Therapieresistente Epilepsie bei Kindern: Ursachen und Behandlungsstrategien

Die Behandlung von Epilepsie zielt darauf ab, Anfallsfreiheit zu erreichen oder zumindest die Anfallskontrolle zu verbessern. Ein weiteres Ziel ist es, die körperliche, geistige, intellektuelle und psychosoziale Entwicklung des Kindes so wenig wie möglich zu beeinträchtigen. Dies kann manchmal durch eine gesunde Lebensweise erreicht werden, bei der die Betroffenen alles vermeiden, was erfahrungsgemäß einen Anfall auslösen kann (Schlafmangel, bestimmte Lichtreize oder Geräusche). Eine optimale Behandlung kann etwa 70 % der Betroffenen vor Anfällen bewahren. Besonders gut sind die Chancen auf Anfallsfreiheit bei gutartigen Epilepsien, bei denen keine bestimmte Ursache für die Krankheit gefunden werden konnte (idiopathische Epilepsien), und die sich manchmal mit fortschreitender Entwicklung des Kindes „auswachsen“.

Einleitung

Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch das wiederholte Auftreten unprovozierter epileptischer Anfälle gekennzeichnet ist, die auf eine plötzliche, abnormale elektrische Aktivität im Gehirn zurückzuführen sind. Mehr als 3 % der Bevölkerung erkranken im Laufe ihres Lebens an Epilepsie, wobei ein Viertel der Neuerkrankten Kinder sind. Bei optimaler Therapie können etwa 70 % der Patienten in Remission gebracht werden. Die meisten Patienten mit Epilepsie sind kognitiv normal entwickelt.

Ursachen von Anfällen bei Neugeborenen

Anfälle sind der häufigste neurologische Notfall in der Neugeborenenperiode. Die Inzidenz liegt in Ländern mit hohem durchschnittlichem Einkommen bei 1 bis 3 pro 1000 Lebendgeburten und ist in Ländern mit mittlerem bis niedrigem Einkommen deutlich höher. Die Inzidenz bei Frühgeborenen reicht von 1-10 %. Variationen der Inzidenz können v. a. durch Unterschiede in den diagnostischen Methoden erklärt werden (klinisch, Elektroenzephalogramm [EEG], amplitudenintegriertes EEG [aEEG]). Insbesondere für Studien, die ausschließlich auf einer klinischen Einschätzung beruhen, besteht das Risiko einer Fehleinschätzung von Anfallsereignissen sowohl im Sinne falsch positiver als auch falsch negativer Diagnosen. Darüber hinaus ist bei Frühgeborenen das häufig im Rahmen von Studien eingesetzte aEEG unzuverlässig.

Im Gegensatz zu Anfällen im Kindes- und Erwachsenenalter handelt es sich bei Neugeborenen in den allermeisten Fällen um akut symptomatische Anfälle bei Hirninsult. Obwohl viele Ursachen zu Anfällen bei Neugeborenen führen können, sind nur wenige Ätiologien für den Großteil der Fälle verantwortlich. Bei Reifgeborenen ist die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie, die typischerweise 6-24 h nach dem hypoxischen Insult auftritt, am häufigsten. Bei Frühgeborenen stellen Blutungen und Infektionen die häufigsten Ursachen dar. Infektionen, fokaler Hirninfarkt, angeborene Stoffwechselstörungen und angeborene kortikale Fehlbildungen können auch nach unkomplizierter Schwangerschaft und Geburt Anfälle auslösen. In weniger als 15 % der Fälle stellen Neugeborenenanfälle den Beginn einer frühkindlichen und dann meist genetisch verursachten Epilepsie dar.

Die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) ist die häufigste Ursache für Anfälle bei reifen Neugeborenen. Epileptische Anfälle treten typischerweise 6-24 h nach dem hypoxischen Insult auf. Noch früher auftretende Attacken sind eher auf eine Irritabilität oder abnorme Tonisierung zurückzuführen. Die meisten Anfälle sind rein elektrographisch, allerdings kann die Anfallslast sehr hoch sein, und nicht selten besteht ein subklinischer Status epilepticus. In den meisten Fällen hören die Anfälle innerhalb von 3 bis 4 Tagen auf, sodass eine längerfristige Behandlung dann nicht indiziert ist.

