Transthyretin-assoziierte Amyloid-Polyneuropathie: Definition, Ursachen, Symptome, Diagnose und Therapie

Die Transthyretin-assoziierte Amyloid-Polyneuropathie (ATTR-PN) ist eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung, die durch die Ablagerung von Amyloidfibrillen, bestehend aus dem Protein Transthyretin (TTR), in verschiedenen Geweben und Organen verursacht wird. Diese Ablagerungen führen zu einer fortschreitenden Schädigung, insbesondere des peripheren Nervensystems und des Herzens. ATTR-Amyloidosen sind selten und können erblich oder nicht erblich bedingt sein. Betroffen sind zumeist das Herz und das Nervensystem, weshalb sich die Erkrankung durch Herzbeschwerden und Kurzatmigkeit oder durch Empfindungsstörungen und Schmerzen in Füßen, Beinen und Händen bemerkbar machen kann.

Definition und Ursachen

Was ist Transthyretin?

Das Eiweiß "Transthyretin" wird überwiegend in der Leber gebildet und ist bei gesunden Menschen für den Transport von Vitamin A und Schilddrüsenhormonen verantwortlich. Dabei bilden immer vier Transthyretin-Bausteine, sogenannte "Monomere", zusammen einen Transportkörper. Bei Patientinnen und Patienten mit ATTR-Amyloidose ist dieser Transportkörper beschädigt und fällt auseinander. Die einzelnen Eiweißteile verklumpen und können ihre Funktion nicht mehr erfüllen.

Erbliche (hATTR) vs. Nicht-erbliche (wtATTR) Formen

Die ATTR-Amyloidose wird in zwei Hauptformen unterteilt:

• Hereditäre ATTR (hATTR): Bei einem Teil der Patientinnen und Patienten ist die veränderte Struktur des Transthyretin-Proteins vererbt. Dann spricht man von einer "hATTR-Amyloidose" (für englisch heritage = Erbe). Das fehlgebildete Eiweiß wird von Geburt an produziert, die ersten Symptome der Ablagerungen zeigen sich jedoch erst im Erwachsenenalter, zwischen dem 25. und 35. Lebensjahr oder später nach dem 55. Für die vererbte Variante der TTR Amyloidose kennen wir derzeit über 130 krankheitsverursachende Mutationen in deren Folge es durch den veränderten Einbau einer Aminosäure zu einer Instabilität des Transthyretin mit nachfolgender Bildung und Ablagerung von Amyloidfibrillen kommt. Die Vererbung folgt einem sogenannten autosomal dominanten Erbgang.
• Wildtyp ATTR (wtATTR): Die nicht erbliche Form der ATTR-Amyloidose wird als "Wildtyp" oder "wtATTR-Amyloidose" bezeichnet. Betroffen sind vorwiegend Männer über 65 Jahre. Im Alter kann sich TTR durch gestörten Eiweißabbau ebenfalls als Amyloid ablagern, auch wenn keine Mutation vorliegt (wild-Typ-ATTR-Amyloidose).

Unverstanden ist, warum einige Patienten die Erkrankung sehr früh, andere jedoch erst sehr spät im Laufe ihre Lebens entwickeln.

Symptome

Die ersten Anzeichen einer ATTR-Amyloidose sind oft schwer zu deuten, da die Erkrankung in verschiedenen Formen und mit unterschiedlichen entwickeln sich unterschiedliche Symptome. Dabei handelt es sich um eine Systemerkrankung, die den Körper mit unterschiedlichem Schwerpunkt befällt. Besonders häufig sind das Herz und das periphere Nervensystem betroffen. Je nachdem, an welchen Organen sich die fehlgefalteten Eiweiße ablagern, entwickeln sich unterschiedliche Symptome. Man unterscheidet zwischen einer Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM), bei der die Ablagerungen zu einer Verdickung und Versteifung des Herzmuskels führen und einer Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie (ATTR-PN), bei der sie das Nervensystem außerhalb von Gehirn und Rückenmark betreffen. Patienten mit einer hereditären Amyloidosen weisen ein breites Symptom­spektrum auf.

