Schwere therapieresistente Epilepsie im Kindesalter: Ursachen, Diagnose und Behandlungsoptionen

Viele Kinder und Jugendliche mit Epilepsie können gut behandelt werden, und die Krankheit kann nach einigen Jahren ganz verschwinden, sodass keine Anfälle mehr auftreten. Es gibt jedoch auch Epilepsieformen, die ein Leben lang andauern und kaum auf Medikamente ansprechen. Diese schweren, therapieresistenten Epilepsien im Kindesalter stellen eine besondere Herausforderung dar.

Was ist Epilepsie?

Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch wiederholte, unprovozierte Anfälle gekennzeichnet ist, die durch plötzliche, abnormale elektrische Aktivität im Gehirn verursacht werden. Diese Anfälle können sich sehr unterschiedlich äußern: Einige dauern nur Sekunden und sind kaum wahrnehmbar, während andere starke Krämpfe auslösen, die den ganzen Körper betreffen können. Bei Kindern werden die Symptome anfangs oft falsch interpretiert, z. B. eine kurze "Abwesenheit" als Tagtraum oder leichte Zuckungen als Schluckauf.

Etwa 0,5 % aller Kinder und Jugendlichen haben Epilepsie. Leichtere Formen sind kaum einschränkend, aber eine Epilepsie mit häufigen Anfällen kann ein Kind und seine Familie stark belasten. In solchen Fällen ist neben der medizinischen Behandlung auch Unterstützung im Alltag wichtig.

Ursachen von Epilepsie im Kindesalter

Bei Kindern wie bei Erwachsenen gilt: Manche Epilepsien haben keine erkennbare Ursache, andere sind auf Hirnschäden, Stoffwechselerkrankungen oder genetische Faktoren zurückzuführen. Die Ursachen für Epilepsie sind vielfältig und können in folgende Kategorien eingeteilt werden:

• Strukturelle Ursachen: Hierbei handelt es sich um umschriebene pathologische Hirnveränderungen, die erworben oder genetisch bedingt sein können. Beispiele hierfür sind Hirntumore, Hirninfarkte, Kontusionsdefekte, vaskuläre Malformationen, Enzephalozelen, fokale kortikale Dysplasien, Polymikrogyrie der kortikalen Neurone, hypothalamische Hamartome oder eine Hippocampussklerose. Auch eine perinatale Hirnschädigung, oft infolge von Sauerstoffmangel während des Geburtsvorgangs, kann eine Epilepsie verursachen.
• Genetische Ursachen: In den letzten Jahren wurden mehrere hundert Gene und Genveränderungen identifiziert, die vermutlich oder sicher eine Epilepsie (mit)verursachen. Die Mehrzahl der Fälle von idiopathischen generalisierten Epilepsien (IGE) sind polygenetische Erkrankungen, bei denen das Erkrankungsrisiko von verschiedenen genetischen Suszeptibilitätsfaktoren und Umwelteinflüssen abhängt. Seltener ist nur ein Gen betroffen, z. B. Ionenkanal-Gene oder Neurotransmitter-assoziierte Gene. Die Mutation kann vererbt werden oder de novo auftreten. Monogenetische Epilepsien weisen eine beachtliche phänotypische und genotypische Heterogenität auf.
• Infektiöse Ursachen: Infektionen sind weltweit die häufigste Ursache von Epilepsie. Eine infektiöse Ätiologie bezieht sich auf Patienten mit Epilepsie und nicht auf Patienten, die Anfälle im Verlauf einer akuten Infektion erleiden. Typische Beispiele sind Neurozystizerkose, Tuberkulose, HIV, zerebrale Malaria, subakute sklerosierende Panenzephalitis, zerebrale Toxoplasmose und kongenitale Infektionen (z. B. durch das Zika- oder Zytomegalie-Virus). Zudem sind post-infektiöse Entwicklungen einer Epilepsie möglich, beispielsweise nach einer viralen Enzephalitis.
• Metabolische Ursachen: Eine metabolisch verursachte Epilepsie ist die direkte Folge einer Stoffwechselstörung, die epileptische Anfälle als Kernsymptomatik aufweist. Es wird angenommen, dass die meisten metabolisch bedingten Epilepsien einen genetischen Hintergrund haben und nur selten erworben sind. Beispiele hierfür sind Hypoparathyreoidismus, Hämochromatose, Porphyrie, Störungen des Aminosäurestoffwechsels, Pyridoxin-abhängige Epilepsie (PDE), Hyponatriämie beim Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Urämie, Hyper-/Hypoglykämie und zerebraler Folsäuremangel.
• Immunologische Ursachen: Eine immunologische Epilepsie ist auf eine autoimmun vermittelte Entzündung des ZNS zurückzuführen. Hierzu gehören vor allem die Kalium-Kanal-Antikörper (LGI1)-bedingte limbische Enzephalitis und die NMDA-Rezeptor-Antikörper assoziierte Enzephalitis (NMDA = N-Methyl-D-Aspartat).
• Unbekannte Ursachen: Neben den zuverlässig differenzierbaren Epilepsien gibt es Formen, deren Ursache (noch) nicht bekannt ist. Eine spezifischere Diagnose als die elektro-klinische Einordnung, etwa als Frontallappenepilepsie, ist bei diesen Patienten nicht möglich.

