Tuberöse Sklerose und Nierenzellkarzinom: Ein Überblick über den Zusammenhang

Die tuberöse Sklerose (TS) ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die durch die Bildung gutartiger Tumore in verschiedenen Organen gekennzeichnet ist. Am häufigsten sind Haut, Gehirn, Herz und Nieren betroffen. Ein besonderes Augenmerk gilt dem Zusammenhang zwischen tuberöser Sklerose und dem Auftreten von Nierenzellkarzinomen (NCC), da Patienten mit TS ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Nierentumoren haben. Dieser Artikel beleuchtet die komplexen Zusammenhänge zwischen tuberöser Sklerose und Nierenzellkarzinomen, einschliesslich Ursachen, Symptome, Diagnose und Behandlungsmöglichkeiten.

Was ist tuberöse Sklerose?

Die tuberöse Sklerose ist eine erbliche Krankheit, die in etwa 30 % der Fälle vererbt wird. In den übrigen 70 % basiert sie auf neuen genetischen Veränderungen, sogenannten spontanen Mutationen. Die Krankheit manifestiert sich durch das Wachstum gutartiger Tumore in verschiedenen Organen. Die Ursache liegt in Veränderungen in den Genen TSC1 und TSC2, die ein unkontrolliertes Wachstum von Zellen verursachen. Diese Tumore können die Funktion normaler Zellen stören und verdrängen. Die Häufigkeit der Krankheit liegt bei etwa 1 Fall pro 6.000 in der Gesamtbevölkerung.

Symptome der tuberösen Sklerose

Tuberöse Sklerose kann eine Vielzahl von Symptomen verursachen, je nachdem, welche Organe betroffen sind. Zu den häufigsten gehören:

• Neurologische Beeinträchtigungen: Epilepsie, Autismus, kognitive Störungen und Verhaltensauffälligkeiten. Etwa 85 % der Kinder mit TS erleiden Komplikationen des zentralen Nervensystems, und intellektuelle Entwicklungsstörungen werden bei 50 % beobachtet.
• Hautbefunde: Angiofibrome im Gesicht, weißliche Flecken am Körper und knollenartige Veränderungen in der Nähe des Nagelbetts.
• Beeinträchtigungen der Herzfunktion: Fetale Herztumore (Rhabdomyome), die Herzklappen verengen und die Kontraktionsfähigkeit des Herzens vermindern können.
• Nierenbeeinträchtigung: Bildung von Tumoren (Angiomyolipome), Nierenzysten und ein erhöhtes Risiko für Nierenkrebs.
• Lungenerkrankungen: Zysten in der Lunge, die zu einem Pneumothorax führen können, sowie Veränderungen der glatten Muskulatur, die Lungenfunktionsstörungen und eine Herzbelastung verursachen können.
• Augenbefunde: Einschränkung des Sehfelds oder Sehvermögens.
• Zähne und Mundraum: Defekte des Zahnschmelzes und gutartige Tumore im Bereich des Zahnfleisches.

Nierenzellkarzinom: Eine Übersicht

Das Nierenzellkarzinom (NCC), auch Nierenkrebs oder Adenokarzinom der Niere genannt, macht etwa 80-85 % aller primären Nierentumoren aus. Es entsteht aus den Zellen der kleinen Tubuli innerhalb der Nierenrinde (Epithel). Die Inzidenz liegt bei Männern bei ca. 26/100.000 und bei Frauen bei ca. pro Jahr. Das NCC ist kaum sensibel gegenüber einer Chemotherapie.

Risikofaktoren für Nierenzellkarzinom

Die genauen Zusammenhänge, die zur Entstehung von Nierenkarzinomen führen, sind bislang unbekannt. Es gibt jedoch mehrere Faktoren, die das Risiko erhöhen können:

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• Genetische Faktoren: Verwandte von Nierenkrebspatienten sollten regelmäßig zu einer Krebsvorsorgeuntersuchung gehen. Die von-Hippel-Lindau-Krankheit und die tuberöse Sklerose sind seltene Erbkrankheiten, die das Risiko für Nierenzellkarzinome erhöhen.
• Umwelteinflüsse: Kontakt mit bestimmten chemischen Substanzen, Rauchen (verantwortlich für schätzungsweise 30 % der Nierenkarzinome).
• Lebensweise: Übergewicht, fettreiche Ernährung und übermäßiger Kaffeekonsum.
• Medikamente: Regelmäßige Einnahme starker Schmerzmittel.
• Berufliche Exposition: Längere Einnahme von Analgetika-Kombinationen.
• Terminale Niereninsuffizienz: Erhöhtes Risiko (RR 3-6).
• Adipositas: Erhöhtes Risiko (RR 2,7).
• Arterieller Hypertonus: Erhöhtes Risiko.
• Niedriger sozialer Status: Erhöhtes Risiko.
• Urbane Herkunft: Erhöhtes Risiko.
• Erhöhter Konsum von Fetten und Proteinen mit der Nahrung: Erhöhtes Risiko.

Symptome des Nierenzellkarzinoms

Die Krankheit verläuft in den Primärstadien in der Regel asymptomatisch. Symptome treten oft erst auf, wenn der Tumor bereits stark gewachsen ist oder sich auf andere Gewebe ausgebreitet hat. Die klassische klinische Trias des NCC sind Flankenschmerzen, Hämaturie und eine tastbare renale Raumforderung. Diese Trias tritt jedoch nur in etwa 9 % der Fälle auf. Weitere Symptome können sein:

• Anämie
• Ungewollter Gewichtsverlust
• Blutarmut (Anämie)
• Anhaltendes oder öfter auftretendes, leichtes Fieber und Müdigkeit
• Bei Männern kann ein Nierentumor einen Krampfaderbruch am linken Hoden auslösen.
• Flankenschwellung

Diagnose des Nierenzellkarzinoms

Ein Nierenzellkarzinom wird in der Regel über eine CT-Untersuchung des Abdomens und des Beckens diagnostiziert. Weitere diagnostische Maßnahmen können sein:

• Ultraschalluntersuchung: Kann in über 90 % der Fälle einen Tumor von einer gutartigen Zyste unterscheiden.
• Röntgenuntersuchung der Niere mit Kontrastmittel (Aussscheidungsurographie)
• Kernspin-Tomographie (MRT oder NMR)
• Magnetresonanztomographie (MRT)
• Kontrastmittelverstärkte Schädel-MRT

Der Zusammenhang zwischen tuberöser Sklerose und Nierenzellkarzinom

Nierenbeeinträchtigungen sind ein häufiges Merkmal der tuberösen Sklerose. In den Nieren kann es zur Bildung von Tumoren (Angiomyolipome) und Nierenzysten kommen. Nierenkrebs tritt bei Personen mit tuberöser Sklerose häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Es ist daher wichtig, dass Patienten mit tuberöser Sklerose regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen durchführen lassen, um Nierentumoren frühzeitig zu erkennen.

Angiomyolipome bei tuberöser Sklerose

Angiomyolipome sind benigne hamartomatöse Nierentumore, die gehäuft bei Patienten mit tuberöser Sklerose auftreten, insbesondere wenn sie bilateral sind. Sie erscheinen in der Bildgebung als eine sich verstärkende Masse, die makroskopisches Fett enthält. Kleine Angiomyolipome mit minimalem Fettanteil sind in der Bildgebung schwer zu charakterisieren und bedürfen oft einer weiteren Abklärung.

Epithelioide Angiomyolipome

Epithelioide Angiomyolipome stellen potenziell maligne mesenchymale Neoplasien der Niere dar, die zu den PEComen gehören und eng mit den klassischen triphasischen Angiomyolipomen verwandt sind. Bei mehr als der Hälfte der Patienten liegt eine Tuberöse Sklerose vor. Etwa ein Drittel der Läsionen metastasiert, wobei es bisher keine sicheren pathologischen Parameter gibt, die mit dem klinischen Verhalten zu korrelieren sind. In der WHO-Klassifikation von 2004 werden als mögliche histomorphologische Hinweise auf ein malignes Verhalten Nekrosen, hohe mitotische Aktivität, Kernanaplasie und eine extrarenale Ausbreitung angegeben.

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Behandlung von Nierenzellkarzinomen bei tuberöser Sklerose

Die Behandlung von Nierenzellkarzinomen bei Patienten mit tuberöser Sklerose hängt von verschiedenen Faktoren ab, darunter die Größe und Ausbreitung des Tumors, das Alter und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten. Im Vordergrund steht die operative Entfernung des Tumors. Bei Irresektabilität und/oder Metastasen wird mit einer Kombination aus Immuntherapie und/oder molekularer, zielgerichteter Therapie behandelt.

