Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust dopaminerger Neurone in der Substantia nigra gekennzeichnet ist. Die äußeren Anzeichen wie Zittern und Bewegungsarmut sind nur die Spitze des Eisbergs. Sie sind das Ergebnis einer Kaskade zellulärer Prozesse im Gehirn. Dieser Artikel beleuchtet die komplexen Mechanismen, die zum Zelltod führen, und die kompensatorischen Strategien des Gehirns.
Die Rolle der Substantia Nigra bei der Bewegung
Bewegung ist ein grundlegender Aspekt des täglichen Lebens, der ein fein abgestimmtes Zusammenspiel neuronaler Netzwerke im Gehirn erfordert. Die Substantia nigra pars compacta, ein schmaler Streifen dunkler Nervenzellen tief im Mittelhirn, spielt dabei eine entscheidende Rolle. Hier befinden sich dopaminerge Neurone, die den Botenstoff Dopamin ausschütten. Dopamin ist am Basalgangliensystem beteiligt, zu dem das Striatum gehört, und steuert Bewegungsabläufe mit.
Dopamin wirkt als Modulator, der sicherstellt, dass Bewegungen flüssig eingeleitet, angepasst und gestoppt werden können. Es reguliert das Gleichgewicht zwischen hemmenden und aktivierenden Signalen im motorischen Netzwerk des Gehirns. Bei Parkinson sterben dopaminerge Zellen ab, was zu einem Dopaminmangel führt. Dies führt zu den charakteristischen Symptomen wie Verlangsamung der Bewegung (Bradykinese), Muskelsteifheit (Rigor), Zittern in Ruhe (Tremor) und Störungen der Haltungsstabilität. Tückisch ist, dass die Symptome oft erst auftreten, wenn bereits 50-60 % der dopaminergen Neurone verloren gegangen sind.
Wie sterben Zellen? Fehlgefaltete Proteine, Mitochondrien und Lysosomen
α-Synuclein im Fokus
Ein zentrales Merkmal der Parkinson-Krankheit ist die Anhäufung des Proteins α-Synuclein. Dieses Protein hat normalerweise regulatorische Funktionen in der Synapse, der Verbindung zwischen Nervenzellen. Bei Parkinson beginnt sich das Protein jedoch falsch zu falten und zu verklumpen. Diese fehlgefalteten Aggregate, auch Lewy-Körperchen genannt, lagern sich im Inneren von Neuronen ab, insbesondere in dopaminergen Zellen der Substantia nigra. Diese Ablagerungen stören die normale Zellfunktion und wirken wie ein "zelluläres Gift", das letztendlich zum Zelltod führt. Zudem könnten sie sich von Zelle zu Zelle ausbreiten. Die Forscher konnten TMEM230 auch in den Lewy-Körperchen nachweisen. Offenbar verhindert der Gendefekt, dass die Vesikel recycelt werden. Ihre Ablagerung in den Zellen könnte dann schließlich den Untergang der Zellen herbeiführen.
Mitochondrien und oxidativer Schaden
Mitochondrien, die "Kraftwerke der Zelle", liefern die Energie, die Nervenzellen für ihre Arbeit benötigen. In dopaminergen Neuronen sind sie von besonderer Bedeutung, da diese Zellen aufgrund ihrer hohen Aktivität und ihrer langen Ausläufer viel Energie verbrauchen. Bei Parkinson kommt es zu molekularen Schäden an den Mitochondrien, welche deren Funktion beeinträchtigen. In der Folge entsteht sogenannter oxidativer Stress: Aggressive Sauerstoffverbindungen (reaktive Sauerstoffspezies, ROS) reichern sich in der Zelle an und schädigen Proteine, Lipide und DNA. Dopaminerge Neurone sind aufgrund der Autooxidation von Dopamin besonders anfällig für diesen Stress.
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Aggregiertes α-Synuclein lagert sich an der äußeren Mitochondrienmembran an, stört den Import mitochondrialer Proteine und beeinflusst die Funktion von Komplex I in der Atmungskette. Dadurch kommt es zur erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und zum Verlust des mitochondrialen Membranpotentials, welches für die Funktion der Mitochondrien essenziell ist. Genetische Faktoren wie Mutationen in PINK1 oder Parkin können ebenfalls eine Rolle spielen, da beschädigte Mitochondrien nicht mehr korrekt abgebaut werden. Bleibt dieser Mechanismus aus, kommt es zu einer Akkumulation defekter Mitochondrien, die dauerhaft ROS freisetzen und dadurch proapoptotisch wirken, was schließlich zum kontrollierten Zelltod führt. Besonders bemerkenswert ist, dass das essentielle Membranpotential nicht nur für die Energieproduktion wichtig ist, sondern auch für das korrekte Binden von PINK1 an der inneren Mitochondrienmembran sorgt. Wird dieses Potential gestört, beeinträchtigt das ebenfalls den Abbau dysfunktionaler Mitochondrien - ein Prozess, der als Mitophagie bezeichnet wird.