Was bedeutet therapieresistente Epilepsie?

Laut Definition der International League Against Epilepsy (ILAE) von 2010 besteht eine Therapieresistenz, wenn nach adäquaten Behandlungsversuchen mit zwei Antiepileptika in Mono- oder Kombinationstherapie keine anhaltende Anfallsfreiheit erzielt werden kann. Voraussetzung ist, dass die jeweilige Medikation angemessen ausgewählt und angewendet wurde (u. a. richtige Dosierung, Adhärenz) und der Patient sie vertragen hat. Weiterhin ist zu beachten, dass auch ein ungesunder Lebensstil bzw. die Exposition gegenüber Auslösern von Krampfanfällen (z. B. Schlafmangel, Alkoholmissbrauch) zu suboptimalen Behandlungsergebnissen führen kann.

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Risikofaktoren für Therapieresistenz

Zu den Faktoren, die in Studien am häufigsten mit therapieresistenter Epilepsie in Verbindung gebracht werden konnten, gehören:

• Junges Alter bei Krankheitsbeginn
• Fokale oder multiple Anfallstypen
• Hohe Anfallshäufigkeit zu Krankheitsbeginn
• Abnormale Diagnostik (neurologische Untersuchung, EEG oder bildgebende Verfahren)
• Symptomatische Epilepsie
• Psychiatrische Komorbiditäten (v. a. Depression)

Eine besondere Rolle spielen Epilepsiesyndrome und ihre biologischen Ursachen. So zeigen sich Patienten mit entwicklungsbedingten und epileptischen Enzephalopathien häufig schon von Beginn der Erkrankung an behandlungsresistent, ebenso Betroffene mit Syndromen, die mit einer fortschreitenden neurologischen Verschlechterung einhergehen. Bei einigen fokalen Epilepsiesyndromen (z. B. mesiale Temporallappenepilepsie mit Hippocampussklerose) ist eine Behandlungsresistenz zwar ebenfalls verbreitet, die Patienten können aber zumindest vorübergehend auf Antiepileptika ansprechen.

Bedeutung der Diagnose

Die Diagnose wird nach den Vorgaben der International League Against Epilepsy (ILAE) anhand des Anfallgeschehens und durch Zusatzbefunde erhoben, die auf eine Prädisposition für weitere epileptische Anfälle hindeuten - zum Beispiel epilepsietypische Potenziale im Elektroenzephalogramm (EEG) und/oder zum Anfallsereignis passende strukturelle Läsionen in der Bildgebung.

Spezifische Epilepsieformen im Kindesalter

Einige Epilepsieformen treten speziell im Kindes- und Jugendalter auf und verschwinden danach wieder. Zu den häufigsten Formen gehören:

