Epilepsie gehört zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen, wobei ein erheblicher Anteil der Betroffenen, insbesondere bei fokalen Epilepsien, keine ausreichende Anfallskontrolle durch Medikamente erreicht. Dies führt zur Suche nach alternativen Behandlungsstrategien. Die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) hat sich als eine vielversprechende, nicht-invasive Methode zur Modifikation der Hirnaktivität etabliert und wird zunehmend im Kontext der Epilepsiebehandlung untersucht.
Grundlagen der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS)
Die tDCS ist eine seit Langem etablierte Methode zur Modifikation dysfunktionaler Hirnaktivität. Sie beruht auf der transkraniellen Applikation eines kontinuierlichen niedrigamplitudigen Stroms (1-2 mA), was zu einer Veränderung des Membranpotentials der kortikal gelegenen Neurone führt. Der Strom wird hierfür i. d. R. über zwei gummierte Plattenelektroden abgegeben, die in 0,9 % NaCl-getränkten Schwämmchen auf der Kopfhaut platziert und mittels Gummibänder in ihrer Position fixiert werden.
Die Art der Wirkung der tDCS ist dabei in erster Linie von der Stimulationsrichtung abhängig: Eine anodale Stimulation (a-tDCS) führt auf Netzwerkebene zu einer fokalen Nettosteigerung, die kathodale Stimulation (c-tDCS) zu einer Nettoreduktion der kortikalen Erregbarkeit. Die messbaren Netzwerkeffekte reflektieren dabei die Summe der Stimulationseffekte auf zellulärer Ebene, wobei die tDCS v. a. in Abhängigkeit vom Abstand und der Orientierung der somatodendritischen Achsen im Verhältnis zur Stimulationselektrode eine neuronale Depolarisation oder Hyperpolarisation bewirkt. In Abhängigkeit von der Stimulationsstärke, Applikationsdauer und Stimulationsschema können die tDCS-induzierten Nacheffekte teils verstärkt und in ihrer Dauer verlängert werden, sodass sie das Stimulationsintervall überdauern. Als effektivitätssteigernd wurde in einer systematischen Untersuchung an gesunden Probanden eine Wiederholung der tDCS während der Nacheffekte der vorausgehenden Stimulation beschrieben. Konkret hat sich eine 9‑minütige Stimulation mit Wiederholung nach einem Pausenintervall von 20 min als sehr wirkungsvoll erwiesen.
Derzeitiger Stand der Forschung zur tDCS bei Epilepsie
Die steigende Anzahl an Publikationen zu den Schlagworten „epilepsy“ und „tDCS“ spiegelt das zunehmende klinisch-wissenschaftliche Interesse an dieser nicht-invasiven Stimulationsmethode wider. Derzeit finden sich neben Fallserien und Einzelfallberichten im Wesentlichen 12 randomisierte, Sham-kontrollierte Studien zur tDCS bei pharmakoresistenter Epilepsie, zwei hiervor bei pädiatrischen Patienten.
Die verfügbaren Daten belegen klar, dass die kathodale Gleichstromstimulation bei Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie im Gegensatz zur Sham-Stimulation zu einer effektiven Reduktion der epileptischen Aktivität führen kann. Dabei kann bereits eine einmalige tDCS von 20 min eine signifikante Anfallsfrequenzreduktion von > 40 % in den 4 Wochen nach Intervention bewirken. Eine serielle Stimulation mehrere Tage in Folge führt zu einer Effektverstärkung, mit signifikanten Anfallsfrequenzreduktionsraten von bis zu 79 % nach einem Monat. Die Dauer des Effekts scheint sich durch die Verwendung eines Interstimulationsintervalls verlängern zu lassen. So waren in einer vergleichenden Studie einen Monat nach 14-tägiger tDCS-Behandlung bei Verwendung einer täglich 1 × 20 oder 2 × 20 minütigen Stimulation (mit 20-minütigem Pausenintervall) identische Anfallsfrequenzreduktionsraten von 50 % nachweisbar, wohingegen nach 2 Monaten in der ersten Gruppe nur noch eine Reduktion um 25 % (p = 0,086) vs. 45 % in Gruppe 2 (p = 0,382) zu beobachten war.
