Die Alzheimer-Krankheit, eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen, ist durch das Auftreten von Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen im Gehirn gekennzeichnet. Diese Proteinablagerungen beeinträchtigen die Nervenzellen und ihre Verbindungen, was zu Gedächtnis- und Orientierungsstörungen, Sprachproblemen, Beeinträchtigungen des Denk- und Urteilsvermögens sowie Persönlichkeitsveränderungen führt.
Amyloid- und Tau-Proteine: Zwei Hauptmerkmale der Alzheimer-Krankheit
Die Alzheimer-Krankheit (AD) zählt zu den häufigsten Erkrankungen des zentralen Nervensystems und ist die Hauptursache für Demenz im Alter. Weltweit sollen 44 Millionen Menschen betroffen sein. Im Verlauf der AD werden die Nervenzellen und Kontaktstellen zwischen den Neuronen, die Synapsen, immer weiter zerstört. Die Folge: Gedächtnis- und Orientierungsstörungen, Sprachstörungen, Störungen des Denk- und Urteilsvermögens sowie Veränderungen der Persönlichkeit. Sie machen die Bewältigung des Alltagslebens immer schwieriger.
Amyloid-Plaques: Ablagerungen außerhalb der Nervenzellen
Eines der Hauptmerkmale der Alzheimer-Krankheit ist die Ansammlung von Amyloid-Plaques zwischen den Nervenzellen (Neuronen) im Gehirn. Amyloid-beta ist das Fragment eines Proteins, das aus einem größeren Protein namens APP (Amyloid-Precursor-Protein) herausgeschnitten wird. Im gesunden Gehirn hat Amyloid-beta Funktionen, die das Gedächtnis stärken. Bei einer Alzheimer-Erkrankung häuft sich Amyloid-beta zu giftigen Klumpen (Oligomeren) zusammen. Diese Oligomere sind mobil und stehen im Verdacht, an der Schädigung von Nervenzellen maßgeblich beteiligt zu sein. Sammeln sich mehrere Oligomere, bilden sich große, unlösliche Plaques.
Tau-Fibrillen: Ablagerungen innerhalb der Nervenzellen
Bald darauf häufen sich die Tau-Proteine innerhalb der Nervenzellen im Gehirn an, die für das Fortschreiten der Demenz offenbar entscheidend sind. „Je stärker die Tau-Pathologie, desto ausgeprägter ist in der Regel die klinische Symptomatik der Patienten“, betont Dr. Nicolai Franzmeier vom Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung. In Zell- und Tierversuchen stellte sich jüngst heraus: Die Tau-Proteine breiten sich über miteinander verbundene Nervenzellen aus und werden, ähnlich einer ansteckenden Erkrankung, an den Synapsen an andere Neurone weitergegeben.
Das Zusammenspiel von Amyloid und Tau
Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese geht davon aus, dass Amyloid am Anfang der Alzheimer-Erkrankung steht und zu den Veränderungen am Tau-Protein führt. Forscher:innen haben nun ein mögliches fehlendes Bindeglied in dieser Reaktionskette entdeckt. Das Inflammasom ist ein Proteinkomplex in den Immunzellen des Gehirns und wird von Amyloid-beta aktiviert.
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Eine Studie des DZNE mit mehr als 200 Teilnehmenden liefert jetzt Erkenntnisse über das Zusammenspiel dieser pathologischen Phänomene. Die Daten deuten darauf hin, dass die Belastung des Gehirns mit Tau Gedächtnisfunktionen nur dann beeinträchtigt, wenn gleichzeitig auch die Amyloid-Last hoch ist.
Die Rolle von Amyloid bei der Tau-bedingten Gedächtnisbeeinträchtigung
„Mit Hilfe dieses Task-fMRT haben wir festgestellt: dass die Aktivierung des Hippokampus bei neuen Bildern mit steigender Tau-Last zurückging, und damit auch die Gedächtnisleistung, allerdings nur wenn gleichzeitig die Amyloid-Belastung hoch war. Anders gesagt: Eine hohe Belastung durch beide Proteine war die wahrscheinliche Ursache für eine beeinträchtigte Gedächtnisleistung“, so Düzel. „Diesen Zusammenhang hat man in bisherigen Untersuchungen nicht nachweisen können. Die dafür notwendige technische Harmonisierung über verschiedene Studienstandorte hinweg ist sehr aufwändig.