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Im Gegensatz zu Anfällen bei älteren Kindern ist die klinische Diagnose bei Neugeborenen schwierig. Malone et al. zeigten, dass selbst erfahrene Spezialisten nicht in der Lage sind, epileptische Anfälle von nichtepileptischen Bewegungen zu unterscheiden. Die einzige Ausnahme stellen klonische Anfälle dar. Etwa 50-70 % aller Neugeborenanfälle sind subklinisch („electrographic-only“), v. a. bei Frühgeborenen und intensivpflichtigen Neugeborenen. Eine Therapie mit Phenobarbital oder Phenytoin kann zum sog. Dementsprechend ist eine eindeutige Diagnose von Neugeborenenanfällen nur mithilfe des EEG oder aEEG möglich, sodass die Definition von Neugeborenenanfällen sinnvollerweise auch rein elektroenzephalographische Anfälle als Möglichkeit einschließen sollte. Studien haben gezeigt, dass neonatale Anfälle in der Regel fokal und mit einer Dauer von unter 90 s in 60 % der Fälle relativ kurz sind. Dennoch ist die Anfallslast meist hoch. Der Anfallsursprung ist bei Reifgeborenen meistens temporal oder zentral lokalisiert, während er bei Frühgeborenen eher posterior zu finden ist. Neugeborene können gleichzeitig unabhängige fokale elektrographische Anfälle zeigen.

Wegen den oben beschriebenen Besonderheiten, hat die International League Against Epilepsy (ILAE) die Neugeborenenanfälle bislang nicht in die Klassifikation von Anfällen einbezogen. Da die meisten Neugeborenenanfälle akut symptomatisch und damit teilweise behandelbar sind, sollten sich die ersten Untersuchungen auf mögliche Ursachen, die eine sofortige spezifische Therapie erfordern, konzentrieren. Nach initialer Stabilisierung des Neugeborenen und Ausschluss einer Hypoglykämie oder Elektrolytentgleisung sollte relativ schnell nach metabolischen oder infektiösen Ursachen gesucht werden. Auch bei scheinbar bekannter Ätiologie muss daran gedacht werden, dass andere akute Ursachen wie HIE oder Infektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) koexistieren können. In der Studie von Shellhaas et al. fanden sich Komorbiditäten bei 10 % aller Neugeborenen mit epileptischer Enzephalopathie und bei 30 % derer mit kortikalen Malformationen.

Diagnostik bei Neugeborenenanfällen

Die Diagnose von Neugeborenenanfällen muss mittels EEG bestätigt werden. Die polygraphische Ableitung sollte mindestens 10 EEG-Kanäle, EKG (Elektrokardiogramm), Ableitung von Atmung und Oberflächen-Elektromyographie (EMG) von beiden Deltoidmuskeln und das synchrone Video als Goldstandard einschließen. Nach Definition durch die American Clinical Neurophysiology Society sind elektrographische Anfälle gekennzeichnet durch ein plötzlich abnormes EEG mit repetitiven Mustern, die eine Evolution zeigen und eine Amplitude von mindestens 2 µV und eine Dauer von mindestens 10 s haben. Rhythmische Entladungen mit einer Dauer unter 10 s werden als „brief interictal rhythmic discharges“ (BIRDs) bezeichnet, sind aber mit klaren Anfällen im selben oder einem nachfolgenden EEG assoziiert.

Das EEG ist außerdem eine hilfreiche Methode zur Abschätzung der Prognose. Eine abnorme Hintergrundaktivität ist mit einem erhöhten Risiko für epileptische Anfälle und einem schlechten neurologischen Outcome assoziiert. Sollte kein EEG zur Verfügung stehen, so kann ein Monitoring mit dem aEEG erwogen werden. Dieses erkennt aber Anfälle mit kurzer Dauer (<30 s) und fokale Muster mit niedriger Amplitude oder fehlender Einbeziehung der Zentralregion in der Regel nicht. Darüber hinaus können Bewegungsartefakte wie Anfälle imponieren.

Familiäre und sporadische selbstlimitierende neonatale Anfälle

Obwohl diese Syndrome ursprünglich als separate Entitäten beschrieben wurden, hat sich gezeigt, dass sich familiäre und sporadische Fälle in gleicher Weise präsentieren und auch der klinische Verlauf sehr ähnlich ist. Einziger Unterschied ist die positive Familienanamnese. Die Vererbung erfolgt bei der familiären Variante meist autosomal-dominant mit inkompletter Penetranz. Bei den ansonsten gesund imponierenden Neugeborenen zeigt sich ein Anfallsbeginn meist zwischen dem 2. und 7. Lebenstag, bei der familiären Variante typischerweise am 2. bis 3. Lebenstag. Selten liegt der Epilepsiebeginn jenseits der Neugeborenenperiode im 2. Lebensmonat. In diesem Fall spricht man von selbstlimitierenden familiären neonatal-infantilen Anfällen. Die Anfälle sind hauptsächlich fokal klonisch oder fokal tonisch und gehen häufig mit Automatismen und/oder autonomen Symptomen wie Apnoen einher (sequential). Die Anfälle dauern relativ lang, und die klinische Manifestation kann innerhalb des Anfalls sequenziell wechseln. Die interiktale EEG-Hintergrundaktivität ist meist normal; allerdings gibt es selten enzephalopathische Verläufe. Iktal zeigen sich bei ca. 50 % der Betroffenen intermittierende scharfe Thetawellen über temporalen Regionen, die typischerweise die Seiten wechseln („théta pointu alternant“). Die Anfälle klingen meist innerhalb weniger Wochen bis Monate ab. Die weitere Entwicklung und der neurologische Befund sind meist unauffällig. Eine Ausnahme stellen die seltenen enzephalopathischen Verläufe mit schlechter Prognose dar.