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Entgegen der Erwartung scheint die kathodale tDCS-Behandlung nicht nur bei kortikalen, klar unifokalen Epilepsien, sondern auch bei tiefer gelegenen oder diffuseren epileptogenen Foci wie z. B. bei mesialer Temporallappenepilepsie, Lennox-Gastaut-Syndrom und Rasmussen-Enzephalitis wirksam zu sein. Die teils negativen Ergebnisse bzgl. einer Anfallsfrequenzreduktion nach c‑tDCS erklären sich a. e. durch kleine Interventionsgruppen, niedrige Baseline-Anfallsfrequenzen, Einschluss von Patienten mit mehr als einem Anfallsfokus oder möglicherweis suboptimale Positionierung der Stimulationselektrode fern des epileptogenen Fokus. Zudem wurden unterschiedliche statistische Methoden angewendet, d. h. Intra- sowie Intergruppenvergleichen (aktiv vs. Sham).
Kathodale tDCS bei Epilepsie: Reduktion der Anfallsfrequenz und epileptischer Aktivität
Unifokalen Epilepsieerkrankungen liegt eine regional begrenzte kortikale Übererregbarkeit zugrunde. Wie bei kaum einer anderen Erkrankung erscheint somit die Anwendung einer kathodalen Stimulation über dem epileptogenen Fokus naheliegend, da hierdurch eine regionale Hyperpolarisation bzw. Reduktion der kortikalen Erregbarkeit erzielt werden kann.
Die verfügbaren Daten belegen klar, dass die kathodale Gleichstromstimulation bei Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie im Gegensatz zur Sham-Stimulation zu einer effektiven Reduktion der epileptischen Aktivität führen kann. Dabei kann bereits eine einmalige tDCS von 20 min eine signifikante Anfallsfrequenzreduktion von > 40 % in den 4 Wochen nach Intervention bewirken. Eine serielle Stimulation mehrere Tage in Folge führt zu einer Effektverstärkung, mit signifikanten Anfallsfrequenzreduktionsraten von bis zu 79 % nach einem Monat.
Bezüglich der Wirkung auf die Frequenz epilepsietypischer Potenziale (ETP) bestehen widersprüchliche Angaben. In der überwiegenden Zahl an Studien wurde eine signifikante ETP-Frequenzreduktion in den Wochen nach kathodaler tDCS beobachtet. Eine ausbleibende ETP-Reduktion, wie sie in wenigen Studien berichtet wurde, ist am ehesten auf eine niedrige Ausgangs-ETP-Frequenz sowie frühe EEG-Untersuchungszeitpunkte im Anschluss an die tDCS zurückzuführen.
Elektrodenpositionierung und Stimulationsprotokolle
Auch ein Vergleich verschiedener Stimulationsschemata ist aktuell kaum möglich, da in den bislang verfügbaren Studien zur tDCS bei Epilepsie sehr unterschiedliche Stimulationsprotokolle und Elektrodenpositionen, insbesondere für die Anode, verwendet wurden. Entsprechend sind derzeit auch noch keine Empfehlungen zur Patientenselektion, Wahl der Stimulationsparameter und Wiederholungsfrequenz der tDCS-Behandlung ableitbar. Ferner fehlen v. a. Langzeituntersuchungen.
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Sicherheit und Verträglichkeit der tDCS bei Epilepsie
Sicherheitsdaten ergeben sich v. a. aus der jahrelangen Anwendung der tDCS bei z. B. Tinnitus, Schlaganfall bzw. Aphasie, Depression, Migräne und chronischen Schmerzsyndromen sowie Gesunden. Dabei hat sich die tDCS über die Jahre als äußerst sicher und gut verträglich erwiesen. Bislang traten in den über 33.200 tDCS-Applikationen bei Anwendung konventioneller tDCS-Protokolle (≤ 4 mA, ≤ 7,2 Coulombs, ≤ 40 min) keinerlei schwerwiegende Komplikationen auf, wobei über 1000 Probanden eine repetitive tDCS-Anwendung und einzelne Probanden über 1000 Anwendungen erhielten.
An Nebenwirkungen wurden milde Effekte wie passagere Hautrötungen (2 %), Kopfschmerzen (12 %), Müdigkeit (35 %), leicht unangenehmes Kribbeln (70 %) oder Jucken (30-40 %) v. a. zu Beginn der Stimulation beobachtet, wobei nur wenige Publikationen systematische und quantitative Nebenwirkungsberichte umfassen. Hierbei ist erwähnenswert, dass vergleichbare Nebenwirkungen in ähnlicher Intensität und Häufigkeit auch bei Placebostimulation beschrieben wurden. Nur sehr selten, insbesondere bei täglicher Stimulation mit hoher Stromdichte, langer Dauer und Verwendung trockener Elektroden, kann es in Einzelfällen auch zu Hautläsionen ähnlich kleinen Verbrennungen kommen. Das Risiko hierfür kann durch Einhaltung der Leitlinienempfehlung zur tDCS maßgeblich reduziert werden.
