Die familiäre Amyloid Polyneuropathie (FAP), auch bekannt als hereditäre Transthyretin (TTR)-Amyloidose mit Polyneuropathie (hATTR-PN), ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im Transthyretin-Gen verursacht wird. Diese Mutationen führen zu einer Fehlfaltung des Transthyretin-Proteins und der Ablagerung von unlöslichen Amyloidfibrillen in verschiedenen Geweben des Körpers. Betroffen sind zumeist das Herz und das Nervensystem, weshalb sich die Erkrankung durch Herzbeschwerden und Kurzatmigkeit oder durch Empfindungsstörungen und Schmerzen in Füßen, Beinen und Händen bemerkbar machen kann. Ohne Behandlung verläuft die hereditäre ATTR-PN in der Regel nach 5 bis 15 Jahren tödlich.
Ursachen der familiären Amyloid Polyneuropathie
Transthyretin-Amyloidosen können erblich oder nicht-erblich bedingt sein. Hereditäre Amyloidosen treten zehnmal seltener als die Leichtketten-Amyloidose auf. Sie entstehen, wenn körpereigene Proteine genetisch so verändert sind, dass sie ihre normale Struktur verlieren und dadurch im Blut unlöslich werden. Am häufigsten liegt eine Veränderung des Bluteiweißes Transthyretin vor, wodurch die sogenannte hereditäre Transthyretin- (ATTR-) Amyloidose entsteht. Im Alter kann sich TTR durch gestörten Eiweißabbau ebenfalls als Amyloid ablagern, auch wenn keine Mutation vorliegt (Wildtyp-ATTR-Amyloidose).
Die hereditäre ATTR-Amyloidose wird autosomal dominant vererbt und durch Mutationen im Gen TTR (18q12.1) bei variabler Penetranz verursacht. TTR kodiert für das hauptsächlich von der Leber sezernierte Transportprotein Transthyretin. Durch die krankheitsursächlichen genetischen Veränderungen kommt es zur abnormen Faltung des Transthyretins und der Ablagerung der fehlgefalteten fibrillären Proteine als Amyloide. Bislang sind mehr als 40 verschiedene Mutationen beschrieben worden.
Normalerweise verbinden sich vier Transthyretinmoleküle mit zwei Bindungsstellen für das Schilddrüsenhormon (Thyroxin) zu einem stabilen Viererverbund (Tetramer). Bei Veränderung der Transthyretin-Erbinformation verliert dieser Verbund an Stabilität. Folge ist, dass sich die einzelnen Moleküle als Amyloid in verschiedenen Organen ablagern.
Symptome der familiären Amyloid Polyneuropathie
Patienten mit einer hereditären Amyloidosen weisen ein breites Symptomspektrum auf. Welche Organe betroffen sind und zu welchem Zeitpunkt die Beschwerden erstmals deutlich hervortreten, wird vor allem durch die Lokalisation der Erbinformationsänderung bestimmt. Auffällig ist dabei, dass ein Teil der Patienten bereits um das 25.-30. Lebensjahr erkrankt, andere erst deutlich später (50.-70. Lebensjahr). Bei Krankheitsbeginn ist meist nur ein Organ betroffen. Dementsprechend haben die Patienten anfangs vor allem Beschwerden an diesem einen Organ.
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Die Art und Intensität der Symptome variiert von Person zu Person und reicht von Empfindungsstörungen sowie Bewegungseinschränkungen bis hin zu Ablagerungen in Darm, Herz und Niere, was zu Übelkeit und gestörten Organfunktionen führen kann.
Mögliche Symptome sind:
Nerven:
- Empfindungsstörungen an Händen und Füßen (Kribbeln, Ameisenlaufen, Wärme- und Kälteempfindungen, Stechen, Elektrisieren, glühend-brennende Schmerzen spontan und/oder bereits bei leichtester Berührung)
- Veränderungen der Schweißsekretion
- Erektionsstörungen
- Muskelschwäche
- Schwindelgefühle bzw. Gleichgewichtsstörungen und Unsicherheiten beim Laufen (verstärkt bei Dämmerung oder Dunkelheit oder auf unebenem Grund)
Herz:
- Herzmuskelschwäche mit Atemnot
- Herzrhythmusstörungen und Wassereinlagerungen
Magen-Darm-Trakt:
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- Durchfall oder Verstopfung
- Gewichtsverlust
Augen und Lunge:
- Amyloidablagerungen im Glaskörper des Auges und der Lunge
Nieren:
- Dialysepflichtigkeit (bei 10% der Patienten durch die Herzmuskelschwäche)
Die ersten Anzeichen einer ATTR-Amyloidose sind oft schwer zu deuten, da die Erkrankung in verschiedenen Formen und mit unterschiedlichem Schwerpunkt den Körper befällt. Je nachdem, an welchen Organen sich die fehlgefalteten Eiweiße ablagern, entwickeln sich unterschiedliche Symptome. Man unterscheidet zwischen einer Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM), bei der die Ablagerungen zu einer Verdickung und Versteifung des Herzmuskels führen, und einer Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie (ATTR-PN), bei der sie das Nervensystem außerhalb von Gehirn und Rückenmark betreffen.
