Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, von der etwa 15 % der Weltbevölkerung betroffen sind. Frauen sind dabei zwei- bis dreimal häufiger betroffen als Männer, was unter anderem auf hormonelle Schwankungen zurückgeführt wird. Menstruelle Migräne, die zwischen Tag -2 und Tag +3 des Menstruationszyklus auftritt, zeichnet sich oft durch intensivere und länger anhaltende Attacken aus. In diesem Artikel werden wir die Rolle von Topiramat bei der Behandlung von menstrueller Migräne beleuchten.
Menstruelle Migräne: Definition und Prävalenz
Menstruelle Migräneattacken treten in zeitlicher Relation zum menstruellen Fenster auf. Mehr als 50 % der Frauen mit Migräne berichten über einen Zusammenhang zwischen Menstruation und Migräne. Die Prävalenz der reinen menstruellen Migräne ohne Aura schwankt zwischen 7 % und 14 % bei Migränepatientinnen, während die Prävalenz der menstruationsbedingten Migräne ohne Aura zwischen 10 % und 71 % bei Migränepatientinnen variiert. Etwa eine von drei bis fünf Migränepatientinnen hat im Zusammenhang mit der Menstruation eine Migräneattacke ohne Aura.
Die aktuelle 3. Auflage der Internationalen Kopfschmerzklassifikation ICHD3 hat Migräneattacken, die in zeitlicher Relation zum menstruellen Fenster auftreten, wie auch die Vorauflagen im Hauptteil keinen Platz zugewiesen. Die erste Auflage im Jahre 1988 führte für die Migräne im Zusammenhang mit der Menstruation keinerlei formelle Kriterien auf. Aber bereits in dieser ersten Auflage wurde im Kommentarteil angemerkt, dass bei einigen Frauen Migräneattacken ohne Aura exklusiv mit der Menstruation auftreten können. Diese wurde als „sogenannte menstruelle Migräne“ bezeichnet. Der Begriff sollte nur dann verwendet werden, wenn mindestens 90% der Attacken im Zeitraum 2 Tage vor der Menstruation bis zum letzten Tag der Menstruation auftraten. In der zweiten Auflage der internationalen Kopfschmerzklassifikation 2004 wurden im Anhang erstmals zwei Unterformen der Migräne im Zusammenhang mit der Menstruation definiert. Die sogenannte „reine menstruelle Migräne“ bezeichnet Attacken, die ausschließlich im Zusammenhang mit der Menstruation auftreten. Im Gegensatz dazu treten bei der sogenannten „menstruationsassoziierten Migräne“ zusätzlich Attacken auch zu anderen Zeiten des Zyklus auf. Bei beiden Formen handelte es sich um Untergruppen ausschließlich der Migräne ohne Aura. Auch in der 3. Auflage der internationalen Kopfschmerzklassifikation aus dem Jahre 2018 findet man die „reine menstruelle Migräne“ und die „menstruationsassoziierte Migräne“ weiterhin nur im Anhang. Für beide Diagnosen wird gefordert, dass die Migräneattacken am Tage 1 ± 2 der Menstruation (d. h. Tag −2 bis +3) der Menstruation in mindestens 2 von 3 Menstruationszyklen auftreten. Erweitert wurden die Kriterien nun jedoch zusätzlich um eine Unterform mit Aura, obwohl menstruelle Migräneattacken meist ohne Auren verlaufen. Definiert werden damit eine reine menstruelle Migräne mit und ohne Aura sowie eine menstruationsassoziierte Migräne mit und ohne Aura.
Für die Zwecke der ICHD-3 wird die Menstruation als endometriale Blutung infolge des normalen endogenen Menstruationszyklusses oder eines Entzuges von externen Gestagenen angesehen, letzteres gilt für kombinierte orale Kontrazeptiva und eine zyklische Hormonersatztherapie.
Hormonelle Einflüsse auf Migräne
Perimenstruelle hormonelle Veränderungen stehen im Verdacht, die Migräneanfälligkeit zu erhöhen. Die Mechanismen der Migräne unterscheiden sich möglicherweise in Abhängigkeit davon, ob die endometriale Blutung als Folge des normalen endogenen Menstruationszyklusses oder eines Entzuges von externen Gestagenen (wie bei kombinierten oralen Kontrazeptiva und einer zyklischen Hormonersatztherapie) auftritt. So resultiert der endogene Menstruationszyklus aus komplexen hormonellen Veränderungen der Achse von Hypothalamus, Hypophyse und Ovarien, die den Eisprung auslösen, welche wiederum durch Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva unterdrückt wird. Es gibt Hinweise, dass zumindest bei einigen Frauen menstruelle Migräneattacken durch einen Estrogenentzug ausgelöst werden können, auch wenn möglicherweise andere hormonelle oder biochemische Veränderungen zu diesem Zeitpunkt des Zyklus ebenfalls relevant sein können. Wenn eine rein menstruelle Migräne oder menstruationsassoziierte Migräne mit einem exogenen Estrogenentzug in Zusammenhang stehen, sollten beide Diagnosen, rein menstruelle Migräne ohne Aura bzw. menstruationsassoziierte Migräne ohne Aura und Estrogenentzugskopfschmerz vergeben werden.
