Therapieresistente Epilepsie: Definition, Ursachen, Diagnose und Therapieansätze

Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen. Sie ist durch das wiederholte Auftreten von unprovozierten Anfällen gekennzeichnet, die auf einer plötzlichen, abnormalen elektrischen Aktivität im Gehirn beruhen. Die International League Against Epilepsy (ILAE) definiert einen epileptischen Anfall als ein vorübergehendes Auftreten von subjektiven Zeichen und/oder objektivierbaren Symptomen aufgrund einer pathologisch exzessiven und/oder synchronisierten neuronalen Aktivität im Gehirn. Die Phänomenologie variiert beträchtlich, abhängig von Ort und Ausprägung der Anfälle.

Obwohl es über 20 zugelassene antikonvulsive Medikamente gibt, die auf verschiedene Weise die neuronale Erregbarkeit beeinflussen und unterdrücken, wird bei etwa einem Drittel der Patienten keine Anfallsfreiheit erreicht. Diese Patienten leiden unter einer therapieresistenten Epilepsie.

Definition der therapieresistenten Epilepsie

Laut Definition der International League Against Epilepsy (ILAE) von 2010 besteht eine Therapieresistenz, wenn nach adäquaten Behandlungsversuchen mit zwei Antiepileptika in Mono- oder Kombinationstherapie keine anhaltende Anfallsfreiheit erzielt werden konnte. Voraussetzung ist, dass die jeweilige Medikation angemessen ausgewählt und angewendet wurde (u.a. richtige Dosierung, Adhärenz) und der Patient sie vertragen hat.

Eine angemessene Therapie bedeutet, dass ein geeignetes Medikament ausreichend dosiert und über einen bestimmten Zeitraum eingenommen wird.

Berg definiert Therapieresistenz wie folgt:

Lesen Sie auch: Behandlungsstrategien bei therapieresistenter Epilepsie

• Initiale Therapieresistenz: Von Beginn an keine Anfallsfreiheit.
• Sekundäre Therapieresistenz: Die Therapieresistenz entwickelt sich nach vorerst gutem Ansprechen auf die antikonvulsive Therapie im Verlauf.
• Wechselhafter Verlauf.

Ursachen der Therapieresistenz

Die Ursachen für eine Therapieresistenz können vielfältig sein. Es ist wichtig, zwischen einer echten Therapieresistenz und einer "Pseudoresistenz" zu unterscheiden.

Pseudoresistenz

Bei bis zu 30 % der Patienten mit vermeintlicher Therapieresistenz wurde die Diagnose der Epilepsie irrtümlich gestellt. Zahlreiche Zustände, die toxisch oder metabolisch hervorgerufen werden, sowie dissoziative Anfälle können als epileptische Anfälle fehlgedeutet werden. Essentiell ist hierbei die Anamnese sowie die Interpretation von EEG-Ableitungen.

Darüber hinaus ist die adäquate Dosierung des Antikonvulsivums von Bedeutung. Bei einem Drittel der Patienten kann eine Dosissteigerung zu Anfallsfreiheit führen. Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie kann die Kombination verschiedener Medikamente notwendig sein, wobei Interaktionen der Medikamente mit möglichem Wirkungsverlust beachtet werden sollten.

Weitere bedeutende Faktoren sind die Adhärenz (Therapietreue) sowie eine adäquate Lebensführung (regelmäßiger Tag-Nacht-Rhythmus, Alkoholabstinenz).

Echte Therapieresistenz

Zu den Faktoren, die in Studien am häufigsten mit therapieresistenter Epilepsie in Verbindung gebracht werden konnten, gehören:

Lesen Sie auch: Therapieresistente Epilepsie im Kindesalter verstehen

• Junges Alter bei Krankheitsbeginn
• Fokale oder multiple Anfallstypen
• Hohe Anfallshäufigkeit zu Krankheitsbeginn
• Abnormale Diagnostik (neurologische Untersuchung, EEG oder bildgebende Verfahren)
• Symptomatische Epilepsie
• Psychiatrische Komorbiditäten (v.a. Depression)

Eine besondere Rolle spielen Epilepsiesyndrome und ihre biologischen Ursachen. So zeigen sich Patienten mit entwicklungsbedingten und epileptischen Enzephalopathien häufig schon von Beginn der Erkrankung an behandlungsresistent, ebenso Betroffene mit Syndromen, die mit einer fortschreitenden neurologischen Verschlechterung einhergehen. Bei einigen fokalen Epilepsiesyndromen (z.B. mesiale Temporallappenepilepsie mit Hippocampussklerose) ist eine Behandlungsresistenz zwar ebenfalls verbreitet, die Patienten können aber zumindest vorübergehend auf Antiepileptika ansprechen.