Operative Entfernung

Die bestmögliche Behandlung bei Nierenkrebserkrankung ist die vollständige Entfernung des Tumors. Bei kleineren Tumoren bis vier Zentimeter Durchmesser kann beinahe immer der nicht betroffene Anteil der Niere erhalten werden. Bei größeren Tumoren muss in jedem Einzelfall überprüft werden, ob ein Teil der Niere gerettet werden kann, oder die gesamte Niere entfernt werden muss. Neben den klassischen, offen operativen Zugangswegen werden zunehmend auch minimal-invasive Operationen (Laparoskopie oder Knopflochchirurgie) sowie roboter-unterstützte Operationen eingesetzt.

Medikamentöse Therapie

Bei metastasierten Nierenzellkarzinomen steht die medikamentöse Behandlung im Vordergrund. Hier kommen verschiedene Substanzen zum Einsatz, die auf unterschiedlichen Ebenen das Tumorwachstum beeinflussen sollen. Dazu gehören:

• Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Sunitinib, Sorafenib, Votrient, Inlyta): Hemmen Rezeptoren von Tyrosinkinasen, die für Wachstum und Blutgefäßbildung des Tumors wichtig sind.
• mTOR-Hemmer (z. B. Temsirolimus, Everolimus): Hemmen das Protein mTOR, das in die Regulation des Zellwachstums und die Neubildung von Blutgefäßen eingebunden ist.
• Immuntherapie (z. B. Nivolumab): Stärkt die Körperabwehr, um den Tumor zu bekämpfen.
• VEGF-Inhibitoren (z.B. Avastin): Hemmen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), der für die Neovaskularisierung des Tumors verantwortlich ist.

Weitere Behandlungsmöglichkeiten

• Embolisation der Nierenarterie: Verschluss des zuführenden Blutgefäßes zur Niere, um das Tumorwachstum zu stoppen.
• Radiofrequenzablation (RFA): Zerstörung des Tumorgewebes durch Überhitzung.

Prognose

Die Langzeitprognose ist dabei abhängig vom Tumortyp und der Ausbreitung. Patient*innen mit Epilepsie, die vor dem 12. Lebensmonat auftritt, haben eine schlechtere Prognose hinsichtlich ihrer Beschwerden. Eine gute Anfallskontrolle scheint sich positiv auf geistige Entwicklungsprozesse auszuwirken.

Genetische Beratung und Früherkennung

Für Patienten mit tuberöser Sklerose und deren Familien ist eine genetische Beratung empfehlenswert. Durch Gentests kann das Erkrankungsrisiko abgeschätzt und ein individuelles Früherkennungsprogramm erstellt werden. Regelmäßige Ultraschalluntersuchungen der Nieren ab dem 45. Lebensjahr können sinnvoll sein, um Nierentumoren frühzeitig zu erkennen.

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Neue Entwicklungen in der WHO-Klassifikation von Nierentumoren

Die Internationale Gesellschaft für Uropathologie (ISUP) formuliert die diagnostischen Standards für urologische Tumoren. Die Ergebnisse der letzten Konsensuskonferenz in Vancouver im Jahr 2012 sind Grundlage der nächsten Ausgabe der WHO-Klassifikation urogenitaler Tumoren. Es wurden fünf neue Entitäten definiert:

• Klarzelliges (tubulo-)papilläres Nierenzellkarzinom: Macht ca. 1 % aller Nierenzellkarzinome aus.
• Tubulozystisches Nierenzellkarzinom: Wird in der Regel in einem niedrigen Tumorstadium entdeckt.
• Aquired Cystic Disease-assoziiertes Nierenzellkarzinom: Der häufigste Nierenzellkarzinom-Typ in Endstadiumsnieren.
• Nierenzellkarzinom mit Translokationen der MiT-Familie von Transkriptionsfaktoren: Betrifft typischerweise junge Erwachsene.
• Nierenzellkarzinom bei hereditärem Leiomyomatose-/RCC-Syndrom (HLRCC): Zeigt ein ungewöhnlich aggressives Verhalten.

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