Transmitterfreisetzung an chemischen Synapsen: Mechanismen und Bedeutung

Einführung

Neurone sind die grundlegenden Funktionseinheiten des Nervensystems und ermöglichen die Informationsübertragung durch elektrische Signale, sogenannte Aktionspotenziale. Diese Signale müssen von einer Nervenzelle zur nächsten oder zu anderen Zielzellen übertragen werden. Diese Übertragung erfolgt an spezialisierten Kontaktstellen, den Synapsen. Es gibt zwei Haupttypen von Synapsen: elektrische und chemische. Dieser Artikel konzentriert sich auf die Mechanismen der Transmitterfreisetzung an chemischen Synapsen und beleuchtet deren Bedeutung für die neuronale Kommunikation.

Neurone und Informationsaustausch

Neurone leiten Informationen in Form von Aktionspotentialen fort. Die Übertragung von Aktionspotentialen von einer Zelle auf eine andere erfolgt an der Synapse.

Elektrische Synapsen

Elektrische Synapsen ermöglichen eine direkte und schnelle Übertragung elektrischer Signale zwischen Zellen. Sie kommen vor allem im Herzmuskel und im Uterus vor, sind aber in Nervenzellen selten. Die elektrischen Synapsen werden von den Gap Junctions gebildet. Im Gegensatz zu chemischen Synapsen gibt es keinen synaptischen Spalt im klassischen Sinne. Hier erfolgt die Übertragung direkt über Ionenströme durch Connexine.

Chemische Synapsen

Chemische Synapsen sind die häufigste Form der neuronalen Verbindung im Nervensystem.

Aufbau einer chemischen Synapse

Eine chemische Synapse besteht aus der synaptischen Endigung eines Axons einer Nervenzelle und dem Dendriten einer benachbarten Nervenzelle. Dendriten sind stark verzweigt und bilden dendritische Bäume mit dendritischen Fortsätzen. An diesen Fortsätzen docken die synaptischen Endigungen der ankommenden Axone an. Die Zellen sind durch einen schmalen synaptischen Spalt voneinander getrennt. Der synaptische Spalt ist der extrazelluläre Raum zwischen der präsynaptischen Endigung eines Neurons und der postsynaptischen Membran einer nachgeschalteten Zelle. Dieser Spalt misst typischerweise etwa 20 bis 50 Nanometer in chemischen Synapsen und ermöglicht keine direkte zelluläre Verbindung, sondern erfordert spezielle Übertragungsmechanismen für neuronale Signale.

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Die präsynaptische Endigung ist gefüllt mit Membranvesikeln, die Neurotransmitter enthalten. Auf der postsynaptischen Membran sitzen zahlreiche Rezeptoren, die diese Neurotransmitter binden können.

Der Prozess der Transmitterfreisetzung

1. Ankunft eines Aktionspotenzials: Wenn ein Aktionspotenzial die präsynaptische Endigung erreicht, öffnen sich spannungsabhängige Ca2+-Kanäle und Ca2+-Ionen strömen in die Zelle. Kommt ein Aktionspotential durch das Axon zur Synapse, so öffnen sich durch diese Depolarisierung die spannungsabhängigen Calciumionenkanäle. Durch diesen Vorgang können nun Ca2+-Ionen in das Endknöpfchen (= Präsynapse) einströmen (außerhalb der Nervenzelle sind größere Mengen an Ca2+-Ionen, welche nun entlang des Konzentrationsgefälles eindringen, also durch den Diffusionsdruck).

2. Ca2+-Bindung und Vesikelfusion: Die Ca2+-Ionen binden an Synaptotagmin und lösen die Fusion der Vesikel mit der präsynaptischen Membran aus. Die Ca2+-Ionen bewirken eine Aktivierung der transmittergefüllten Vesikel, von denen sich nun einige wenige in Richtung präsynaptischer Zellmembran bewegen und den in ihnen befindlichen Neurotransmitter (Acetylcholin) durch Exocytose freisetzten. Mithilfe des SNARE-Komplexes (Synaptotagmin, Synaptobrevin, Syntaxin und SNAP-25) werden die Vesikel mit der Zellmembran fusioniert.

