Einleitung
Mehr als 3 % der Bevölkerung entwickeln im Laufe ihres Lebens eine Epilepsie. Ein Viertel der Neuerkrankungen betrifft Kinder. Durch eine optimale Therapie können etwa 70 % der Patienten in Remission gebracht werden. Die Mehrheit der Patienten mit Epilepsie weist eine normale kognitive Entwicklung auf. Die tuberöse Sklerose (TSC), auch bekannt als Tuberous Sclerosis Complex (TSC), ist eine genetisch bedingte Multisystemerkrankung, die oft mit Epilepsie einhergeht.
Was ist tuberöse Sklerose?
Die tuberöse Sklerose ist eine seltene, genetisch bedingte Erkrankung, die durch das Wachstum gutartiger Tumoren (Hamartome) in verschiedenen Organen gekennzeichnet ist. Am häufigsten betroffen sind Gehirn, Haut, Nieren, Herz und Augen. Die Erkrankung wird auch als "Krankheit mit vielen Gesichtern" bezeichnet, da sich die Symptome von Patient zu Patient stark unterscheiden können.
Ursachen der tuberösen Sklerose
Die tuberöse Sklerose wird durch Mutationen in den Genen TSC1 oder TSC2 verursacht. Diese Gene wirken als Tumorsuppressoren und regulieren das Zellwachstum und die Zellteilung. Eine Mutation in einem dieser Gene führt zu einer Überaktivierung des mTOR-Signalwegs, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und der Bildung von Hamartomen führt.
- Genetik: In etwa 25 % der Fälle wird die TSC autosomal dominant vererbt. In 50-80 % der Fälle tritt sie jedoch sporadisch auf, d. h. durch eine Neumutation.
- TSC1 und TSC2: Die identifizierten mutierten Gene sind TSC1 (Chromosom 9) und TSC2 (Chromosom 16). In der Regel liegt nur ein mutiertes Gen vor.
- TSC1 kodiert für Hamartin, das die Zelladhäsion im Zusammenspiel mit Aktin-Filamenten reguliert.
- TSC2 kodiert für Tuberin, das zusammen mit Hamartin den mTOR-Signalweg inhibiert.
Epidemiologie
Die Prävalenz der Epilepsie im Kindesalter beträgt etwa 0,5 Prozent. In den Industrieländern erkranken im Mittel etwa 50 von 100 000 Kindern jedes Jahr neu an einer Epilepsie. Insgesamt macht der Anteil von Kindern 25 Prozent aller Epilepsie-Neuerkrankungen aus. Die Inzidenz der tuberösen Sklerose wird mit etwa 1:7.000 angegeben. Schätzungen zufolge leiden 7.145 Menschen in Deutschland daran.
Symptome der tuberösen Sklerose
Die Symptome der tuberösen Sklerose können sehr unterschiedlich sein, je nachdem, welche Organe betroffen sind und wie stark die Erkrankung ausgeprägt ist. Zu den häufigsten Symptomen gehören:
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- Neurologische Beeinträchtigungen:
- Epilepsie (tritt bei 75 bis 90 Prozent der erkrankten Kinder im ersten Lebensjahr auf)
- Intellektuelle Entwicklungsstörungen (bei etwa der Hälfte bis zwei Drittel der Kinder)
- Autismus
- Kognitive Störungen
- Verhaltensauffälligkeiten
- Subependymale Noduli (SEN)
- Subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA)
- Hautbefunde:
- Angiofibrome (Adenoma sebaceum): gelb-rote, feste, Muttermal-ähnliche Veränderungen im Gesicht
- Hypopigmentierungen der Haut: weißliche Flecken am Körper
- Bindegewebsnävi
- Knollenartige Veränderungen in der Nähe des Nagelbetts oder unter den Nägeln
- Beeinträchtigungen der Herzfunktion:
- Rhabdomyome (gutartige Tumore am Herzen), die bereits in der späten Schwangerschaft per Ultraschall festgestellt werden können. Sie können Herzklappen oder Herzkammern verengen und zu verminderter Kontraktionsfähigkeit des Herzens führen.