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Im Jahre 1972 beschrieb Somerville, dass die intramuskuläre Injektion kurz vor der Menstruation von Estradiolvalerat, ein pro-drug Ester von 17 β-Estradiol, das Eintreten einer menstruell assoziierten Migräneattacke verzögern kann. Es wurde eine Schwellenkonzentration von zirkulierendem 17-β-Estradiol von 45-50 pg/ml identifiziert, unterhalb der eine Migräneattacke ausgelöst werden kann. Aufgrund dieser Daten wurde die Hypothese aufgestellt, dass Migräneattacken im menstruellen Fenster durch einen Estrogen-Abfall ausgelöst werden. Darauf basierend wurde postuliert, dass physiologische Estrogen-Fluktuationen eine Rolle in der Migräneentstehung spielen. Diese Annahme wurde durch den Befund unterstützt, dass eine besondere Anfälligkeit für Migräneattacken während des Estrogenabfalls in der späten Lutealphase auftritt. Das am meisten relevante endogene Estrogen ist 17 β-Estradiol.
Zahlreiche für die Pathophysiologie der Migräne relevante Gehirnareale, das kraniale Gefäßsystem, die Dura mater sowie das Hinterhorn des Rückenmarks exprimieren Estrogen-Rezeptoren. Dadurch können schmerzhafte Reize moduliert werden. Das serotoninerge System kann durch Estrogen aktiviert werden, was sich protektiv gegenüber Migräneattacken auswirken kann. Estrogen kann auch die erregende Wirkung von Glutamat erhöhen. Estrogen kann das γ-Aminobuttersäure-System (GABA) modulieren, welches inhibitorisch im Nervensystem wirkt. Estrogene können auch das endogene Opioidsystem durch erhöhte Synthese von Enkephalin modulieren. Entsprechend kann ein erniedrigter Estrogen- und Progesteron-Spiegel während der späten Lutealphase mit einer reduzierten Aktivierung des Opioidsystems korreliert sein. Hohe Estrogenkonzentrationen fördern zudem die Bildung von weiteren schmerzhemmenden Neurotransmittern und Neuropeptiden, wie u.a. Oxytocin.
Was ist Topiramat?
Topiramat ist ein modernes Arzneimittel aus der Gruppe der Antikonvulsiva, das ursprünglich zur Behandlung epileptischer Anfälle entwickelt wurde. Inzwischen wird es auch zur Vorbeugung von Migräne und in bestimmten Fällen zur Behandlung der sogenannten idiopathischen intrakraniellen Hypertension (IIH) eingesetzt. Der Wirkstoff wirkt auf das Nervensystem, indem er die übermäßige Erregbarkeit von Nervenzellen dämpft und so Anfallsneigung und Kopfschmerzattacken reduziert.
Wirkmechanismus von Topiramat
Topiramat greift auf mehreren Ebenen in die Signalübertragung der Nervenzellen ein. Es blockiert bestimmte Natrium- und Kalziumkanäle, verstärkt die beruhigende Wirkung des Botenstoffs GABA und hemmt gleichzeitig die übermäßige Aktivität des erregenden Neurotransmitters Glutamat. Dadurch entsteht eine bessere Balance im Gehirn zwischen Erregung und Hemmung. Zusätzlich hemmt Topiramat ein Enzym namens Carboanhydrase, wodurch der Stoffwechsel der Nervenzellen leicht verändert und die neuronale Übererregbarkeit verringert wird. Diese vielschichtige Wirkung erklärt, warum der Wirkstoff nicht nur Anfälle und Migräneanfälle verhindert, sondern auch bei erhöhtem Hirndruck (IIH) hilfreich sein kann. Ein angenehmer Nebeneffekt ist die häufig beobachtete Gewichtsreduktion, die bei übergewichtigen Patientinnen und Patienten mit Kopfschmerz oder IIH günstig sein kann.
Anwendungsgebiete von Topiramat
Topiramat wird vor allem bei zwei Erkrankungen angewendet: bei Epilepsie und zur Migräneprophylaxe. Bei Epilepsie kann es sowohl alleine als auch zusätzlich zu anderen Medikamenten eingesetzt werden, um die Häufigkeit und Stärke von Anfällen zu reduzieren. In der Migränebehandlung dient es der Vorbeugung häufiger oder schwerer Attacken. Darüber hinaus wird Topiramat in bestimmten Fällen außerhalb der offiziellen Zulassung, also „off-label“, eingesetzt - etwa bei der idiopathischen intrakraniellen Hypertension, einer Erkrankung, bei der der Hirndruck erhöht ist. Durch seine entwässernde und gewichtsreduzierende Wirkung kann es hier eine sinnvolle Alternative zu klassischen Carboanhydrase-Hemmern wie Acetazolamid sein.