3. Neurotransmitter-Freisetzung: Die Transmitter werden durch Exozytose in den synaptischen Spalt freigesetzt.

4. Rezeptorbindung: Die Transmitter binden an die Rezeptoren der postsynaptischen Membran und lösen dort eine entsprechende Reaktion aus. Der Neurotransmitter Acetlycholin gelangt auf diese Weise in den synaptischen Spalt, wo er durch Diffusion sich nach und nach an die zu ihm passenden Andockstellen der transmittergesteuerten Natriumionenkänäle auf der Seite der Postsynapse bindet (nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip) und diese somit öffnet. Acetlycholin hat damit im Grunde nur die Funktion einen Kanal zu öffnen.

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5. Postsynaptisches Potenzial: Das postsynaptische Potenzial kann erregend oder hemmend sein.

   • EPSP (Erregendes Postsynaptisches Potenzial): Effekt der Rezeptorbindung: Depolarisation. Transmitter erregender Synapsen: Glutamat. Ein exzitatorisches postsynaptisches Potenzial (EPSP) wird erzeugt, wenn Glutamat an AMPA- oder Kainat-Rezeptoren bindet, wodurch Na+-Ionen eintreten.
   • IPSP (Inhibitorisches Postsynaptisches Potenzial): Effekt der Rezeptorbindung: Hyperpolarisation. Transmitter hemmender Synapsen: Glycin und GABA (γ-Aminobuttersäure). Cl- strömt in die postynaptische Zelle/das postsynaptische Neuron ein und führt aufgrund seiner negativen Ladung zu einer Hyperpolarisation. Die Wahrscheinlichkeit für eine Erregung des Neurons nimmt ab.

   Die neuromuskuläre Endplatte bezeichnet die Synapse zwischen dem α-Motoneuron und einer Skelettmuskelfaser. Effekt der Rezeptorbindung: Depolarisation. Transmitter der neuromuskulären Endplatte: Acetylcholin.

Arten von Rezeptoren

Es gibt zwei Arten von Rezeptoren: ionotrope und metabotrope Rezeptoren.

• Ionotrope Rezeptoren: Ionotrope Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die bei Bindung des Neurotransmitters (=Ligand) durchlässig werden und Ionen passieren lassen. Dies führt zu einer Änderung des Membranpotenzials (abhängig von den Kanälen ist die Änderung exzitatorisch (= erregend) oder inhibitorisch (= hemmend)). Die Öffnungsgeschwindigkeit dieser Kanäle ist hoch und ermöglicht eine schnelle synaptische Übertragung.
• Metabotrope Rezeptoren: Metabotrope Rezeptoren wirken über Second-Messenger-Systeme. Die Bindung des Neurotransmitters aktiviert ein G-Protein, das entweder Ionenkanäle öffnet oder dies indirekt über cAMP oder IP3 bewirkt. Diese Rezeptoren sind langsamer, da sie erst eine Signalkaskade in Gang setzen müssen. Jedoch kann durch die Kaskade eine deutliche Verstärkung erreicht werden.

Beendigung der Signalübertragung

Die Signalübertragung in einer Synapse endet aufgrund von verschiedenen Mechanismen:

1. Repolarisation der präsynaptischen Membran: Die Exozytose der Transmitter nimmt ab, wenn sich die spannungsabhängigen Ca2+-Kanäle während der Repolarisation nach dem Aktionspotenzial wieder schließen. Die eingeströmten Ca2+ -Ionen werden durch Na+/Ca2+ -Austauscher oder Ca2+-ATPasen wieder zurück in den Extrazellulärraum gepumpt.
2. Inaktivierung und Abbau: Einige Transmitter wie Acetylcholin werden durch Enzyme wie die Acetylcholinesterase schnell inaktiviert und abgebaut. Das Cholin wird wiederverwendet. Der Neurotransmitter wird nun relativ zügig vom abbauenden Enzym Acetylcholinesterase (in Acetly, also Essigsäureanionen und Cholin) gespalten, womit der Neurotransmitter unwirksam wird und sich auch gebundener Neurotransmitter von den Bindungsstellen der transmittergesteuerten Kanäle ablöst. Die Spaltprodukte werden in die Präsynapse aufgenommen und dort in Vesikeln wieder zu Acetylcholin vereinigt.
3. Wiederaufnahme in die präsynaptische Endigung: Andere Transmitter wie Noradrenalin werden als ganzes Molekül wieder in die präsynaptische Endigung aufgenommen.
4. Autoinhibition: Der ausgeschüttete Transmitter bindet an Rezeptoren auf der präsynaptischen Membran und hemmt so seine weitere Freisetzung. Noradrenalin zum Beispiel hemmt seine Ausschüttung durch Bindung an α2-Rezeptoren an der präsynaptischen Membran.

