („wind up“) weiterer Rezeptoren (z.B. AMPA(Aminohydroxy-Methylisoxazole-Propion-Säure)-Rezeptor) mit zusätzlich vermehrtem Einstrom von Na+-Ionen, was man als sekundäre Hyperalgesie bezeichnet.
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Synapsen
Sie dient der gezielteren Informationsübertragung zweiter benachbarten Zellen, wobei konvergierende (mehrere Zellen treffen auf weniger Rezeptoren) und divergierende (umgekehrt) Effekte auftreten. Der präsynaptische Effektor einer Zelle ist meist am Ende aufgetrieben (Endkolben) und enthält zahlreiche Vesikel und Mitochondrien für die Bereitstellung des bzw. der Signalstoffe. Der postsynaptische Rezeptor (s.o.) befindet sich in einer spezielleren Membran und hat in einer Nervenzelle zahlreiche Verbindungen über Transport-Systeme wie Filamente. Er befindet sich entweder in einem Dendrit, einem Axon bzw. Neurit oder Soma eines Neurons. Er wirkt dann hemmend oder erregend. Weitere Synapsen bzw. postsynaptische Rezeptoren findet man in Drüsen-, Muskel- und Immunzellen.
In ZNS findet man cholinerge, noradrenerge, dopaminerge, serotonerge, GABA-erge, glutaminerge, histaminerge und peptiderge (Neuropeptid Y) Synapsen. Im VNS überwiegen im sympathischen Teil cholinerge (v.a. nikotinerge) präganglionär und an Schweißdrüsen sowie α2-adrenerge Synapsen postganglionär. Im parasympathischen System dominieren cholinerge Synapsen vom nicotinergen und muscarinergen Typ. (Anatomie des vegetativen Nervensystems)
Die motorische Endplatte stellt als Sonderform die informative Verbindung von Nerv zu quergestreifter bzw. Skelett-Muskulatur und anderen Muskelzellen dar. An glatter Muskulatur findet man Natrium-Kalzium-Kanäle, adrenerge (α1, β-Rezeptoren), cholinerge (muscarinerge Rezeptoren vom Typ M1-5) und peptiderge bzw. Y1-Rezeptoren (Transmitter hier Neuropeptid Y). Am Magen-Darm-Trakt sind es v.a. muskarinerge Rezeptoren von Typ M3.
Mechanismen der Rezeptor Anpassung
Die synaptische Rezeptor Anpassung umfasst eine Vielzahl von Mechanismen, die die Anzahl, die Zusammensetzung und die Funktion der Rezeptoren an der postsynaptischen Membran beeinflussen. Diese Mechanismen können in zwei Hauptkategorien unterteilt werden:
Kurzfristige Anpassungen
Diese Anpassungen treten innerhalb von Sekunden bis Minuten auf und umfassen:
- Desensibilisierung: Wiederholte oder anhaltende Stimulation eines Rezeptors kann zu einer verminderten Reaktion führen. Dies kann durch Phosphorylierung des Rezeptors, Internalisierung oder Konformationsänderungen verursacht werden.
- Potenzierung: Bestimmte Stimulationsmuster können die Rezeptorantwort verstärken. Dies kann durch die Rekrutierung zusätzlicher Rezeptoren an der Synapse oder durch Veränderungen in der Rezeptorkonfiguration erreicht werden.
- Autoinhibition: Der ausgeschüttete Transmitter bindet an Rezeptoren auf der präsynaptischen Membran und hemmt so seine weitere Freisetzung. Noradrenalin zum Beispiel hemmt seine Ausschüttung durch Bindung an α2-Rezeptoren an der präsynaptischen Membran.
Langfristige Anpassungen
Diese Anpassungen erfordern Stunden bis Tage und umfassen Veränderungen in der Genexpression, Proteinsynthese und Rezeptorlokalisierung.
- Rezeptor-Up-Regulation: Erhöhte Expression von Rezeptorgenen führt zu einer erhöhten Anzahl von Rezeptoren an der Synapse. Dies kann als Reaktion auf chronische Blockade oder verminderte Stimulation auftreten.
- Rezeptor-Down-Regulation: Verminderte Expression von Rezeptorgenen führt zu einer verringerten Anzahl von Rezeptoren an der Synapse. Dies kann als Reaktion auf chronische Stimulation oder Überstimulation auftreten.
- Veränderungen in der Rezeptor-Zusammensetzung: Die postsynaptische Membran kann verschiedene Subtypen von Rezeptoren enthalten, die unterschiedliche Eigenschaften haben. Die relative Anzahl dieser Subtypen kann sich als Reaktion auf Erfahrung oder Stimulation verändern.
Die Rolle der Kalziumionen
Kalziumionen spielen eine zentrale Rolle bei vielen Formen der synaptischen Plastizität. Der Einstrom von Kalziumionen in die postsynaptische Zelle kann verschiedene Signalwege aktivieren, die zur Veränderung der Rezeptorfunktion und -expression führen.
Beteiligung von Signalwegen
Verschiedene Signalwege, wie der cAMP-Signalweg, der MAPK-Signalweg und der PI3K-Signalweg, sind an der synaptischen Rezeptor Anpassung beteiligt. Diese Signalwege können die Genexpression, die Proteinsynthese und die Rezeptorlokalisierung beeinflussen.