Lysosomen - Wenn die Müllabfuhr streikt
Zellen verfügen mit den Lysosomen über ein eigenes Entsorgungssystem. Sie bauen beschädigte oder überflüssige Zellbestandteile, darunter auch fehlgefaltete Proteine wie α-Synuclein, ab. Bei Parkinson ist diese zelluläre Müllabfuhr jedoch oft überlastet oder gestört. Genetische Risikofaktoren, wie Mutationen im GBA1-Gen, das ein lysosomales Enzym codiert, können diese Prozesse zusätzlich schwächen. Wenn die Lysosomen nicht mehr richtig funktionieren, stauen sich schädliche Substanzen in der Zelle an. Der Abbau von α-Synuclein gerät ins Stocken und die toxischen Aggregate nehmen weiter zu. So entsteht ein Teufelskreis: Es gibt mehr Proteinmüll, der Abbau wird immer weiter reduziert und der Zellstress nimmt zu, bis die Zelle schließlich aufgibt.
Wie das Gehirn gegensteuert
Um den Dopaminmangel zu kompensieren, erhöhen die postsynaptischen Nervenzellen im frühen Krankheitsstadium die Anzahl ihrer Dopamin-Rezeptoren. Dadurch können sie empfindlicher auf das verbliebene Dopamin reagieren. Doch späteren Stadien (ab etwa vier Jahren nach Symptombeginn) nimmt die Zahl dieser Rezeptoren wieder ab. Diese Reduktion könnte durch das Fortschreiten der Krankheit selbst oder durch die langjährige Gabe dopaminerger Medikamente bedingt sein.
Neben den Nervenzellen gibt es im Gehirn auch sogenannte Gliazellen. Diese übernehmen viele wichtige Aufgaben: Sie reparieren beschädigte Stellen, wirken wie das Immunsystem des Gehirns, helfen dabei, Signale zwischen Nervenzellen schneller zu übertragen, und unterstützen die Nervenzellen bei ihrem Stoffwechsel. Gliazellen können außerdem ein Protein namens GDNF (Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor) produzieren. Dieses Protein ist wichtig, da es das Überleben, das Wachstum und die Entwicklung von Nervenzellen fördert. In einem Experiment mit Ratten wurden gezielt Verletzungen in der sogenannten nigrostriatalen Bahn verursacht, die bei Parkinson eine zentrale Rolle spielt. Dabei stellte man fest, dass die Menge des Proteins GDNF im Striatum deutlich anstieg. Interessanterweise passierte dies nur bei jungen Ratten, nicht bei älteren.
Pharmakologische Ansätze zur Behandlung von Parkinson
Die pharmakologische Behandlung der Parkinson-Krankheit zielt darauf ab, den Dopaminmangel im Gehirn auszugleichen und die Symptome zu lindern.
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L-Dopa
L-Dopa, eine chemische Vorstufe von Dopamin, ist ein häufig eingesetztes Medikament zur Linderung der motorischen Symptome. Es kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und im Gehirn in Dopamin umgewandelt werden, wodurch die verbliebenen dopaminergen Neurone versorgt werden. Mit der Zeit muss die Dosis jedoch meist erhöht werden, was bei längerer Anwendung zu unwillkürlichen Überbewegungen, sogenannten Dyskinesien, führen kann.
MAO-B-Hemmer
Eine weitere Möglichkeit, die Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt zu erhöhen, ist die Gabe von MAO-B-Hemmern. Diese Medikamente blockieren das Enzym MAO-B, das Dopamin abbaut, und verlangsamen dadurch den Abbau von Dopamin. Das steigert die Verfügbarkeit des Botenstoffs und kann somit Parkinson-Symptome lindern.
Lithium
In Tiermodellen mit Parkin-Mutation konnte Lithium eine Degeneration dopaminerger Neurone im Striatum verhindern. Der Einsatz von Lithium könnte demnach eine schützende Wirkung auf dopaminerge Nervenzellen haben.
Neue Therapieansätze
Neben den etablierten Therapien gibt es auch neue Ansätze zur Behandlung von Parkinson-Symptomen. Dazu gehören inhalatives Levodopa (Inbrija®) und sublinguales Apomorphin (Kynmobi®), die eine schnellere und einfachere Anwendung ermöglichen und bei unvorhersehbaren Off-Phasen eingesetzt werden können.
- Sublinguales Apomorphin (Kynmobi®): Eine sublinguale Darreichungsform von Apomorphin, die als löslicher Film verabreicht wird, umgeht den First-Pass-Effekt und ermöglicht eine schnelle Aufnahme des Wirkstoffs über die Mundschleimhaut.
- Inhalatives Levodopa (Inbrija®): Eine inhalative Form von Levodopa, die eine einfachere und schnellere Anwendung ohne Auflösen in Wasser ermöglicht und einen schnellen Wirkeintritt bietet.
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