Synaptische Plastizität

Synaptische Plastizität bezeichnet die Fähigkeit der synaptischen Verbindungen im Gehirn, ihre Stärke und Effizienz anzupassen. Diese ist grundlegend für das Lernen, die Gedächtnisbildung und die Anpassungsfähigkeit des Nervensystems. Kurzzeitpotenzierung ist eine kurzfristige Verstärkung der Transmitterfreisetzung bei hohen Aktionspotenzialfrequenzen.

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Ein Neuron im ZNS kann mehrere Tausend synaptische Verbindungen eingehen und Signale austauschen. Erregende Synapsen rufen eine Depolarisation, hemmende Synapsen eine Hyperpolarisation an der Postsynapse hervor. Impulse werden am Axonhügel des postsynaptischen Neurons "verrechnet" und weitergeleitet (räumliche und zeitliche Summation).

Räumliche Anordnung der Synapsen

• Axodendritische Synapsen: Zwischen einem Axon und einem Dendriten: die häufigste Form.
• Axoaxonale Synapsen: Zwischen zwei Axonen, sie regulieren oft die Transmitterfreisetzung.
• Axosomatische Synapsen: Zwischen einem Axon und dem Zellkörper, meist hemmend.

Dopamin-Freisetzung

Die Dopaminausschüttung erfolgt hauptsächlich durch dopaminerge Nervenzellen in der Substantia nigra pars compacta und im ventralen Tegmentum. Diese Nervenzellen projizieren über ihre Axone in verschiedene Regionen des Gehirns, wie das Striatum und den PFC, und beeinflussen dort verschiedene Funktionen wie Bewegung, Erlernen von Gewohnheiten, Belohnung und Motivation. Auch noradrenerge Nervenzellen können Dopamin ausschütten, insbesondere im präfrontalen Kortex. Dopamin wird aus synaptischen und nicht-synaptischen Varikositäten freigesetzt. Die Dopaminfreisetzung aus synaptischen Varikositäten erfolgt durch die Fusion der Vesikel mit der präsynaptischen Plasmamembran. Dopamin kann aus dem Axon oder den Dendriten freigesetzt werden. Die somatodendritische Dopaminfreisetzung spielt eine Rolle bei der motorischen Kontrolle, der Motivation und dem Lernen.

Formen der Dopaminübertragung

Es existieren verschiedene Formen der Übertragung (Transmission) von Neurotransmittern.

• Endokrine Zellen: Endokrine Zellen schütten in der Regel Hormone als Transmitter aus. Die Freisetzung erfolgt an der Zelloberfläche. Die Transmitter überwinden Strecken von Millimetern bis Metern durch den extrazellulären Raum und den Blutstrom zu weit entfernten Rezeptoren.
• Volumenübertragung: Bei der Volumenübertragung diffundieren Transmitter weiträumiger. Die Transmitter werden meist aus spezialisierten Stellen freigesetzt, die der aktiven Zone ähnlich sind. Die Entfernung zu den Rezeptoren bestimmt deren Aktivierung und ist daher von einem steilen Transmitter-Konzentrationsgradienten geprägt. Volumentransmission ermöglicht somit die Verbreitung des Neurotransmitters über eine größere Entfernung (mehr als 10 μm, anstatt lediglich 30-40 nm in der klassischen Synapse). Dadurch kann Volumentransmission ca. 200 Dopaminsynapsen adressieren, anstatt nur eine postsynaptische Membran in der klassischen Synapse.
• Synaptische Übertragung: Bei der synaptischen Übertragung besteht eine sehr enge räumlichen Kopplung von wenigen zig Nanometern zwischen der Transmitter ausschüttenden aktiven Zone und den Rezeptorclustern. Aktive Zone und Rezeptorcluster sind oft auf subsynaptischer Ebene aufeinander ausgerichtet.