Die tDCS-Anwendung nach Standardprotokoll wurde neben der Anwendung bei erwachsenen Gesunden und erkrankten Patienten auch bei Kindern und älteren Patienten als sicher bewertet. Dies wurde ferner durch Untersuchung von Biomarkern wie der neuronenspezifischen Enolase (NSE), dem MRT und EEG untermauert, die keinerlei negative Auswirkung der tDCS zeigten. Nur wenige Studien existieren aktuell zur tDCS bei Epilepsie, wobei auch diese ihre sichere und wirkungsvolle Anwendung belegen. Das Nebenwirkungsspektrum entspricht dem der tDCS-Anwendung bei anderen Grunderkrankungen.
Eine systematische Untersuchung mittels „comfort rating questionnaire“ (CRQ), einem etabliertem Fragebogen zur Erfassung der tDCS-assoziierten Nebenwirkungen, beschrieb bei kathodaler Gleichstromstimulation (2 × 9 min) mit 2‑mA-Stimulationsamplitude in 40-85 % der Patienten milde, sensible Sensationen wie Kribbeln, Brennen oder leichten Schmerzen im Bereich der Stimulationselektroden. Nur einzelne Patienten berichteten ein Müdigkeitsgefühl (n = 6/15, 40 %), Nervosität (n = 3/15, 20 %) oder Konzentrationsschwierigkeiten (n = 3/15, 20 %). Die Nebenwirkungen waren allesamt von geringer Intensität und passager mit Symptomregredienz zum oder kurz nach Stimulationsende.
Nur ein Fallbericht beschreibt einen möglichen Zusammenhang zwischen tDCS und einem Anfallsrezidiv. Hierbei ist jedoch einschränkend zu erwähnen, dass hierbei anodal stimuliert und vorab die antikonvulsive Medikation reduziert wurde. Ferner trat der Anfall 4 h nach der Stimulationsbehandlung auf, sodass kein klarer Kausalitätszusammenhang hergestellt werden kann. Unter kathodaler tDCS sind insgesamt acht Patienten beschrieben, bei denen es unter aktiver oder Sham-tDCS-Behandlung zu einem epileptischen Anfall kam. Hierbei handelte es sich um habituelle Anfälle, die a. e.
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tDCS bei Epilepsie und komorbiden Depressionen
Bei anderen Erkrankungsbildern wie der Depression hat sich bereits eine anodale Stimulation über dem dorsolateralen präfrontalen Kortex durchgesetzt und als solche von führenden tDCS-Experten eine Evidenzgrad-B-Bewertung erhalten. Angesichts der häufigen Komorbidität von Epilepsie und Depression haben erste Studien versucht, beide Therapieansätze zu kombinieren. Die kathodale Stimulation über dem epileptogenen Fokus mit Platzierung der Anode über der kontralateralen dorsolateralen Präfrontalregion führte in den ersten beiden Untersuchungen zu einer Besserung der depressiven Symptomatik. Die kognitive Funktion wurde hierbei nicht oder nur passager beeinträchtigt.
Kognitive Effekte der Neurostimulation bei Epilepsie
Kognitive Störungen sind ein häufiger Begleiter chronisch verlaufender Epilepsieerkrankungen. Neben der anfallssupprimierenden Wirkung weisen aber auch Neurostimulationsverfahren in der Behandlung von therapierefraktären Epilepsien Begleiteffekte auf die kognitive Leistung auf. Die meisten Daten liegen für die Vagusnervstimulation (VNS) vor, die eine positive Wirkung auf das verbale Gedächtnis hat. Dieser Effekt ist ausgeprägter bei Kindern als bei Erwachsenen und geht mit einer Verbesserung der Konzentration und der schulischen Leistung einher. Die tiefe Hirnstimulation (THS) des anterioren Thalamuskerns führt zu keinen anhaltenden kognitiven Störungen im Langzeitverlauf. Gleichzeitig können THS und responsive Neurostimulation (RNS) eine weitere Verschlechterung der zum Zeitpunkt der Implantation vorbestehenden Gedächtnisstörungen bewirken, so dass eine entsprechende Patientenselektion erforderlich ist. Während die Datenlage für die trigeminale Nervenstimulation und transkranielle Magnetstimulation noch unzureichend ist, scheint die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) ein vielversprechendes Verfahren bezüglich positiver kognitiver Begleiteffekte zu sein. Die kathodale tDCS geht nach den aktuellsten Studiendaten nicht mit einer Verschlechterung der kognitiven Leistung einher. Insgesamt sind die neurostimulativen Verfahren bei Epilepsie hinsichtlich ihrer positiven Begleiteffekte auf die kognitive Leistung vielversprechend.