Schmerzen, Kribbeln und Taubheitsgefühle in beiden Händen können erste Symptome einer ATTRwt-Amyloidose sein - lange, bevor sie beispielsweise eine Herzschwäche verursacht. Lagert sich das Amyloid im Bindegewebe des Handgelenks an, entsteht eine Verdickung, die auf den Mittelnerv drückt. Die Betroffenen leiden vor allem nachts vermehrt unter Kribbeln der Finger, Taubheitsgefühlen und andauernden Schmerzen.
Viele Patienten mit einer Polyneuropathie beschreiben Schwindelgefühle bzw. Gleichgewichtsstörungen und Unsicherheiten beim Laufen (verstärkt bei Dämmerung oder Dunkelheit oder auf unebenem Grund). Dies kann gut durch die Fehlfunktion der peripheren Nerven erklärt werden, da diese für die Weitergabe ganz vieler Informationen von Messfühlern (Rezeptoren) aus der Haut, Muskeln, Gelenken, Sehnen etc. verantwortlich sind.
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Diagnose der familiären Amyloid Polyneuropathie
Eine frühzeitige Diagnose ist aufgrund der unterschiedlichen Symptome schwierig. Dennoch ist sie äußerst wichtig, denn einmal aufgetretene Schädigungen der Organe lassen sich nicht mehr oder nur sehr schwer rückgängig machen.
Bei einem konkreten Verdacht auf eine Polyneuropathie erfolgt die Untersuchung bei Neurolog:innen. Der Untersuchungsablauf beginnt meist mit einer körperlichen Untersuchung. Zusätzlich können elektrische Messungen an Nerven und Muskeln vorgenommen werden, eine so genannte Elektroneuromyographie. Dabei kann die Nervenleitgeschwindigkeit gemessen oder die Reaktion der Muskeln auf einen Reiz überprüft werden.
Bei einem Verdacht auf Amyloidose ist es zunächst notwendig, die Amyloid-Ablagerungen in einer Gewebeprobe nachzuweisen. Dies kann zum Beispiel mit einer Herzmuskel-Biopsie erfolgen. Bei der ATTR-Amyloidose kann alternativ zur Biopsie auch ein besonderes "Röntgenverfahren", die sogenannte Szintigraphie durchgeführt werden. Die Szintigraphie ist ein nuklearmedizinisches Untersuchungsverfahren, bei dem schwache radioaktive Stoffe in den Körper eingebracht werden. Dadurch können krankhafte Veränderungen an Organen sichtbar gemacht werden. Da auch verschiedene Veränderungen im Erbgut Auslöser für eine ATTR-Amyloidose sein können, kann die Erkrankung zudem durch einen Gentest nachgewiesen werden. Bei begründetem Verdacht sollte diese Untersuchung frühzeitig und unabhängig von einem Amyloidnachweis durchgeführt werden.
Wird eine Polyneuropathie diagnostiziert, ist es wichtig, die Ursache der Erkrankung zu finden. Bevor an eine Amyloidose gedacht wird, werden wahrscheinlichere Ursachen und Risikofaktoren untersucht wie ein Diabetes mellitus, ein Vitaminmangel oder ein zu hoher Alkoholkonsum. Sollten häufige Ursachen einer Polyneuropathie ausgeschlossen werden, wird im weiteren Diagnoseverlauf auf eine Amyloidose untersucht. Bei Verdacht auf eine erblich bedingte ATTR-Amyloidose kann eine genetische Untersuchung durchgeführt werden, welche die Diagnose zuverlässig bestätigt. Eine nicht-erblich bedingte Amyloid-Polyneuropathie kann durch eine Biopsie diagnostiziert werden. Dabei wird mittels eines kleinen Eingriffs oder einer Nadel Gewebe aus einem betroffenen Gewebe oder einem Nerven entnommen.
