Glioblastom: Überlebensrate, Diagnose und Behandlungsansätze

Das Glioblastom ist der häufigste bösartige Hirntumor bei Erwachsenen. Es handelt sich um einen aggressiven Tumor, der sich aus den Gliazellen, dem Stützgewebe des Gehirns, entwickelt. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) stuft das Glioblastom als Grad 4 ein, was den höchsten Malignitätsgrad bedeutet. Obwohl die Behandlungsmöglichkeiten in den letzten Jahren verbessert wurden, ist das Glioblastom nach wie vor eine Herausforderung und in der Regel nicht heilbar.

Was ist ein Glioblastom?

Ein Glioblastom, auch Astrozytom WHO-Grad IV genannt, ist der häufigste hirneigene Tumor des erwachsenen Menschen. Er entsteht meist innerhalb weniger Monate aus den Stützzellen des Nervensystems, den Gliazellen. Aufgrund der bunten Schnittfläche mit Einblutungen und Nekrosen (Gewebsuntergang) wird es auch als Glioblastoma multiforme bezeichnet. Am häufigsten betroffen sind Patientinnen und Patienten zwischen dem 50. und dem 70. Lebensjahr. Nach der WHO-Klassifikation der Tumoren des Nervensystems entspricht das Glioblastom dem WHO-Grad IV. Das bedeutet Folgendes: Der Tumor verhält sich biologisch sehr bösartig und wächst schnell. Zu seiner Behandlung bedarf es einer operativen Entfernung der sichtbaren Tumoranteile (einer makroskopischen Resektion) sowie einer anschließenden Strahlen- und Chemotherapie.

Glioblastome machen etwa 80 Prozent aller bösartigen Gehirntumoren aus. Bezogen auf alle Hirntumoren (gutartige und bösartige) liegt ihr Anteil bei etwa 10 Prozent. In Deutschland erkranken etwa 4.800 Menschen pro Jahr an einem Glioblastom. Studien geben die Häufigkeit (Inzidenz) mit jährlich 5 bis 7 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner an. Männer sind etwa 1,6-mal häufiger als Frauen betroffen.

Primäres und sekundäres Glioblastom

Je nach Entstehung unterscheidet man zwischen einem primären und einem sekundären Glioblastom:

• Primäres Glioblastom (IDH-Wildtyp): Diese Form tritt bei etwa 90 % der Patient:innen auf, entwickelt sich ohne Vorläufer und wächst sehr aggressiv. Es geht direkt aus gesunden Gliazellen hervor und ist sehr viel häufiger als ein sekundärer Tumor. Es entwickelt sich innerhalb weniger Wochen und betrifft vorwiegend ältere Personen im sechsten bis siebten Lebensjahrzehnt.
• Sekundäres Glioblastom: Heute wird diese Form als Astrozytom, IDH-mutiert, WHO-Grad 4 bezeichnet. Es entsteht meist aus einem niedriggradigen Astrozytom, betrifft eher jüngere Menschen und hat eine etwas günstigere Prognose. Es entwickelt sich aus einem Hirntumor niedrigeren WHO-Grades. In diesem Fall ist das Glioblastom das Endstadium einer länger verlaufenden Tumorerkrankung. Der Altersgipfel der Betroffenen liegt zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr.

Die früher übliche Einteilung in ein "Glioblastom, IDH-Wildtyp" und ein "Glioblastom, IDH-mutiert" gilt nach der aktuellen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation nicht mehr. Es gibt nur eine Hirntumor-Variante, die Mediziner formal als Glioblastom bezeichnen. Die sekundären Glioblastome, die sich aus einem Astrozytom Grad 2 oder 3 entwickeln, sind nach der neuen Einteilung "Astrozytome, IDH-mutiert, Grad 4"."IDH-mutiert" steht übrigens für eine punktuelle Veränderung in einem bestimmten Gen, genauer des Enzyms Isocitratdehydrogenase-1- oder -2-Gen. Dieses Enzym ist am Zellstoffwechsel beteiligt. Nach einer IDH-Mutation suchen Mediziner gezielt bei allen Hirntumoren, um diese entsprechend zu klassifizieren.