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Frühe myoklonische Enzephalopathie

Die frühe myoklonische Enzephalopathie ist ein Syndrom, das oft im Rahmen angeborener Stoffwechselstörungen auftritt. Dazu gehören: nonketonische Hyperglycinämie, Amino- und organische Azidopathien, Harnstoffzykluserkrankungen, kongenitale Erkrankungen der Glykosylierung, Mitochondriopathien, Vitamin-B6-abhängige Epilepsien (mit Pyridoxinabhängigkeit oder auch Pyridoxal-5-Phosphat-Abhängigkeit, selten auch Arnitin-Palmitoyl-Transferase-Mangel), Molybdänkofaktormangel, Sulfitoxidasemangel, Menkes-Syndrom und Zellweger-Syndrom. Der Epilepsiebeginn liegt fast immer im ersten Lebensmonat. Typischerweise treten ein fragmentierter Myoklonus oder massive Myoklonien auf, manchmal auch fokale motorische Anfälle. Die EEG-Hintergrundaktivität ist immer abnorm mit einem Burst-Suppression-Muster, das sich sowohl im Wachen als auch im Schlaf darstellt. Das EEG entwickelt sich später in Richtung einer atypischen Hypsarrhythmie. Die Anfälle sind nahezu immer medikamentenresistent.

Ohtahara-Syndrom

Die betroffenen Säuglinge erkranken in den ersten 3 Lebensmonaten und zeigen v. a. tonische Anfälle (und später tonische Spasmen), die häufig in Clustern auftreten. Fokale motorische Anfälle sind möglich. Das EEG zeichnet sich durch ein Burst-Suppression-Muster aus, das sowohl im Schlaf als auch im Wachzustand auftritt und asymmetrisch oder sogar einseitig bestehen kann. Während der Anfälle zeigt sich eine Desynchronisation mit oder ohne niedrig amplitudigen schnellen Wellen. Das Ohtahara-Syndrom ist meist strukturell bedingt und tritt häufig im Rahmen zerebraler Fehlbildungen, wie z. B. dem Aicardi-Syndrom, oder bei Porenzephalie auf. Genetische Ursachen werden immer häufiger als Ursache erkannt und schließen Mutationen in STXBP1, KCNQ2, SCN2A und vielen anderen Genen ein. Die Anfälle sind in der Regel therapierefraktär, wobei bei Säuglingen jenseits der Neugeborenenperiode eine Behandlung mit adrenokortikotropem Hormon (ACTH) eine vorübergehende Wirkung haben kann. Die Prognose ist ernst, aber etwas besser als bei der frühen myoklonischen Enzephalopathie. Meist zeigt sich eine Evolution in ein West-Syndrom.

Sowohl die frühe myoklonische Enzephalopathie als auch das Ohtahara-Syndrom weisen ähnliche klinische und elektrographische Merkmale auf, und die Ätiologien überlappen. Eine ganze Reihe von Stoffwechselstörungen kann mit einem Anfallsbeginn im 1. Lebensmonat einhergehen (s. frühe myoklonische Enzephalopathie). Wichtig ist die frühe Diagnose der wenigen spezifisch behandelbaren Erkrankungen. Neugeborene mit persistierenden Anfällen oder suggestiver abnormer EEG-Hintergrundaktivität sollten auf alle Fälle einem therapeutischen Test mit Pyridoxin, Pyridoxal-5-Phosphat und Folinsäure unterzogen werden. Die aufgeführten Erkrankungen sollten ausgeschlossen werden.

Medikamentöse Therapie

In der Regel ist eine Behandlung mit Medikamenten erforderlich. Zu Beginn der Erkrankung ist oft eine stationäre Aufnahme notwendig, damit das Kind genau beurteilt werden kann. Die Phase der Therapiefindung kann eine deutliche Belastung für das Kind und seine Familie darstellen. Es gibt unterschiedliche Medikamente, die mit gleicher Berechtigung als Einstiegsmedikament genutzt werden. Die Wahl richtet sich nach der Epilepsieform und der Einschätzung der möglichen Wirkung sowie dem Bekanntheits- und Schweregrad möglicher Nebenwirkungen.