Ablauf einer tDCS-Behandlung
Vor Beginn der eigentlichen Behandlung findet ein fachärztliches Gespräch mit der Patientin oder dem Patienten statt. Neurologische bzw. psychiatrische Erkrankungen sind komplex. Ursachen, Dauer und Schwere können sehr unterschiedlich sein. In diesem Gespräch werden Diagnosen überprüft, mögliche Kontraindikationen bewertet sowie Grenzen und Möglichkeiten der transkraniellen Gleichstromstimulation erörtert.
Bei diesem Gespräch bitten wir, alle relevanten Vorbefunde, einschließlich Laborbefunde und den aktuellen Medikamentenplan, mitzubringen. Dieses Gespräch kann bei Zusendung dieser Unterlagen auch virtuell erfolgen. Bei diesem Gespräch werden in der Regel neuropsychologische Tests zur Messung des Schweregrades der Erkrankung durchgeführt. Diese Tests werden während des Therapiezyklus in regelmäßigen Abständen wiederholt, um die Wirkung der Stimulation zu beurteilen und die Therapie ggf. anzupassen. Beispiele dieser Tests sind der Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) oder der Migraine Disability Assessment Scale (MIDAS).
Im Abschluss wird gemeinsam mit der Patientin oder dem Patienten ein individueller Behandlungsplan erstellt, bei dem tDCS als Therapiebaustein innerhalb eines Gesamttherapiekonzepts integriert wird. In der ersten Behandlungssitzung werden die Stellen bestimmt, an denen die Elektroden gemäß dem gewählten Protokoll zu platzieren sind. Hierbei wird zuerst eine Lochbandhaube auf dem Kopf der Patientin oder des Patienten angelegt. Anschließend wird der Kopf mit einem Maßband vermessen und die Ergebnisse auf der Haube markiert. Diese Markierungen gewährleisten eine konsistente Stimulation während des gesamten Therapiezyklus. Dieser Vorgang dauert etwa 30 Minuten.
In der Regel können die Medikamente, die bis zur Therapie eingenommen wurden, weiterhin verwendet werden, es sei denn, es wurde im Aufklärungsgespräch etwas anderes vereinbart. Vor jeder Behandlungssitzung sollte ausreichend gegessen und getrunken worden sein.
Während der Therapiesitzung sitzt die Patientin oder der Patient in einem Behandlungsstuhl. Bei der Befestigung der Elektroden auf dem Kopf mithilfe der zuvor markierten Lochbandhaube sollte die Person sich nicht bewegen. Die Stimulation beginnt mit einem sanften Anstieg des Stroms, bis die im Protokoll festgelegte Stärke erreicht ist. Diese Stärke bleibt dann über die im Protokoll vorgegebene Zeit konstant und wird anschließend allmählich auf null abgesenkt. Die Patientin oder der Patient spüren dabei ein leichtes bis mittelschweres Kribbeln oder Ziehen an den Stellen, an denen die Elektroden platziert sind. Der Kopf bleibt während der Stimulation frei beweglich, die abgelaufene Zeit und Stromstärke auf kann auf einem LCD-Display verfolgt werden.
Nach Abschluss der Behandlungssitzung werden die Elektroden entfernt und nach einer kurzen Erholungsphase kann der Tagesablauf wie gewohnt fortgesetzt werden. Um die Wirksamkeit der transkraniellen Gleichstromstimulation zu beurteilen, werden in regelmäßigen Abständen die bei der ersten fachärztlichen Besprechung durchgeführten neuropsychologischen Tests wiederholt. Darüber hinaus werden eventuelle Nebenwirkungen und mögliche Veränderungen im Gesundheitszustand besprochen. Die Ergebnisse werden in der Patientenakte festgehalten und dienen als Grundlage für die Anpassung der Therapie bzw. die Planung und Durchführung weiterer medizinischer Maßnahmen.