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Neurologische Symptome (ATTR-PN)

• Empfindungsstörungen: Kribbeln, Brennen, Taubheitsgefühle in den Füßen und Beinen, später auch in den Händen. Empfindungsstörungen an Händen und Füßen.
• Schmerzen: Neuropathische Schmerzen in den Extremitäten.
• Muskelschwäche: Fortschreitende Schwäche der Muskulatur, beginnend in den Beinen. Muskelschwäche.
• Autonome Neuropathie: Störungen des autonomen Nervensystems, wie z.B. Veränderungen der Schweißsekretion, Verdauungsprobleme (Verstopfung, Durchfall), orthostatische Hypotonie (Blutdruckabfall beim Aufstehen), Blasenfunktionsstörungen und Erektionsstörungen. Veränderungen der Schweißsekretion, Erektionsstörungen.

Kardiale Symptome (ATTR-CM)

• Herzinsuffizienz: Kurzatmigkeit, Müdigkeit, Ödeme (Wassereinlagerungen) in den Beinen. Herzmuskelschwäche mit Atemnot, Wassereinlagerungen.
• Herzrhythmusstörungen: Vorhofflimmern, AV-Block. Herzrhythmusstörungen.
• Kardiomyopathie: Verdickung des Herzmuskels, die zu einer eingeschränkten Herzfunktion führt.

Weitere mögliche Symptome

• Karpaltunnelsyndrom: Beidseitiges Auftreten kann ein frühes Anzeichen sein. Schmerzen, Kribbeln und Taubheitsgefühle in beiden Händen können erste Symptom einer ATTRwt-Amyloidose sein - lange, bevor sie beispielsweise eine Herzschwäche verursacht. Lagert sich das Amyloid im Bindegewebe des Handgelenks an, entsteht eine Verdickung, die auf den Mittelnerv drückt. Die Betroffenen leiden vor allem nachts vermehrt unter Kribbeln der Finger, Taubheitsgefühlen und andauernden Schmerzen.
• Augenprobleme: Glaskörpertrübungen. es auch zu Amyloidablagerungen im Glaskörper des Auges und der Lunge kommen.
• Nierenbeteiligung: Proteinurie, Niereninsuffizienz (selten bei ATTR im Vergleich zu AL-Amyloidose). Eine Ablagerung in den Nieren findet sich bei der Transthyretin-(ATTR)-Amyloidose im Gegensatz zur Leichtketten-(AL)-Amyloidose und AA-Amyloidose nur selten. Dennoch kann es durch die Herzmuskelschwäche bei 10% der Patienten zu einer Dialysepflichtigkeit kommen.
• Gewichtsverlust: Ungewollter Gewichtsverlust. Gewichtsverlust.
• Magen-Darm-Probleme: Durchfall oder Verstopfung. Durchfall oder Verstopfung.

Diagnose

Eine frühzeitige Diagnose ist aufgrund der unterschiedlichen Symptome schwierig. Dennoch ist sie äußerst wichtig, denn einmal aufgetretene Schädigungen der Organe lassen sich nicht mehr oder nur sehr schwer rückgängig machen.

Klinische Untersuchung und Anamnese

• Eingehende Erhebung der Krankengeschichte und der Symptome.
• Körperliche Untersuchung mit Fokus auf neurologische und kardiale Funktionen.

Laboruntersuchungen

• Blutuntersuchungen: Umfasst die Bestimmung von TTR, NT-proBNP (Hinweis auf Herzinsuffizienz), Nieren- und Leberwerte.
• Urinuntersuchung: Zum Nachweis von Proteinurie.
• Gentest: Bei Verdacht auf hATTR zur Identifizierung von TTR-Mutationen. Bei begründetem Veradcht sollte diese Unterschung frühzeitig und unabhängig von einem Amyloidnachweis durchgeführt werden.