Zu Beginn einer medikamentösen Behandlung wird die Dosis in der Regel schrittweise gesteigert. Wichtig ist, dass das Medikament konsequent in der festgelegten Dosis verabreicht wird und dass die Wirkung und die Nebenwirkungen dokumentiert werden. Die Behandlung sollte in der Hand eines Arztes liegen, der Erfahrung in der Behandlung der Epilepsie bei Kindern hat. Häufiger Arztwechsel führt dazu, dass keine Therapie konsequent verfolgt werden kann. Nur wenn die Verträglichkeitsgrenze erreicht ist, ohne dass sich der gewünschte Behandlungserfolg eingestellt hat, kann gemeinsam mit dem behandelnden Arzt ein Wechsel der Therapie erwogen werden. Kontrolltermine beim Arzt, bei denen eine körperliche Untersuchung, EEG-Ableitung und Blutkontrollen durchgeführt werden, sollten unbedingt eingehalten werden.

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Neben ihrem günstigen Einfluss auf die Krankheit können die Medikamente allerdings auch Nebenwirkungen haben. Unter anderem können auftreten: Verlangsamung, verminderte Spannkraft, leichte Ermüdung, Doppeltsehen, leichtes Zittern. Zum Teil sind diese Nebenwirkungen dosisabhängig und können nach optimaler Einstellung des Medikaments gemindert oder ganz aufgehoben werden. Keinesfalls sollte aus Angst vor möglichen Nebenwirkungen die Dosierung ohne Absprache mit dem Arzt gesenkt werden. Denn für eine optimale Wirkung ist eine bestimmte Konzentration des Wirkstoffs im Blut erforderlich. Wird diese nicht erreicht, wird das Präparat unzulänglich eingesetzt und kann keine Fortschritte erzielen. Daher sollte die Dosierung auch nicht aus Angst vor möglichen Nebenwirkungen ohne Absprache mit dem Arzt gesenkt werden.

Phenobarbital ist weltweit das Medikament der 1. Wahl zur Behandlung von Neugeborenen und das, obwohl es nur bei 40-60 % zur Anfallsfreiheit führt. Es gibt Hinweise darauf, dass Phenobarbital eine elektroklinische Dissoziation begünstigt, da die Anzahl der klinischen Anfälle ab- und die der elektrographischen Anfälle zunimmt. Die Empfehlungen für Medikamente der 2. Wahl variieren je nach Land und Kontinent und schließen Levetiracetam, Phenytoin, Clonazepam, Midazolam und Lidocain ein. In den USA ist (Fos)Phenytoin verbreitet, wohingegen im Vereinigten Königreich Midazolam bevorzugt wird. Midazolam hat eine kürzere Halbwertszeit als Clonazepam, was mit einer geringeren Ausprägung der oropharyngealen Sekretion einhergeht. In den skandinavischen Ländern wird häufig Lidocain als Medikament der 2. oder 3. Wahl eingesetzt.

Weitere Therapieoptionen

Nur wenn ganz bestimmte Bedingungen erfüllt sind, kann eine Operation als Therapiemethode erwogen werden. Allerdings kommen nur Patienten mit fokalen Anfällen dafür in Frage. Eine neue Behandlungsmethode ist die Vagus-Nerv-Stimulation (VNS), welche bei 40 bis 50% der behandelten Kinder innerhalb von ein bis zwei Jahren die Häufigkeit von Anfällen senkt. Hierzu wird ein Stimulator während einer kurzen Operation unter die Brusthaut eingesetzt. Eine Grundstimulation erfolgt durch das Gerät. Ihre Dosis kann durch den behandelnden Arzt gesteuert werden. Zusätzlich ist während eines Anfalls eine Stimulation durch das Kind oder seine Betreuungsperson mit Hilfe eines Magneten möglich. Die Vagus-Nerv-Stimulation kann begleitend zu einer medikamentösen Therapie zum Einsatz kommen, wenn diese Anfälle nicht ausreichend kontrollieren kann.

In einigen Fällen hat sich die ketogene Diät bewährt, eine kohlenhydrat- und eiweißarme, aber fettreiche Kost. Sie wird unter Umständen empfohlen, wenn Medikamente nicht vertragen werden oder nicht genügend wirken. Allerdings erfordert sie viel Disziplin und Konsequenz. Außerdem geht sie sowohl mit Risiken als auch mit Nebenwirkungen einher wie Müdigkeit, Verstopfung, Calciummangel, Wachstumsverzögerungen oder erhöhten Blutfettwerten.