Es ist auch wichtig, dass die behandelte Person während des Therapiezyklus jegliche Veränderungen der eigenen Symptome und Gesundheit an das medizinische Team meldet, um gegebenenfalls die Therapie anzupassen oder weitere medizinische Maßnahmen zu ergreifen. Eine Behandlungssitzung mit Transkranieller Gleichstromstimulation dauert je nach Protokoll zwischen 10 und 30 Minuten. Insgesamt umfasst einen Therapiezyklus 15 bis 30 Behandlungssitzungen, die innerhalb von 1 bis 4 Wochen, in der Regel von Montag bis Freitag, stattfinden.
Vergleich mit anderen Neurostimulationsverfahren
Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist ein schmerzloses Verfahren, bei dem beim Menschen auf der Kopfoberfläche ein sehr kurzes Magnetfeld von < 1 ms über eine Spule appliziert wird. Die Intensität liegt in der Größenordnung des statischen Magnetfeldes eines Kernspintomographens von etwa 1 bis 2 Tesla. Im Gehirn, wie auch bei peripherer Stimulation in peripheren Nerven, wird hierdurch ein sehr kurzer Stromfluss induziert, der wiederum in der Lage ist, neuronale Entladungen vergleichsweise fokal in einem Areal von mehreren cm3 zu generieren.
Bei der Gleichstromstimulation werden zwei großflächige Elektroden (etwa 35 cm2) am Kopf angebracht - zur Epilepsietherapie meist die Kathode über dem Epilepsiefokus. Über sie fließt ein transkranieller Strom.
Perspektiven und Ausblick
Weitere systematische Studien sind notwendig, um die optimalen Stimulationsparameter zu definieren, Prädiktoren für ein gutes Ansprechen zu identifizieren und die Sicherheit und Effektivität der tDCS-Therapie im Langzeitverlauf zu überprüfen. Weiterentwicklungen der tDCS wie die Mehrkanal-tDCS ermöglichen zusammen mit digitalen Applikationen bereits eine präzisere und individualisierte Stimulation, was vermutlich zu einer Steigerung der Wirksamkeit der tDCS-Behandlung beitragen wird. Zudem werden immer mehr Home-use-tDCS-Systeme kommerziell verfügbar, was perspektivisch auch eine tDCS-Dauerbehandlung bei Epilepsie ermöglichen könnte. Leider steht derzeit noch kein tDCS-Gerät mit CE-Kennzeichnung für die Zweckbestimmung Epilepsie zur Verfügu…
Auf dem Neuropädiatrie-Kongress in Jena stellte Sperner erste Daten von Kindern mit Therapie-refraktärer Epilepsie vor. Insgesamt haben der Pädiater und seine Kollegen 33 solcher Kinder mit der neuen Methode behandelt. Etwa ein Drittel habe darauf gut angesprochen - die Zahl der Anfälle ging bei ihnen deutlich zurück. Bei einigen Kindern seien die Effekte sehr ausgeprägt gewesen. Sperner nannte etwa ein sechjähriges Mädchen mit täglichen myoklonischen Nickanfällen und sehr auffälligem EEG.
Die Gleichstrombehandlung wird überwiegend bei Patienten mit fokalen Epilepsien angewandt. Allerdings sprechen teilweise auch Patienten mit primär generalisierten Epilepsien an: Sperner berichtete von drei solchen Patienten, bei denen sich die Zahl generalisierter Anfälle reduzieren ließ.
Offenbar eignet sich das Verfahren auch, um herauszufinden, welche Patienten sich für eine Vagusnerv-Stimulation (VNS) eignen. Ein solches Prognose-Werkzeug zu haben wäre sehr hilfreich - schließlich profitieren nur etwa 30 bis 40 Prozent der Patienten, bei denen der Stimulator implantiert wird, von der VNS, so Sperner. Aufgefallen war ihm, dass Patienten, die auf eine VNS nicht ansprachen, auch keinen Nutzen von der Gleichstromstimulation hatten. Umgekehrt scheint eine Symptomreduktion durch tDCS einen Erfolg der VNS vorherzusagen: In einer kleinen Studie mit 14 Kindern, die für eine VNS vorgesehen waren, normalisierte sich bei 4 Kindern das EEG nach der Gleichstromstimulation und die Zahl der Anfälle ging zurück. Bei diesen Patienten ließ sich durch die VNS die Zahl der Anfälle langfristig um mehr als die Hälfte reduzieren. Bei 8 Patienten, die auf Gleichstrom nicht angesprochen hatten, brachte auch die VNS nichts. Nur bei 2 Patienten ließ sich der Erfolg einer VNS durch die Gleichstrombehandlung nicht vorhersagen.
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