„Unseren Daten zeigen verschiedene, relevante Zusammenhänge. Liegt die Amyloid-Konzentration jenseits des pathologischen Grenzwertes, und nur dann, sehen wir, dass die Gedächtnisleistung umso schlechter und die Aktivitätseinbußen im Hippokampus umso ausgeprägter sind, je höher die Tau-Werte im Nervenwasser sind“, so Düzel weiter. „Und wir sehen auch: Vergleicht man Studienteilnehmende mit ähnlichen Tau-Daten, dann ist die Gedächtnisleistung bei jenen mit auffälligen Amyloid-Werten stärker beeinträchtigt, als bei denjenigen mit Amyloid-Werten im Normbereich.“
Geschlechtsspezifische Unterschiede
Frauen mit einer hoher Amyloid-Beta-Belastung zeigen eine beschleunigte Akkumulation von Tau-Protein in bestimmten Hirnregionen, was auf geschlechtsspezifische Unterschiede in der Entwicklung der Alzheimererkrankung hinweist. Dies zeigt eine Metaanalyse von 6 longitudinalen Studien zum Altern und zur Alzheimerkrankheit, die jetzt im Fachmagazin JAMA Neurology erschienen ist (2025, DOI: 10.1001/jamaneurol.2025.0013).
Aktuelle Therapieansätze und Forschung
Diese Befunde stützen daher Therapie-Ansätze, die darauf abzielen, in Frühstadien der Alzheimer-Erkrankung das Amyloid aus dem Gehirn zu entfernen.
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Anti-Amyloid-Therapien
Hier setzen Anti-Amyloid-Therapien mittels „monoklonaler Antikörper“ an, die sich aktuell in der klinischen Erprobung befinden und von denen es mit dem Wirkstoff „Aducanumab“ (Markenname: Aduhelm) in den USA eine erste Zulassung gibt. Die ist allerdings umstritten. Düzel: „Unabhängig davon, wie gut dieser spezielle Arzneistoff klinisch wirksam ist, stützen unsere Studienergebnisse das grundsätzliche Konzept, das Amyloid einzudämmen.
Allerdings wurden auch bei gesunden älteren Menschen im Gehirn Amyloid-Plaques nachgewiesen, ohne dass Zeichen einer Demenz erkennbar waren (12, 13).
Monoklonale Antikörper gegen Amyloid-beta
Werden monoklonale Antikörper gegen Amyloid-beta therapeutisch eingesetzt, müssen die Patienten vor allem in der Frühphase der Behandlung überwacht werden, da unerwünschte Nebenwirkungen wie ARIA auftreten können. In klinischen Studien wurden bei manchen Patienten Anomalien in MRT-Aufnahmen des Gehirns gefunden, die auf vasogene Ödeme (ARIA-E) oder zerebrale Mikroblutungen (ARIA-H) hinweisen können. Diese ARIA traten weitgehend symptomfrei auf. Bei einigen Patienten kam es aber auch zu Kopfschmerzen, Übelkeit oder Schwindel; bei wenigen Patienten traten Hirnblutungen auf.
Lecanemab
Getestet wurde Lecanemab in einer multizentrischen Phase-III-Studie an 1795 Patienten in einer frühen Phase der Alzheimer-Erkrankung im Alter von 50 bis 90 Jahren. Die Patienten erhielten Infusionen mit Lecanemab (10 mg/kg Körpergewicht) oder Placebo alle zwei Wochen über eine Laufzeit von 18 Monaten. Der primäre Endpunkt war die Änderung der Punktzahl auf der CDR-SB-Skala nach 18 Monaten. In der Lecanemab-Gruppe zeigten sich Veränderungen auf der Demenz-Skala um 1,21 Punkte und in der Placebogruppe um 1,66 Punkte (49). Der Behandlungseffekt war statistisch signifikant; die Reduktion des kognitiven Verfalls um absolut 0,45 Punkte ist jedoch klinisch wenig relevant. Eine Teilstudie an 698 Patienten ergab zudem, dass die Aβ-Last im Gehirn unter Lecanemab signifikant verringert wurde. Damit kann diese Studie als erster klinischer Nachweis der Amyloid-Hypothese bewertet werden, da sowohl eine signifikante Reduktion der Amyloid-Last als auch eine signifikante Beeinflussung der kognitiven Verschlechterung nachgewiesen wurden (49).
Donanemab
Der Antikörper Donanemab greift nicht wie die anderen Antikörper am Aβ selbst an, sondern am Aβ-Protein-N3-Pyroglutamat (N3pG). Dies ist eine besonders toxische und aggressive Form des Amyloid-Peptids, der eine Katalysatorfunktion bei der Bildung von Amyloid-Plaques zugeordnet wird und die insbesondere die neurotoxischen Effekte von Aβ und hyperphosphoryliertem Tau potenziert (54).