Bedeutung der synaptischen Plastizität
Synaptische Plastizität bezeichnet die Fähigkeit der synaptischen Verbindungen im Gehirn, ihre Stärke und Effizienz anzupassen. Diese ist grundlegend für das Lernen, die Gedächtnisbildung und die Anpassungsfähigkeit des Nervensystems Kurzzeitpotenzierung ist eine kurzfristige Verstärkung der Transmitterfreisetzung bei hohen Aktionspotenzialfrequenzen Der wichtigste hemmende Transmitter im Gehirn ist GABA, der an ligandengesteuerte Ionenkanäle bindet und Cl- in die Zelle einströmen lässt Cl- strömt in die postynaptische Zelle/das postsynaptische Neuron ein und führt aufgrund seiner negativen Ladung zu einer Hyperpolarisation. Die Wahrscheinlichkeit für eine Erregung des Neurons nimmt ab. Es gibt jedoch auch Fälle, wie zum Beispiel in bestimmten Mechanismen der neuronalen Plastizität, bei der Cl- zu einer Depolarisation führt TippEPSP kann man sich als “ein Plus Signal Potenzial" merken. Dabei steht "Plus" für die erregende Wirkung des Signals, "Signal" für die elektrische Nachricht, die von einer Nervenzelle zur anderen übertragen wird, und "Potenzial" für die Änderung des elektrischen Potenzials (d.h. Chemische Synapsen setzen sich aus der Prä- und der Postsynapse zusammen, die jeweils durch ihre einzigartigen Proteinausstattungen strukturell und funktionell charakterisiert sind. An der aktiven Zone der Präsynapse findet die Ausschüttung der Transmitter-gefüllten synaptischen Vesikel statt. Dieser Bereich wird durch ein dichtes Netzwerk aus Proteinen, die Cytomatrix an der aktiven Zone (CAZ), definiert. Während konventionelle chemische Synapsen über eine zweidimensional organisierte aktive Zone verfügen, hat sich in den Bandsynapsen sensorischer Neurone ein präsynaptisches Organell, das synaptische Band, entwickelt, das eine dreidimensionale Erweiterung der aktiven Zone darstellt. Beide Synapsentypen unterscheiden sich neben der Morphologie auch funktionell in ihren Freisetzungseigenschaften: Während konventionelle chemisches Synapsen auf ein Aktionspotential mit einer phasischen Neurotransmitter-Ausschüttung reagieren, zeigen Bandsynapsen eine tonische Ausschüttung mit einer Anpassung der Freisetzungsrate an variierende Membranpotentiale. Bislang ist völlig unklar, welche Mechanismen dieser unterschiedlichen Funktion zugrunde liegen. Wie publizierte Daten und die Ergebnisse meiner Doktorarbeit zeigen, liegt der Grund hierfür aber nicht in einer komplett unterschiedlichen molekularen Zusammensetzung der aktiven Zone der Bandsynapse. An der Bandsynapse konnten annähernd alle Proteinfamilien gefunden werden, die auch schon für die konventionelle chemische Synapse bekannt waren. In dieser Arbeit wurden zwei von konventionellen Synapsen bekannte und an der Bandsynapse ebenfalls vorkommende Proteine hinsichtlich ihrer Expression und Funktion an der Photorezeptor-Bandsynapse analysiert. Ein Teil der Arbeit befasste sich mit der Untersuchung der Familie der RIM-Proteine, von der bislang zwei Mitglieder, RIM1 und RIM2, am synaptischen Band selbst (RIM1) oder an der arciformen Dichte (RIM2) beschrieben wurden. Im Gegensatz zu den bisher publizierten Daten konnte ich zeigen, dass RIM1 weder auf Transkript- noch auf Pro…
Klinische Bedeutung der synaptischen Rezeptor Anpassung
Nicht immer funktioniert die synaptische Übertragung reibungslos. Depressionen wiederum werden u. a.
Synaptische Dysfunktion und neurologische Erkrankungen
Eine gestörte synaptische Rezeptor Anpassung kann zu verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen führen.
- Depression: Veränderungen in der Serotonin- und Noradrenalin-Rezeptorfunktion werden mit Depressionen in Verbindung gebracht.
- Schizophrenie: Veränderungen in der Dopamin-Rezeptorfunktion werden mit Schizophrenie in Verbindung gebracht.
- Alzheimer-Krankheit: Der Verlust von synaptischen Verbindungen und Veränderungen in der Glutamat-Rezeptorfunktion werden mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.
- Epilepsie: Schädigungen einhergehen, die für Epilepsie typisch sind.
Pharmakologische Interventionen
Viele Medikamente, die zur Behandlung neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen eingesetzt werden, wirken, indem sie die synaptische Rezeptorfunktion modulieren.
- Antidepressiva: Viele Antidepressiva wirken, indem sie die Wiederaufnahme von Serotonin oder Noradrenalin blockieren, was zu einer erhöhten Konzentration dieser Neurotransmitter im synaptischen Spalt führt.
- Antipsychotika: Viele Antipsychotika wirken, indem sie Dopamin-Rezeptoren blockieren.