Bildgebung

• Echokardiographie: Zur Beurteilung der Herzfunktion und zum Nachweis einer Kardiomyopathie. In der kardialen MRT-Bildgebung konnte bei ischämischem Late-Gadolinium-Enhancement (LGE) inferolateral eine myokardiale Beteiligung nicht bestätigt werden.
• Kardiale Magnetresonanztomographie (MRT): Detailliertere Beurteilung des Herzmuskels, Nachweis von Amyloidablagerungen.
• Szintigraphie: Bei der ATTR-Amyloidose kann alternativ zur Biopsie auch ein besonderes "Röntgenverfahren", die sogenannte Szintigraphie durchgeführt werden. Die Szintigraphie ist ein nuklearmedizinisches Untersuchungsverfahren, bei dem schwache radioaktive Stoffe in den Körper eingebracht werden. Dadurch können krankhafte Veränderungen an Organen sichtbar gemacht werden.

Biopsie

• Gewebeprobe: Bei einem Verdacht auf Amyloidose ist es zunächst notwendig, die Amyloid-Ablagerungen in einer Gewebeprobe nachzuweisen. Dies kann zum Beispiel mit einer Herzmuskel-Biopsie erfolgen. Die Entnahme einer Gewebeprobe aus dem betroffenen Organ (z.B. Nerv, Herz, Niere) oder aus dem Bauchfett zur histologischen Untersuchung und Amyloid-Typisierung. Nach der Operation sollte das entfernte Gewebe in der Pathologie angefärbt und feingeweblich untersucht werden, um Hinweise auf die Ursache der Verdickung zu bekommen.

Therapie

Die Behandlungsmöglichkeiten bei einer ATTR-Amyloidose sind vielfältig. Unterschieden werden dabei sogenannte kausale die Amyloidentstehung beziehungsweise Ablagerung direkt beeinflussende Therapien von sympytomatischen, also die einzelnen Organbeteiligungen beziehungsweise daraus entstehenden Symptomen adressierende Therapien. Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu lindern, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und die Lebensqualität zu verbessern. Eine Amyloidose ist nicht heilbar.

Kausale Therapien

• TTR-Stabilisatoren: Substanzen die entweder direkt am Ort der Entstehung also im Erbgut der Leber wirken (sogenannte Silencing RNA oder Antisense Oligonukleotid-Therapien) oder das instabile Transthyretin stabilisieren (sogenannte Tetramerstabilisatoren). Dadurch wird der Krankheitsverlauf stabilisiert und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt.
  • Tafamidis: Stabilisiert das TTR-Tetramer und verhindert dessen Dissoziation in Monomere, wodurch die Amyloidbildung reduziert wird.
  • Acoramidis: Efficacy and Safety of Acoramidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy.
• Gen-Silencing-Therapien:
  • Inotersen: Ein Antisense-Oligonukleotid, das die Produktion von TTR in der Leber reduziert.
  • Patisiran: Eine small interfering RNA (siRNA), die ebenfalls die TTR-Produktion in der Leber hemmt.
  • Vutrisiran: Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy.
• Lebertransplantation: Die Lebertransplantation, welche als erstes Therapieverfahren für Patientinnen und Patienten mit hereditärer Transythyretinamyloidose zur Verfügung stand, wird mit der Entwicklung der neuen Therapien nur noch selten zur Anwendung kommen.

Symptomatische Therapien

• Herzinsuffizienz: Ist das Herz betroffen, so werden etwa entwässernde Medikamente, sogenannte Diuretika eingesetzt, welche die durch die Herzschwäche bedingten Wassereinlagerungen vermindern und so die Symptome lindern.
• Neuropathische Schmerzen: Häufig ist es notwendig, die durch eine Nervenschädigung hervorgerufenen Schmerzen symptomorientiert zu behandeln.
• Weitere Maßnahmen: Neben einer medikamentösen Therapie können auch die Ernährung oder eine Physiotherapie helfen, die Symptome der Erkrankung abzuschwächen.

Neue Therapieansätze

• Antikörpertherapien: Phase 1 Trial of Antibody NI006 for Depletion of Cardiac Transthyretin Amyloid.

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