• Fieberkrämpfe: Die häufigsten Anfälle im frühen Kindesalter sind Fieberkrämpfe. Die meisten der betroffenen Kinder haben aber keine Epilepsie, da sie nur bei Fieber einen Anfall haben. Etwa 3 % aller Kinder bekommen bis zum 7. Lebensjahr einen Fieberkrampf.
• Absence-Epilepsie: Dabei ist das Kind während eines Anfalls für wenige Sekunden abwesend. Es wird blass, hat einen starren Blick und reagiert nicht auf Ansprache. Zusätzlich kann es mit den Lidern zucken, die Augen verdrehen oder den Kopf nach hinten legen. Solche kurzen Abwesenheiten (Absencen) können bis zu hundert Mal am Tag auftreten.
• Rolando-Epilepsie: Während des Anfalls zuckt eine Gesichtshälfte, manchmal auch ein Arm oder ein Bein. Es kann auch zu Kribbeln, Taubheitsgefühlen, Sprech- und Schluckstörungen oder vermehrtem Speichelfluss kommen. Dabei ist das Kind in der Regel bei Bewusstsein. Die Anfälle treten meist beim Einschlafen oder Aufwachen auf.
• Juvenile myoklonische Epilepsie: Sie zeigt sich erstmals in der Pubertät. Zu den Anfällen mit Muskelzuckungen und mitunter ausfahrenden Arm- und Schulterbewegungen kommt es meist morgens nach dem Aufwachen. Manchmal knicken auch die Beine ein.
• West-Syndrom: Diese schwere Epilepsieform beginnt fast immer im Säuglingsalter. Während eines Anfalls beugt und streckt sich der ganze Körper des Kindes, die Nacken-, Hals- und Rumpfmuskulatur verkrampft ruckartig. Die Anfälle treten ebenfalls meist kurz nach dem Aufwachen oder beim Einschlafen auf.

Auswirkungen von Epilepsie auf Kinder

Häufige Anfälle können körperlich und psychisch belastend sein und zu folgenden Problemen führen:

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• Konzentrationsstörungen: Die Kinder sind müde oder sehr unruhig, was ihre Leistungsfähigkeit beeinträchtigen kann.
• Schwaches Selbstwertgefühl: Viele Kinder schämen sich wegen ihrer Anfälle. Epileptische Anfälle können verunsichern, weil sie sich nicht kontrollieren lassen.
• Angst vor dem nächsten Anfall: Sie begleitet viele Kinder und ihre Eltern. Deshalb unternehmen sie weniger mit anderen und treiben seltener Sport - auch wenn das für viele von ihnen ohne wesentliche Einschränkungen möglich wäre.
• Verletzungsrisiko: Zum Beispiel durch einen anfallsbedingten Sturz.

Bei Menschen mit einer Epilepsie sind Entwicklungsstörungen, Hirnschäden und geistige Behinderungen häufiger.

Therapieansätze bei schwerer therapieresistenter Epilepsie

Wenn eine Epilepsie als therapieresistent eingestuft wird, gibt es verschiedene Therapieansätze, die in spezialisierten Zentren geprüft werden sollten:

• Überprüfung der Diagnose: In einem spezialisierten Zentrum wird die Diagnose in der Regel noch einmal überprüft, um sicherzustellen, dass es sich tatsächlich um eine therapieresistente Epilepsie handelt und keine anderen Ursachen vorliegen.
• Ursachenorientierte Therapie: Ist die Ursache der Epilepsie bekannt, kann die Anfallskontrolle in einigen Fällen gezielt dort ansetzen. Das gilt z.B. für ketogene Diät bei einem Glukosetransporter-1-Defekt und eine Immuntherapie im Fall immunvermittelter Epilepsieformen.
• Chirurgische Operation: Für manche Betroffene kann eine chirurgische Operation sinnvoll sein. Diese Maßnahme werde immer noch zu selten eingesetzt, obwohl für einige Epilepsieformen gute Evidenz vorliegt. Eine Operation kommt infrage, wenn sich eine belastende Epilepsie nicht gut mit Medikamenten behandeln lässt. Sie ist nur möglich, wenn die Anfälle von einer ganz bestimmten Stelle im Gehirn ausgehen (fokale Epilepsie). Anfälle, die das gesamte Gehirn erfassen (generalisierte Epilepsie), können nicht operativ behandelt werden. Es sind verschiedene Operationsverfahren möglich. Dabei wird häufig das Hirngewebe in dem Bereich entfernt, in dem der epileptische Anfall entsteht. Es ist auch möglich, diesen Bereich stillzulegen, indem Nervenfasern durchtrennt werden. Studienergebnisse zeigen, dass nach einem Eingriff zwischen 30 und 80 von 100 Kindern anfallsfrei waren. Ein Teil der Kinder benötigt anschließend keine Medikamente mehr. Die Erfolgsaussichten einer Operation hängen von der Ursache der Epilepsie und von der betroffenen Hirnregion ab. Jeder Eingriff hat Risiken, da die Entfernung von Gehirngewebe auch unerwünschte Folgen haben kann.
• Ketogene Diät: Bei schwer behandelbaren Epilepsien empfehlen Ärztinnen und Ärzte manchmal eine bestimmte Ernährungsform - die ketogene Diät. Dabei werden nur wenig Kohlenhydrate und stattdessen vor allem Fette aufgenommen. Diese Diät hat zur Folge, dass sich der Stoffwechsel umstellt: Um Energie zu gewinnen, wird Fett statt Zucker abgebaut. Der erhöhte Gehalt an Fettsäuren im Blut soll wiederum die Signalübertragung der Nervenzellen im Gehirn beeinflussen und zu weniger Anfällen führen. Bei den meisten teilnehmenden Kindern traten deutlich weniger Anfälle auf als vorher. Sie fühlten sich insgesamt aktiver und weniger ängstlich. Allerdings war die Qualität dieser Studien nicht sehr hoch. Mögliche Nebenwirkungen der ketogenen Diät sind Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und Durchfall. Eine weitere Hürde: Vielen Kindern fällt es schwer, die Ernährungsumstellung durchzuhalten. Zu den langfristigen Auswirkungen der ketogenen Diät fehlen bislang Studien. Ärztinnen und Ärzte empfehlen, eine ketogene Diät nach etwa zwei Jahren zu beenden.
• Vagusnerv-Stimulation (VNS): Dabei wird eine Elektrode links am Hals eingepflanzt und mit einem kleinen Gerät verbunden, das im Brustbereich unter der Haut eingesetzt wird. Das Gerät sendet über die Elektrode elektrische Impulse an den Vagusnerv und weiter ans Gehirn. Diese Impulse sollen bestimmte Gehirnaktivitäten hemmen und dadurch Anfällen vorbeugen. Für den Nutzen dieser Therapie gibt es bisher nur wenige aussagekräftige Studien.
• Erneuter Versuch einer medikamentösen Therapie: Nicht zuletzt bleibt der erneute Versuch einer medikamentösen Therapie eine Option. Epileptologen könnten heute Medikamente zielgerichtet einsetzen, je nachdem, welcher Ionenkanal betroffen ist und ob ein Zuviel oder Zuwenig an Funktion vorliegt. Mittlerweile werden laut DGN neben Antikonvulsiva auch für andere Erkrankungen zugelassene Medikamente eingesetzt, die ebenfalls Ionenkanäle beeinflussen. Zudem werden bestimmte Blutdrucksenker und Antiarrhythmika auf ihren antikonvulsiven Effekt untersucht. Ein Comeback könnte es für den Appetitzügler Fenfluramin geben. Der Arzneistoff wurde 2001 wegen kardialer Nebenwirkungen vom Markt genommen. In geringen Dosierungen zeige er jedoch ohne relevante Nebenwirkungen gute Therapieeffekte bei SCN1A-Epilepsien. Neben diesen Umwidmungen vermeintlich altbekannter Arzneistoffe seien aber auch neuartige Therapien in der Entwicklung. Bei genetischen Epilepsien gebe es in Tiermodellen vielversprechende Ergebnisse mit verschiedenen Antisense-Oligonukleotiden. Gearbeitet wird zudem an Gentherapien im engeren Sinne. Dabei werden bestimmte DNA-Abschnitte in den betroffenen Gehirnzellen ausgetauscht oder modifiziert, zum Beispiel stummgeschaltet (»Gene Silencing«). Dies geschieht, indem gesunde DNA über virale Vektoren in die Zellen eingeschleust wird. Im Tiermodell konnten so bestimmte schwere Epilepsieformen mit schlechter Prognose behandelt werden, die eine Therapieresistenz gegenüber Medikamenten zeigen.

Unterstützung und Lebensqualität

Eine verlässliche Unterstützung und ausreichende Behandlung können aber trotz Epilepsie eine gute Lebensqualität ermöglichen. Neben der medizinischen Behandlung ist es wichtig, dass Kinder und ihre Familien psychologische Unterstützung und Beratung erhalten, um mit den Belastungen der Erkrankung umzugehen. Auch der Austausch mit anderen Betroffenen in Selbsthilfegruppen kann hilfreich sein.

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