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Donanemab wurde in einer Phase-II-Studie mit 257 Patienten in einem frühen Alzheimer-Stadium und Zeichen von Tau- und Amyloid-Ablagerungen in Positronen-Emissions-Tomografie-Untersuchungen (PET) getestet (51). Die Patienten erhielten intravenös Donanemab (700 mg für die ersten drei Dosen, danach 1400 mg) oder Placebo jeweils im Abstand von vier Wochen. Der primäre Endpunkt war eine Veränderung auf der Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS), die Kognition und Alltagsfunktionen erfasst, nach 76 Wochen. Die Auswertung ergab einen positiven Einfluss von Donanemab auf den iADRS-Score, der sich unter Verum um 6,86 und in der Placebogruppe um 10,06 Punkte verschlechterte. Sekundäre Endpunkte bezogen sich auf weitere Skalen, die ebenfalls Kognition und Alltagsfunktionen bewerten. Hier zeigten sich keine signifikanten Effekte von Donanemab gegenüber Placebo (51). Der Antikörper kann demnach die kognitiven Funktionen nicht vollständig erhalten, aber den Krankheitsverlauf signifikant abbremsen.
In der randomisierten, doppelblinden, multizentrischen und placebokontrollierten Phase-III-Studie TRAILBLAZER-ALZ 2 wurde Donanemab bei 1734 Alzheimer-Patienten im Alter von 65 bis 85 Jahren getestet (50). 552 Teilnehmer hatten eine stark ausgeprägte Tau-Pathologie, während bei den restlichen 1182 Studienteilnehmern eine niedrige oder mittelgradige Tau-Pathologie im frühen Krankheitsstadium und eher schwache Demenzsymptome vorlagen. Die vierwöchentlichen intravenösen Injektionen wurden nicht über die gesamte Studiendauer von 76 Wochen fortgeführt, sondern dann abgesetzt, wenn die Amyloid-Plaque-Menge der Studienteilnehmer auf einen gewissen Wert abgesunken war. Wie in der Phase-II-Studie wurden auch hier die iADRS- und CDR-SB-Skalen zur Quantifizierung der Symptome und als primäre Endpunkte verwendet. Das Pharmaunternehmen Eli Lilly stellte auch einen Zulassungsa…
Weitere Forschungsansätze
Die Ursachen des Zusammenspiels von Amyloid- und Tau-Pathologie sind noch weitgehend unverstanden, räumt Düzel ein, zieht jedoch das Fazit: „Unsere Daten zeigen, dass es sinnvoll sein könnte, die Tau-Last zu senken, wenn gleichzeitig die Amyloid-Last hoch ist. Unsere Befunde sprechen aber auch dafür, dass es helfen könnte, die Amyloid-Last im frühen Krankheitsstadium zu reduzieren beziehungsweise niedrig zu halten, auch wenn die Tau-Last gleich bleibt.
Die im Gehirn ablaufenden Entzündungsreaktionen sind in jüngster Zeit in den Fokus der Forschung gerückt. Vermutlich werden künftig Studien zu diesem Behandlungsansatz durchgeführt - auf die Ergebnisse wird man noch einige Jahre warten müssen.
Alternative Hypothesen
Bei Alzheimer führen also charakteristische Amyloid-beta-Plaques und Tau-Tangles zur gestörten Kommunikation zwischen den Nervenzellen und langfristig zum Zelltod. Die Calcium-Homöostase Hypothese besagt, dass Calcium-Gleichgewicht (Homöostase) und -Dynamik bereits früh zu Beginn der Erkrankung gestört sind. Die Neurovaskuläre Hypothese postuliert, dass Fehlfunktionen der Nerven und Blutgefäße auch eine Rolle bei der Entstehung von Alzheimer spielen. So ist z. B. Die Entzündungshypothese geht davon aus, dass Entzündungen nicht nur eine Begleiterscheinung von Alzheimer sind, sondern auch zum Fortschreiten der Neurodegeneration beitragen. Die Metallionen-Hypothese setzt sich u.a. mit der Rolle von Biometallen (z. B. Die Hypothese des lymphatischen Systems setzt sich u. a.
Fazit
Die Alzheimer-Krankheit ist eine komplexe Erkrankung, bei der Amyloid- und Tau-Proteine eine zentrale Rolle spielen. Während die Amyloid-Hypothese lange Zeit im Fokus der Forschung stand, deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass das Zusammenspiel von Amyloid und Tau entscheidend für die Entstehung und das Fortschreiten der Krankheit ist. Aktuelle Therapieansätze zielen darauf ab, die Amyloid-Last im Gehirn zu reduzieren, aber auch andere Faktoren wie Entzündungen und genetische Risikofaktoren werden zunehmend berücksichtigt.
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