Beim Verdacht auf eine Amyloidose erfolgt eine ausführliche Diagnostik, um das abgelagerte Amyloid im Gewebe nachzuweisen. Dazu gehört zunächst die Entnahme einer Gewebeprobe (Biopsie) aus dem Bauchfett, der Enddarmschleimhaut oder dem betroffenen Organ. Wichtig für die Diagnose ist auch die Bestimmung des Amyloidose-Typs. Denn die Art des Eiweißes, das sich abgelagert hat, ist entscheidend für die Behandlung.
Therapie der familiären Amyloid Polyneuropathie
Die Behandlungsmöglichkeiten bei einer ATTR-Amyloidose sind vielfältig. Unterschieden werden dabei sogenannte kausale, die Amyloidentstehung beziehungsweise Ablagerung direkt beeinflussende Therapien von symptomatischen, also die einzelnen Organbeteiligungen beziehungsweise daraus entstehenden Symptomen adressierende Therapien.
Die Behandlung zielt darauf ab, die Beschwerden zu lindern und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Dafür stehen mittlerweile auch Medikamente zur Verfügung, die die Amyloidbildung reduzieren sollen.
Ist das Herz betroffen, so werden etwa entwässernde Medikamente, sogenannte Diuretika eingesetzt, welche die durch die Herzschwäche bedingten Wassereinlagerungen vermindern und so die Symptome lindern. Neben einer medikamentösen Therapie können auch die Ernährung oder eine Physiotherapie helfen, die Symptome der Erkrankung abzuschwächen. Häufig ist es notwendig, die durch eine Nervenschädigung hervorgerufenen Schmerzen symptomorientiert zu behandeln.
Durch wissenschaftlichen Fortschritt und Innovation ist es gelungen, Patientinnen und Patienten zunehmend auch kausale, die Amyloidentstehung hemmende Therapien zukommen zu lassen. Dies beinhaltet Substanzen die entweder direkt am Ort der Entstehung also im Erbgut der Leber wirken (sogenannte Silencing RNA oder Antisense Oligonukleotid-Therapien) oder das instabile Transthyretin stabilisieren (sogenannte Tetramerstabilisatoren). Dadurch wird der Krankheitsverlauf stabilisiert und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt.
Bei der erblichen ATTR-Amyloidose liegt ein erkranktes Gen vor. Dafür gibt es genetische Behandlungen mit sogenannten Antisense-Oligonukleotiden oder kleinen mRNA-Molekülen, bei denen die Bildung des fehlgefalteten Proteins unterdrückt wird. Dazu zählen zum Beispiel TTR-Stabilisator (Tafamidis) und Antisense-Oligonukleotide (zum Beispiel Inotersen, Patisiran).
Die Lebertransplantation, welche als erstes Therapieverfahren für Patientinnen und Patienten mit hereditärer Transythyretinamyloidose zur Verfügung stand, wird mit der Entwicklung der neuen Therapien nur noch selten zur Anwendung kommen.
Nicht-medikamentöse Therapien können die Polyneuropathie nicht direkt behandeln. Sie sind aber wichtig, um die Beschwerden zu lindern und besser mit der Erkrankung umgehen zu können. Eine gute Fußpflege ist bei Polyneuropathie wichtig. Durch die Polyneuropathie werden Reizungen, die zu kleinen Verletzungen führen, oft nicht gespürt. Ein Stein im Schuh kann so bei längerem Gehen Verletzungen am Fuß verursachen.
Neueste Entwicklungen in der Therapie
Seit März 2025 steht mit Eplontersen eine neue Therapieoption für die hereditäre Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie (hATTR-PN) zur Verfügung. Der Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP hat Eplontersen in der EU zur Zulassung für die Behandlung der hereditären Transthyretin-vermittelten Amyloidose bei erwachsenen Patient:innen mit Polyneuropathie (ATTR-PN) im Stadium 1 oder 2 empfohlen.
2023 hatte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) auf Basis der Studie HELIOS-A einen Zusatznutzen von Vutrisiran gegenüber Patisiran zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 festgestellt.
Vorsorge und genetische Beratung
Bei der ATTR-Amyloidose gibt es eine erblich bedingte Form. Vorsorgeuntersuchungen sollten daher auch bei Angehörigen vorgenommen werden, selbst wenn keine Symptome vorhanden sind. Eine genetische Beratung der betroffenen Familien ist angeraten, auch um eine frühe Diagnose zu ermöglichen.
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