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Einnahme und Dosierung von Topiramat
Topiramat wird in Tablettenform eingenommen. In der Regel beginnt die Therapie mit einer niedrigen Dosis, meist 25 Milligramm täglich, die dann schrittweise in wöchentlichen Abständen gesteigert wird, bis die individuell passende Erhaltungsdosis erreicht ist. Diese liegt je nach Erkrankung zwischen 50 und 400 Milligramm pro Tag. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Wenn Sie empfindlich auf Magenreizungen reagieren, kann die Einnahme zu einer Mahlzeit sinnvoll sein. Tabletten mit Bruchrille dürfen geteilt werden. Wichtig ist, die Einnahme regelmäßig und über einen längeren Zeitraum fortzuführen, da die Wirkung erst nach einigen Wochen vollständig einsetzt.
Handelsnamen und Präparate von Topiramat
Topiramat ist unter verschiedenen Handelsnamen im Handel erhältlich, darunter Topamax®, Epitomax® sowie zahlreiche Topiramat-Generika. Die verschiedenen Präparate enthalten den gleichen Wirkstoff, können sich aber in Tablettengröße, Hilfsstoffen oder Preis unterscheiden.
Topiramat bei menstrueller Migräne
Die spezifische Therapie für Frauen mit hormonell gebundenen Kopfschmerzen folgt den üblichen Empfehlungen zur Migränetherapie. Da die herkömmliche Migräneprophylaxe mit Betarezeptorblockern oder Flunarizin bei Menstruationsmigräne möglicherweise nicht immer wirkt, kann Topiramat eine Alternative darstellen.
Studienlage zu Topiramat bei menstrueller Migräne
Die Studienlage zur Wirksamkeit von Topiramat speziell bei menstrueller Migräne ist begrenzt, aber vielversprechend. Einige Studien deuten darauf hin, dass Topiramat die Häufigkeit und Intensität von Migräneattacken bei Frauen mit menstrueller Migräne reduzieren kann.
Vorteile von Topiramat bei menstrueller Migräne
- Wirksamkeit: Topiramat kann die Häufigkeit und Intensität von Migräneattacken reduzieren.
- Gewichtsreduktion: Ein angenehmer Nebeneffekt ist die häufig beobachtete Gewichtsreduktion, die bei übergewichtigen Patientinnen mit Kopfschmerz günstig sein kann.
- Alternative bei Unwirksamkeit anderer Prophylaktika: Topiramat kann eine Alternative sein, wenn andere Prophylaktika wie Betablocker oder Flunarizin nicht wirken.
Risiken und Nebenwirkungen von Topiramat
Wie jedes wirksame Medikament kann auch Topiramat Nebenwirkungen verursachen. Besonders zu Beginn der Behandlung können Kribbelgefühle in Händen und Füßen, Konzentrationsstörungen, Müdigkeit oder ein leichtes Schwindelgefühl auftreten. Manche Patienten berichten über Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit oder Geschmacksveränderungen. Seltener können Stimmungsschwankungen, depressive Verstimmungen oder Sehstörungen vorkommen. Sehr selten kommt es zu Nierensteinen oder einer sogenannten metabolischen Azidose, einer leichten Übersäuerung des Blutes. Diese Nebenwirkungen sind meist reversibel und können durch regelmäßige Kontrollen frühzeitig erkannt werden.
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Kontraindikationen von Topiramat
Topiramat darf nicht eingenommen werden, wenn eine bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff besteht. Schwangere oder Frauen, die schwanger werden möchten, sollten Topiramat insbesondere zur Migräneprophylaxe meiden, da ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen beim Kind besteht. Bei bestehender Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist besondere Vorsicht geboten, da die Ausscheidung des Wirkstoffs verzögert sein kann. Auch bei vorbestehendem Glaukom (grünem Star) oder bei früher aufgetretener metabolischer Azidose sollte Topiramat nur unter enger ärztlicher Kontrolle eingesetzt werden.
Vorsichtsmaßnahmen vor Therapiebeginn
Vor Therapiebeginn wird eine gründliche Anamnese und Untersuchung durchgeführt. Dazu gehören die Überprüfung der Nierenfunktion, des Säure-Basen-Haushalts (Bicarbonatwert) sowie gegebenenfalls eine augenärztliche Kontrolle, um ein Glaukomrisiko auszuschließen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter erfolgt zudem eine ausführliche Beratung über Verhütung, da Topiramat die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel beeinträchtigen kann und ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen besteht.