Prädiktoren der Therapieresistenz sind:

• Hohe initiale Anfallsfrequenz
• Fokale Anfälle
• Die Kombination unterschiedlicher Anfallstypen
• Ein Manifestationsalter vor dem ersten oder nach dem zwölften Lebensjahr
• Krampfanfälle im Neugeborenenalter
• Strukturell/metabolisch verursachte Epilepsien gehen selten mit einer Remission einher
• Auffälligkeiten in der zerebralen Bildgebung (kortikale Dysplasie, Hippocampusatrophie oder -sklerose)

Diagnose der Therapieresistenz

Die Diagnose einer therapieresistenten Epilepsie wird gestellt, wenn die oben genannten ILAE-Kriterien erfüllt sind. In diesem Fall sollte man die Betroffenen nach Möglichkeit an ein spezialisiertes Zentrum überweisen. Dort wird die Diagnose in der Regel noch einmal überprüft und nach weiteren Möglichkeiten der Anfallskontrolle gesucht.

Die Anamnese ist bei der Diagnose entscheidend. Oft folgen epileptische Anfälle demselben Muster, und bei deren Einordung sind Beschreibungen von Bezugspersonen und Videoaufzeichnungen zentral.

Als Eckpfeiler der apparativen Diagnostik stehen insbesondere Elektroenzephalographie (EEG), radiologische Untersuchungstechniken und Laboruntersuchungen zur Verfügung. Meist werden in der Routine-EEG-Untersuchung bereits typische und für eine Epilepsie sprechende Befunde sichtbar, manchmal sind ergänzend Schlaf-EEG-Ableitungen, Video-EEG-Oberflächenmonitoring und/oder invasives Video-EEG-Monitoring notwendig.

Lesen Sie auch: Kann ein Anfall tödlich sein?

Zur Ursachenabklärung ist in den meisten Fällen eine hochauflösende Magnetresonanztomografie (MRT) des Kopfes indiziert. Hier steht die Frage nach einer strukturellen Veränderung des Gehirns als Ursache für die Epilepsie im Vordergrund. Je nach individueller Konstellation sollten Laborwerte aus Blut, Urin und Nervenwasser bestimmt und die Diagnostik auf andere Organsysteme ausgeweitet werden.

Therapieansätze bei therapieresistenter Epilepsie

Im Falle einer therapieresistenten Epilepsie existieren verschiedene Behandlungsansätze.

Medikamentöse Therapie

Obwohl bereits zwei Antiepileptika erfolglos versucht wurden, kann ein erneuter Versuch einer medikamentösen Therapie eine Option sein. Es gibt mehr als 30 verschiedene Antiepileptika zur Verfügung, und einige davon haben in Studien auch mit schweren und seltenen Epilepsieformen viel versprechende Resultate geliefert. Es ist wichtig, die Medikamente angemessen auszuwählen und anzuwenden, die richtige Dosierung zu finden und die Adhärenz des Patienten sicherzustellen.

Cannabinoide und Neurosteroide könnten in Zukunft Patienten mit therapieresistenten Epilepsieformen helfen. Einige Untersuchungen mit CBD haben insbesondere bei Kindern mit pharmakoresistenten und seltenen Epilepsieformen wie dem Dravet-Syndrom oder dem Lennox-Gastaut-Syndrom vielversprechende Ergebnisse geliefert.