- Nierenbeeinträchtigungen:
- Angiomyolipome (Tumore in den Nieren), die Blutungen auslösen können
- Nierenzysten
- Nierenzellkarzinom
- Lungenerkrankungen:
- Zysten in der Lunge, die zu einem Pneumothorax führen können
- Veränderungen der glatten Muskulatur, die zu Lungenfunktionsstörungen und Herzbelastung führen können
- Augenbefunde:
- Einschränkung des Sehfelds oder Sehvermögens
- Zähne und Mundraum:
- Defekte des Zahnschmelzes
- Gutartige Tumore im Bereich des Zahnfleisches
Epilepsie bei tuberöser Sklerose
Epilepsie ist eines der häufigsten und oft auch das erste Symptom der tuberösen Sklerose. Sie tritt bei 75 bis 90 Prozent der betroffenen Kinder bereits im ersten Lebensjahr auf. Die Anfälle können verschiedene Formen annehmen und unterschiedlich schwer sein. Infantile Spasmen (Blitz-Nick-Salaam-Anfälle), die oft mit einer Hypsarrhythmie im EEG einhergehen (West-Syndrom), sind eine häufige Manifestation. Das West-Syndrom hat meistens strukturelle oder genetische Ursachen, beginnt in der Regel vor dem ersten Geburtstag und kann im Verlauf in andere Epilepsie-Syndrome wie z.B. das Lennox-Gastaut-Syndrom übergehen. Die Anfälle können durch tuberöse Veränderungen im Gehirn verursacht werden, die als kortikale Tubera bezeichnet werden. Diese Tubera sind Fehlbildungen der Hirnrinde, die epileptische Aktivität auslösen können.
Klassifikation der Epilepsiesyndrome
Die Klassifikation der verschiedenen Anfallsformen und Epilepsiesyndrome erfolgt nach den Maßgaben der „International League Against Epilepsy“ (ILAE). Unterschieden werden hauptsächlich symptomatische Epilepsien mit erkennbarer Ursache und idiopathische Epilepsien mit genetischem Hintergrund, bei denen der Patient - mit Ausnahme der Epilepsie selbst - keine Symptome aufweist. Die Zuordnung der Epilepsiesyndrome erfolgt nach der vermuteten Ätiologie und der Anfallssymptomatik.
Altersgebundene Epilepsiesyndrome bei Kindern und Jugendlichen
- Mit Beginn im ersten Lebensjahr:
- Benigne infantile Partialepilepsie
- Dravet-Syndrom
- West-Syndrom
- Mit Beginn im frühen Kindesalter (etwa bis sechstes Lebensjahr):
- Frühkindliche Absenceepilepsie
- Doose-Syndrom
- Lennox-Gastaut-Syndrom
- Mit Beginn im Kindesalter (etwa bis 12. Lebensjahr):
- Absenceepilepsie des Kindesalters (Pyknolepsie)
- Rolando-Epilepsie
- Mit Beginn im Jugendlichenalter (ab etwa 13. Lebensjahr):
- Juvenile Absenceepilepsie
- Epilepsie mit isolierten generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (Aufwach-Grand-Mal-Epilepsie)
- Juvenile myoklonische Epilepsie (Janz-Syndrom)
Diagnose der tuberösen Sklerose
Bei Verdacht auf tuberöse Sklerose werden verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um die Diagnose zu bestätigen und das Ausmaß der Erkrankung zu bestimmen. Dazu gehören:
- Klinische Untersuchung: Beurteilung der Haut, neurologische Untersuchung
- Bildgebende Verfahren:
- MRT des Gehirns, um Tubera, subependymale Noduli (SEN) und subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA) zu erkennen
- Ultraschalluntersuchungen, um Nierenzysten und -tumore aufzuspüren und Herzerkrankungen zu erkennen
- Regelmäßige Bildgebung der Nieren, da Nierenzellkarzinome sich bei tuberöser Sklerose in sehr jungem Alter manifestieren können.
- EEG (Elektroenzephalogramm): zur Diagnose von Epilepsie und zur Bestimmung der Anfallsart
- Genetische Untersuchung: zur Bestätigung der Diagnose und zur Familienplanung. Eltern und Geschwister betroffener Patient*innen können genetisch untersucht werden.