Das Erlernen einer „Selbstkontrolle“ mittels aktiver Ablenkungstechniken ist erst bei älteren Kindern möglich. Sie kann gelegentlich die Ausbreitung fokaler Anfälle verhindern, wenn sie sich vorher durch eine Aura ankündigen. Mit Hilfe der Biofeedback-Methode lernen die Patienten, ihre Hirnströme zu beeinflussen und epileptische Anfälle unterdrücken.

Altersgebundene Epilepsiesyndrome

Die wichtigsten altersgebundenen Epilepsiesyndrome bei Kindern und Jugendlichen sind:

• Mit Beginn im ersten Lebensjahr: Die häufigsten Ursachen symptomatischer Epilepsien im Neugeborenenalter sind die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie, konnatale und neonatale Infektionen, akute Stoffwechselentgleisungen (Glucose, Elektrolyte) und kortikale Affektionen (Infarkte, Blutungen, Fehlbildungen). Idiopathische Epilepsiesyndrome sind selten. Pyridoxin-, Pyridoxalphosphat- oder Folinsäure-abhängige Anfälle beginnen zumeist im Neugeborenenalter und gehen im EEG oft mit einem sogenannten „Suppression-burst-Muster“ einher. Diese Stoffwechselerkrankungen sind selten, müssen aber wegen ihrer hohen prognostischen Relevanz immer bedacht werden. Die Behandlung mit dem jeweiligen Vitamin führt zu Anfallsfreiheit oder deutlicher Besserung der Anfälle.
• Benigne infantile Partialepilepsie: Die Anfälle beginnen zwischen dem 3. und 20. Lebensmonat. Während der Anfälle kommt es zumeist zum Innehalten bei Bewegungen, Augenverdrehen und fokalen Kloni eventuell mit sekundärer Generalisation. Die Anfälle sind gelegentlich von Weinen oder Schreien begleitet. Die Kinder bleiben normal entwickelt. Das interiktale EEG ist unauffällig.
• Dravet-Syndrom: Die schwere myoklonische Epilepsie des Säuglingsalters manifestiert sich im ersten Lebensjahr bei bis dahin normal entwickelten Säuglingen mit febrilen oder afebrilen generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und meist alternierenden Halbseitenanfällen. Die Prognose ist im Hinblick auf Anfallsfreiheit und kognitive Entwicklung sehr ungünstig. Bei etwa 60 Prozent der Kinder kann ein Defekt im SCN1A-Gen (einem Natriumkanalgen) nachgewiesen werden. Falls myoklonische Anfälle nicht im Vordergrund stehen, wird die Epilepsie als frühkindliche Epilepsie mit generalisiert tonisch-klonischen Anfällen und alternierenden Hemi-Grand-Mal bezeichnet. Charakteristisch ist die ausgeprägte Temperatur- beziehungsweise Infektabhängigkeit der Anfälle.
• West-Syndrom: Es erkranken meist Säuglinge zwischen dem zweiten und achten Lebensmonat. Perinatale Asphyxie, ZNS-Fehlbildungen und die tuberöse Sklerose sind die häufigsten Ursachen. Das West-Syndrom ist charakterisiert durch die Trias Blitz-Nick-Salaam-Anfälle, Hypsarrhythmie im EEG und Entwicklungsregression. Die häufigste Anfallsform stellen symmetrische Beuge- oder Streckkrämpfe der Extremitäten dar. Blitzanfälle bestehen aus heftigen myoklonischen Stößen. Nickanfälle sind kurze, häufig diskrete (myoklonische) Beugungen des Kopfes. Vor allem die Prognose eines symptomatischen West-Syndroms ist im Hinblick auf Anfallsfreiheit und kognitive Entwicklung ungünstig.
• Mit Beginn im frühen Kindesalter (etwa bis sechstes Lebensjahr):
  • Frühkindliche Absenceepilepsie
  • Doose-Syndrom
  • Lennox-Gastaut-Syndrom
• Mit Beginn im Kindesalter (etwa bis 12. Lebensjahr):
  • Absenceepilepsie des Kindesalters, sogenannte Pyknolepsie
  • Rolando-Epilepsie
• Mit Beginn im Jugendlichenalter (ab etwa 13. Lebensjahr):
  • Juvenile Absenceepilepsie
  • Epilepsie mit isolierten generalisierten tonisch-klonischen Anfällen
  • Juvenile myoklonische Epilepsie oder Janz-Syndrom.

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