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Ursachen und Risikofaktoren

Die Ursachen für die Entstehung von Glioblastomen sind weitestgehend unbekannt. Allerdings gibt es einige Risikofaktoren, die das Risiko erhöhen können:

• Alter: Das Risiko, an einem Glioblastom zu erkranken, steigt mit dem Alter.
• Strahlenexposition: Eine frühere Bestrahlung des Kopfes mit ionisierender Strahlung, z. B. durch Röntgen oder im Rahmen einer medizinischen Strahlentherapie, ist ein gesicherter Risikofaktor.
• Erbliche Krankheitsbilder: In seltenen Fällen treten Glioblastome in Verbindung mit einigen seltenen Erbkrankheiten wie dem Li-Fraumeni-Syndrom oder dem Turcot-Syndrom auf.
• Radiofrequenzfelder: Ein möglicher Einfluss von Radiofrequenzstrahlung durch mobile Telefone und Mobilfunknetze wird immer wieder einmal behauptet. Bislang gibt es dafür aber keine Belege.

Symptome

Oft wächst ein Glioblastom über lange Zeit unbemerkt, bis es plötzlich Symptome verursacht, die sich innerhalb von kurzer Zeit verschlimmern. Bei der Diagnosestellung hat der Tumor häufig schon einen Durchmesser von 2 cm und mehr. Die konkreten Beschwerden können vielfältig sein. Sie hängen von der Gehirnregion ab, die der Tumor erfasst hat. Die Bandbreite der Symptome umfasst starke Kopfschmerzen, Gangunsicherheit und Lähmungen, Störungen der Sinneswahrnehmung, Vergesslichkeit und Konzentrationsmangel bis hin zu Wesensveränderungen mit Reizbarkeit und Teilnahmslosigkeit oder Depressionen.

Ein Glioblastom wächst schnell, verdrängt dabei gesundes Gehirngewebe und infiltriert dieses. Dadurch können folgende Symptome auftreten:

• Neu auftretende epileptische Krampfanfälle (oft das erste Symptom eines Hirntumors)
• Kopfschmerzen, vor allem nachts und am frühen Morgen
• Schwindel
• Übelkeit und Erbrechen
• Bewusstseinsstörungen, wie Benommenheit, Verwirrtheit, Konzentrationsstörung
• Neurologische Ausfälle, je nach Lage des Tumors und der Schädigung von gesundem Hirngewebe:
  • Taubheitsgefühl oder Lähmungen
  • Verschwommene Sicht, Doppelbilder oder andere Sehstörungen
  • Sprachstörung
  • Gleichgewichtsstörung

Die folgenden Beschwerden können Warnzeichen für einen bösartigen Hirntumor sein und sollten schnellstmöglich abgeklärt werden:

• Häufige und starke Kopfschmerzen, die vor allem nachts und morgens auftreten
• Übelkeit und Erbrechen
• Gleichgewichtsstörungen, Schwindelgefühle
• Benommenheit, Ohnmacht
• Vergesslichkeit, Konzentrationsschwäche, mangelnde Aufmerksamkeit und Denkstörungen
• Epileptische Anfälle
• Koordinationsstörungen
• Lähmungserscheinungen
• Empfindungsstörungen bei Berührung, Kälte oder Hitze
• Störungen beim Sehen, Hören, Sprechen, Schlucken
• Veränderungen der Persönlichkeit, Aggressivität, Antriebslosigkeit, Ängstlichkeit, Desorientierung
• Müdigkeit und allgemeine Abgeschlagenheit: Fatigue-Syndrom

Diagnose

Bei Verdacht auf ein Glioblastom werden verschiedene Untersuchungsmethoden eingesetzt, um die Diagnose zu sichern und den Tumor genau zu charakterisieren.

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Wenn Menschen mit Symptomen, die auf einen Hirntumor hinweisen können, eine Arztpraxis aufsuchen, wird die Ärztin oder der Arzt zunächst eine neurologische Untersuchung durchführen. Dabei werden unter anderem das Sehen, Hören, Riechen, die Augenbewegungen, die Gesichtsmuskulatur, Koordination, Kraft, Sensibilität, Koordination, Reflexe und Gleichgewicht geprüft. Bei Auffälligkeiten veranlasst der Arzt oder die Ärztin ein bildgebendes Verfahren.