- Weitere Untersuchungen: Augenuntersuchung, zahnärztliche Untersuchung, Lungenfunktionstest
Die Diagnose der Erkrankung ist klinisch möglich, entweder liegen zwei Hauptsymptome vor oder 1 Hauptsymptom und 2 Nebensymptome. Eine molekulargenetische Analyse ist zeit- und kostenaufwändig und führt nicht immer zum Nachweis der verursachenden Mutation.
Therapie der tuberösen Sklerose
Die tuberöse Sklerose ist nicht heilbar. Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu lindern, Komplikationen zu vermeiden und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Die Behandlung ist multidisziplinär und umfasst verschiedene Ansätze:
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- Antiepileptische Medikamente: zur Kontrolle der epileptischen Anfälle. Viele Patient*innen mit tuberöser Sklerose benötigen Antiepileptika, um Anfällen vorzubeugen. Das Medikament Everolimus (EVE) kann bei therapieresistenten Epilepsien zu Erfolgen führen, wirkt aber immunsuppressiv und kann Nebenwirkungen haben.
- mTOR-Inhibitoren: zur Behandlung von SEGA und Angiomyolipomen. Eingreifen erforderlich, wird zur Verkleinerung des SEGAs heutzutage in der Regel eine medikamentöse Behandlung mit mTOR-Inhibitoren eingeleitet.
- Ketogene Diät: Eine fettreiche Ernährung, eine sog. ketogene Diät, kann sich bei Patient*innen mit häufigen epileptischen Anfällen positiv auswirken.
- Chirurgische Eingriffe: zur Entfernung von Tumoren, die Beschwerden verursachen oder lebensbedrohlich sind.
- Weitere Medikamente: zur Behandlung von Begleiterkrankungen wie Herzerkrankungen oder Nierenproblemen.
- Regelmäßige zahnmedizinische Untersuchungen: sind wichtig.
- Frühförderung und spezielle Förderung: für Kinder mit Entwicklungsstörungen.
- Psychologische Betreuung: zur Unterstützung der Betroffenen und ihrer Familien.
Die medikamentöse Therapie wird in der Regel nach zwei unprovozierten epileptischen Anfällen eingeleitet.
Therapie und Rezidivprophylaxe bei Fieberkrämpfen
Wenn ein Fieberkrampf nicht innerhalb von fünf Minuten spontan endet, muss er medikamentös unterbrochen werden. Eltern von Kindern mit Fieberkrämpfen oder Epilepsie sollten mit einem schnell wirksamen, rektal (oder oral) applizierbaren Benzodiazepin-Präparat zur Anfallsunterbrechung ausgestattet sein. Bei richtiger Dosierung braucht keine Atemdepression befürchtet zu werden. Eine Dauertherapie ist in aller Regel nicht indiziert.
Das generelle Wiederholungsrisiko für Fieberkrämpfe beträgt etwa 30 Prozent. Um weitere Fieberkrämpfe zu vermeiden, werden oft antipyretische Maßnahmen bei fieberhaften Infekten empfohlen. Zwar ist dies pragmatisch sinnvoll und bessert den Allgemeinzustand der Kinder, doch ist gut belegt, dass es hierdurch zu keiner nennenswerten Reduktion des Wiederholungsrisikos von Fieberkrämpfen kommt. Eine intermittierende Diazepamprophylaxe bei Fieber ist in einer Dosis von 0,33 mg/kg/d wirksam. Eine solche Therapie sollte aber erst nach wiederholten Fieberkrämpfen erfolgen und nicht länger als maximal 72 Stunden durchgeführt werden. Bei Nebenwirkungen wie erheblicher Sedierung oder Gangunsicherheit muss die Diazepamgabe reduziert oder vorzeitig beendet werden.
Prognose
Die Prognose der tuberösen Sklerose ist variabel und hängt vom Ausmaß der Erkrankung und den betroffenen Organen ab. Patient*innen mit Epilepsie, die vor dem 12. Lebensmonat auftritt, haben eine schlechtere Prognose hinsichtlich ihrer Beschwerden. Eine gute Anfallskontrolle scheint sich positiv auf geistige Entwicklungsprozesse auszuwirken. Renale Komplikationen (Nierenzellkarzinom, rupturierte Angiomyolipome, Niereninsuffizienz) bestimmen die Prognose.
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