Wechselwirkungen von Topiramat
Topiramat kann die Wirkung anderer Medikamente beeinflussen. Besonders bedeutsam ist die mögliche Abschwächung hormoneller Empfängnisverhütung, weshalb eine zusätzliche nicht-hormonelle Methode empfohlen wird. Alkohol und andere zentral wirksame Medikamente können die sedierende Wirkung von Topiramat verstärken. Auch die gleichzeitige Einnahme anderer Carboanhydrase-Hemmer wie Acetazolamid kann zu einer Übersäuerung des Blutes oder zur Bildung von Nierensteinen führen. Daher ist eine Abstimmung aller eingenommenen Medikamente unbedingt erforderlich.
Überwachung während der Behandlung
Während der Behandlung mit Topiramat werden in regelmäßigen Abständen klinische und laborchemische Kontrollen durchgeführt. Dazu gehören die Messung des Körpergewichts, die Überprüfung des Säure-Basen-Haushalts, die Kontrolle des psychischen Befindens sowie gelegentlich eine augenärztliche Untersuchung. Bei auffälligen Symptomen wie Sehstörungen, Atemnot, starker Müdigkeit oder depressiver Verstimmung sollten Sie sich sofort in ärztliche Behandlung begeben.
Risiken in der Schwangerschaft
Topiramat kann bei Anwendung in der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen, fetale Wachstumsbeeinträchtigungen sowie möglicherweise neuropsychiatrische Entwicklungsstörungen verursachen. Deswegen werden neue Kontraindikationen und ein Schwangerschaftsverhütungsprogramm eingeführt:
- Behandlung von Epilepsie: Kontraindikation in der Schwangerschaft, außer es ist keine geeignete Alternative verfügbar; Kontraindikation bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Ausgenommen sind - nach umfassender Aufklärung - Frauen, für die es keine geeignete Alternative gibt, die aber eine Schwangerschaft planen.
- Prophylaxe von Migräne: Bereits bestehende Kontraindikation während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
Während der Behandlung und für mindestens vier Wochen nach Beendigung sollte mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden, einschließlich Barrieremethode, angewendet werden. Wegen möglicher Wechselwirkungen sollte bei Anwendung systemischer hormoneller Kontrazeptiva zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden.
Alternative Behandlungsmöglichkeiten bei menstrueller Migräne
Neben Topiramat gibt es verschiedene alternative Behandlungsmöglichkeiten bei menstrueller Migräne:
- Akuttherapie: Leichte Migräneattacken sollten mit Antiemetika und Analgetika behandelt werden. Mittelschwere bis schwere Attacken werden mit einem Antiemetikum und Ergotamintartrat therapiert oder mit einem spezifischen Migränemittel wie Sumatriptan behandelt.
- Kurzzeitprophylaxe: Für Frauen mit regelmäßigem Zyklus bietet sich eine Kurzzeitprophylaxe mit einem NSAR wie Naproxen an. Die Einnahme von täglich 500 bis 1000 mg sollte zwei Tage vor der erwarteten Menstruation beginnen und bis zum dritten Blutungstag dauern. Bei fehlender Wirkung können auch langwirksame Triptane wie Frovatriptan und Naratriptan prophylaktisch zwei Tage vor der erwarteten Menstruation und bis zum dritten Blutungstag gegeben werden.
- Hormonelle Langzeitprophylaxe: Eine hormonelle Langzeitprophylaxe sollte für Frauen erwogen werden, die schwer beeinträchtigende und lang andauernde Migräneattacken im Zusammenhang mit der Menstruation haben. Ziel ist, Fluktuationen oder das Absinken des Östrogenspiegels zu verhindern. Dazu eignet sich etwa eine monophasische Kombinationspille mit mittlerer Östrogendosis.
- Nicht-medikamentöse Maßnahmen: Beratung, Sport, Entspannung, Biofeedback und kognitive Verhaltenstherapie eignen sich bei einigen Betroffenen zur nicht-medikamentösen Behandlung der Migräne. Einzelne Lebensmittel bei Migräne zu meiden, kann sich bei manchen Patienten jedoch positiv auswirken auf die Symptome. Alternativ werden auch Akupunktur, Akupressur, Homöopathie und Schüssler-Salze gegen Migräne eingesetzt.
Kosten der Behandlung mit Topiramat
Die Kosten variieren je nach Präparat und Dosierung. Eine Standardtherapie mit 50 bis 100 Milligramm täglich kostet etwa zwischen 25 und 50 Euro pro Monat. Bei zugelassenen Indikationen wie Epilepsie und Migräne übernimmt die gesetzliche Krankenversicherung die Kosten. Im Falle eines Off-Label-Einsatzes, beispielsweise bei idiopathischer intrakranieller Hypertension, ist eine vorherige Genehmigung durch die Krankenkasse erforderlich.
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