Nicht-medikamentöse Therapien

• Ketogene Diät: Die ketogene Diät ist eine spezielle Ernährungsform, die reich an Fett und arm an Kohlenhydraten ist. Sie kann bei einigen Patienten mit therapieresistenter Epilepsie die Anfallshäufigkeit reduzieren. Ergänzend können spezielle Ernährungsformen wie die modifizierte Atkins Diät oder die Low-Glycemic-Index-Diät eingeleitet werden. Diese Diäten zielen auf eine Umstellung des Energiestoffwechsels und keineswegs auf eine Gewichtreduktion.
• Chirurgische Therapie: Eine chirurgische Operation kann für manche Betroffene sinnvoll sein. Diese Maßnahme werde immer noch zu selten eingesetzt, obwohl für einige Epilepsieformen gute Evidenz vorliegt. Heute können 10 bis 20 Prozent der Patienten, die nicht auf Medikamente ansprechen, mit der Entfernung der anfallverursachenden Gehirnläsionen vollständig geheilt werden. Eine solche Operation ist die einzige Möglichkeit, eine Epilepsie zu heilen und hat eine durchschnittliche Chance auf Anfallsfreiheit von ca. 70%. Leider gelingt die genaue Lokalisation anfallsauslösenden Areale im Gehirn nur bei ca. 10% der Patienten mit therapieschweren Epilepsien. Nur für diese Patienten ist die kurative Epilepsiechirurgie eine Chance auf Anfallsfreiheit. Bei weiteren Patienten kann bei einer sehr belastenden Anfallssituation eine palliative Operation erwogen werden bei der das Ziel eine Reduktion von Anfällen darstellt.
• Stereotaktische Laser-Thermokoagulation: Eine relativ neue operative Option ist die stereotaktische Laser-Thermokoagulation, bei der durch hochfrequente elektrische Ströme ein lokal eng begrenzter Hitzebereich erzeugt wird. Dadurch kann pathologisches Gewebe auf sanfte Weise zerstört werden. Anders als bei den Standardverfahren ist dafür keine große Schädelöffnung nötig und auch bei tiefsitzenden Läsionen können Schäden am Kortex vermieden werden. Dadurch sei ein Einsatz auch in der Nähe von eloquenten Hirnarealen möglich.
• Neuromodulation mit niedrigdosierter Hochpräzisionsbestrahlung: Bislang nur an wenigen Patienten erprobt wurde die Neuromodulation mit niedrigdosierter Hochpräzisionsbestrahlung, die in ähnlicher Form auch zur Behandlung von Tumoren angewandt wird. Mit ihr könnten gravierende Verletzungen vermieden werden, so die Hoffnung.
• Vagusnervstimulation: Mit der elektrischen Stimulation des Nervus vagus verfügen wir über ein Therapieverfahren für sehr spezielle Patienten mit Epilepsie. Hierbei wird ein permanenter Vagus-Nerv-Stimulator am Hals sowie ein kleiner Generator am Brustkorb implantiert. Das Gerät ist einem Herzschrittmacher ähnlich und liegt unter der Haut kurz unter dem Schlüsselbein. Dadurch können wir die Anfallshäufigkeit senken und die Lebensqualität erhöhen.

Neue Therapieansätze

Derzeit befinden sich knapp 20 potenzielle Wirkstoffe zur Behandlung bisher therapieresistenter Epilepsien in der präklinischen und klinischen Entwicklung. Vor allem Neurosteroide wie Allopregnanolon und Cannabinoide wie der natürliche Cannabis-Inhaltsstoff Cannabidiol (CBD) hätten gute Erfolgsaussichten auf eine Zulassung.

Auswirkungen der Therapieresistenz

Im Vergleich zur übrigen Bevölkerung ist das Risiko vorzeitig zu versterben zwei- bis zehnmal so hoch. Die häufigste Todesursache stellt der „plötzliche unerwartete Tod bei Epilepsie“ („sudden unexpected death in epilepsy - SUDEP“) dar, welcher mit der Anzahl der iktalen Ereignisse korreliert und für 10-50 % der Todesfälle verantwortlich ist. Tödliche Unfälle im Rahmen von epileptischen Anfällen oder Ertrinken sind weitere Ursachen, und auch das Unfallrisiko ist mit einem dreimal so häufigem Vorkommen von Krankenhausaufenthalten im Vergleich zur übrigen Bevölkerung erhöht.

Pharmakoresistente Epilepsie bedeutet ferner psychosoziale Folgen mit einem erhöhten Risiko von Depression sowie Angst- und psychotischen Erkrankungen. Soziale Stigmatisierung, Ausgrenzung sowie Einsamkeit und Schamgefühle in Folge der Erkrankung werden darüber hinaus von 25 % der Patienten berichtet.

tags: #therapieresistente #epilepsie #definition