Dopamin-Vesikel

Vesikel sind ca. einen Mikrometer kleine, in der Zelle gelegene, rundliche bis ovale Bläschen, die von einer doppelten Membran oder einer netzartigen Proteinhülle umgeben sind. Die Vesikel bilden eigene Zellkompartimente, in denen verschiedene zelluläre Prozesse ablaufen. Die Fusion exozytischer synaptischer Vesikel mit der präsynaptischen Plasmamembran wird durch die Bildung des SNARE-Komplexes ausgelöst. Ein kleiner Teil der mit Neurotransmitter gefüllten Vesikel wird mittels Synapsin an das Aktinskelett der aktiven Zone in der Nähe spannungsgesteuerter Ca2+ Membran-Kanäle gebunden und dort aktiviert.

Aktive Zone

Die Aktive Zone ist ein Proteinnetzwerk. Sie findet sich in Nervenzellen und Axonen präsynaptisch unmittelbar gegenüber von Synapsen. Die aktive Zone einer Synapse dockt synaptische Vesikel an und stimuliert diese. Dadurch bildet die aktive Zone einen Pool leicht freisetzbarer Vesikel, und positioniert diese Vesikel in bestimmten Abständen zu präsynaptischen Ca2+ Kanälen, womit sie die vesikuläre Freisetzungswahrscheinlichkeit steuert.

Autorezeptoren

Die in Mittelhirn-Dopamin-Neuronen exprimierten D2-Autorezeptoren hemmen die neuronale Zündung durch Öffnen von K+ Kanälen und Schließen von Ca2+ Kanälen.

Dopaminspiegel

Der normale basale extrazelluläre Dopaminspiegel in Ruhe beträgt ca. Durch einen normalen Nervenimpuls steigt der Dopaminspiegel kurzfristig auf etwa 250 nM an.

Klinische Bedeutung

Störungen in der Struktur oder Funktion des synaptischen Spalts können große Auswirkungen auf die neuronale Kommunikation haben und sind an der Entstehung zahlreicher neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen beteiligt.

• Myasthenia gravis: Myasthenia gravis ist ein klassisches Beispiel für eine Autoimmunerkrankung, die direkt am synaptischen Spalt angreift (konkret an der neuromuskulären Endplatte). Die körpereigenen Antikörper blockieren oder zerstören nikotinerge Acetylcholinrezeptoren der postsynaptischen Membran.
• Lambert-Eaton-Rooke-Syndrom (LEMS): Auch hier handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung, allerdings richten sich die Antikörper gegen spannungsabhängige Calciumkanäle (P/Q-Typ) in der präsynaptischen Membran.
• Affektive Störungen: In der Pathophysiologie affektiver Störungen wie Depression oder generalisierter Angststörung wird eine Dysbalance bestimmter Neurotransmitter vermutet (vor allem Serotonin, Noradrenalin und Dopamin).
• Alzheimer-Krankheit: Die Alzheimer-Krankheit ist durch eine synaptische Degeneration charakterisiert, die häufig früher einsetzt als der Verlust von Nervenzellen selbst.
• Botulinumtoxin: Botulinumtoxin hemmt die Freisetzung von Acetylcholin aus den präsynaptischen Endigungen, indem es SNARE-Proteine spaltet, die für die Fusion der Vesikel mit der präsynaptischen Membran notwendig sind.
• Tetanustoxin: Tetanustoxin hemmt dort inhibitorische Interneurone, was zu einer ungehemmten Aktivität motorischer Neurone führt.

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