Zu den wichtigsten Diagnoseverfahren gehören:

• Neurologische Untersuchung: Hierbei werden Sehvermögen, Gehör, Gleichgewicht, Koordination und Reflexe der Patient:innen überprüft.
• Bildgebende Verfahren:
  • Magnetresonanztomographie (MRT): Das wichtigste diagnostische Verfahren bei einem Glioblastom ist die MRT-Untersuchung des Schädels. Das Tumorgewebe nimmt dieses auf und grenzt sich dadurch deutlicher vom umliegenden Gewebe ab. Dieses Verfahren wird standardmäßig zur Diagnose von Hirntumoren eingesetzt.
  • Computertomographie (CT): Wenn aus bestimmten Gründen eine MRT nicht möglich ist (etwa bei Trägern eines Herzschrittmachers), führen Ärzte alternativ eine CT-Untersuchung als bildgebendes Verfahren durch (ebenfalls mit Kontrastmittel).
  • Positronen-Emissions-Tomographie (PET): Das PET-Verfahren macht Bereiche des Gehirns mit einer erhöhten Stoffwechselrate - wie sie für Hirntumoren charakteristisch ist - sichtbar. Dies erleichtert die weitere Therapieplanung und identifiziert einen geeigneten Ort zur Entnahme einer Gewebeprobe (Biopsie) für weitere labordiagnostische Untersuchungen.
• Biopsie: Die Entnahme einer Gewebeprobe erfolgt in der Regel vor der Operation oder während der Resektion eines Glioblastoms. Die Probe des verdächtigen Gewebes wird im Labor mikroskopisch und molekularpathologisch untersucht, um die Art der Zellen, den WHO-Grad sowie wichtige genetische Marker (z. B. IDH-Status, MGMT-Promotor-Methylierung) zu bestimmen. Wenn ein Hirntumor gut zugänglich ist, entfernen ihn Ärzte operativ (Resektion). Unter Umständen ist dies nicht möglich, etwa wenn der Betroffene ohnehin stark geschwächt ist. Dann entnehmen die Ärzte gezielt eine Gewebeprobe (stereotaktische Biopsie).

Behandlung

Das Glioblastom „zersetzt“ mit seinen Zellen das umgebende, normale Gehirn und kann nicht vollständig auf Zellebene entfernt werden. Deshalb kommt es regelhaft zu Rezidiven, d. h., der Tumor wächst trotz makroskopisch vollständiger Entfernung - also der operativen Entfernung aller sichtbaren Tumoranteile - nach. Die Behandlung eines Glioblastoms erfordert einen multidisziplinären Ansatz. Die derzeitige Standardtherapie umfasst eine maximal sichere chirurgische Entfernung des Tumors, gefolgt von einer kombinierten Therapie nach dem Stupp-Schema, bestehend aus Bestrahlung und einer begleitenden Chemotherapie mit einem oralen alkylierenden Zytostatikum (Temozolomid). Der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus beeinflusst dabei die Wirksamkeit der Chemotherapie.

Die Behandlung von Glioblastomen kombiniert die operative Entfernung des Tumors (sofern möglich) mit Strahlen- und Chemotherapie. Die Operation sollte schnellstmöglich nach der Diagnosestellung erfolgen. Je vollständiger die Entfernung, desto besser sind die Aussichten für die verbleibende Lebenserwartung. Heilen lassen sich Glioblastome nicht, aber schnelle Diagnose und sofortige Therapie verbessern die Prognose.

Diese Behandlungsmethoden stehen beim Glioblastom zur Verfügung:

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• Operation: Die wichtigste Methode in der Therapie von Glioblastomen ist die Operation. Diese Tumoren liegen häufig in Regionen, die für die neurologische Funktion entscheidend sind. Das Hauptziel einer Resektion besteht darin, so viel Tumorgewebe wie möglich zu entfernen, ohne das umgebende gesunde Hirngewebe zu schädigen. Da Glioblastome von einer Zone infiltrierender Zellen umgeben sind, ist eine vollständige Entfernung nicht möglich. Die Operation verringert die Tumormasse, entfernt therapieresistente Zellen im Zentrum und senkt den intrakraniellen Druck. So kann das Überleben verlängert und die Lebensqualität verbessert werden. Da der Tumor nie vollständig entfernt werden kann, erhalten die meisten Patient:innen nach der Operation weitere Behandlungen. Das Ziel der Operation eines Glioblastoms besteht darin, den Tumor möglichst vollständig zu entfernen, um die Überlebenszeit maximal zu verbessern. Bedingt durch die mikrochirurgische Resektion kann gewebeschonend gearbeitet werden. Die Neuronavigation (intraoperativ verfügbares 3D-Modell des Kopfes anhand einer MRT) erleichtert den gezielten Zugang und ermöglicht eine Resektionskontrolle. Die Markierung des Tumors mit einem Fluoreszenzfarbstoff (5-Aminolävulinsäure, 5-ALA) erlaubt es, vitales Tumorgewebe von umgebendem, normalem Gewebe zu unterscheiden. Die Ultraschalldissektion ermöglicht ein sehr schonendes, schichtweises Abtragen des Tumors.
• Strahlentherapie: Mit einer Glioblastom-Operation allein lassen sich nicht alle Tumorzellen entfernen. Deshalb folgt auf die OP standardmäßig eine Strahlentherapie. Bei der Strahlentherapie wird das Gewebe im Umfeld des entnommenen Tumors millimetergenau mit hochenergetischer Röntgenstrahlung beschossen. Moderne Strahlentherapie zerstört krankes Gewebe und schont gesundes Gewebe. Sobald die Operationswunde verheilt ist, folgt die Strahlentherapie. Ziel ist es, verbliebene Tumorzellen, die in gesundes Hirngewebe eingedrungen sind, gezielt abzutöten. Die standardmäßige externe Bestrahlung umfasst den Tumor und einen Randbereich und wird in mehreren Sitzungen durchgeführt. Sie führt meist zu besseren Ergebnissen als eine alleinige Operation. Die Strahlentherapie wird dabei mit einer Chemotherapie kombiniert. Bei Patient:innen, die nicht operiert werden können, kann eine Radio-Chemo-Therapie auch primär eingesetzt werden. Strahlentherapien nach einer Glioblastom-OP dauern mindestens 6 Wochen. Dabei werden die Patientinnen und Patienten in der Regel bis zu 5-mal pro Woche bestrahlt. Wichtig ist eine möglichst zielgerichtete Bestrahlung, damit wenig gesunde Zellen beschädigt werden. In der Regel dauert eine Bestrahlung sechs Wochen, was insgesamt ca. 30 Sitzungen an allen Werktagen in diesem Zeitraum bedeutet.
• Chemotherapie: Meist wird die Glioblastom-Behandlung durch eine Chemotherapie ergänzt. Dabei werden Wirkstoffe eingesetzt, die das Wachstum der Krebszellen hemmen (Zytostatika). Temozolomid ist das Standard-Therapeutikum in der Glioblastom-Chemotherapie. Andere Zytostatika sind Procarbazin, Lomustin (CCNU) und Vincristin. Die Wirkstoffe werden zuweilen auch kombiniert eingesetzt. Patient:innen erhalten während der Bestrahlung Temozolomid, gefolgt von sechs Erhaltungszyklen. Der molekulare MGMT-Status hilft bei der Beurteilung, ob Temozolomid besonders wirksam ist. Die Chemotherapie erfolgt bei einem Glioblastom zunächst flankierend zur Strahlentherapie. Der Wirkstoff Temozolomid wird dabei in Tablettenform zu Hause eingenommen. Er wird meist relativ gut vertragen - es kommt nicht zum Haarausfall, meist lediglich zu Müdigkeit und Übelkeit, in seltenen Fällen zu Veränderungen des Blutbildes. Oft werden Strahlentherapie und Chemotherapie gleichzeitig begonnen. Bei der Radiochemotherapie nach dem Schweizer Mediziner Dr. Roger Stupp (Stupp-Schema) erfolgen die Bestrahlungen über insgesamt sechs Wochen, je fünf Tage pro Woche. Zusätzlich erhalten die Betroffenen während dieser Zeit täglich eine Chemotherapie mit Temozolomid. Nach einer vierwöchigen Pause schließt sich die sogenannte Erhaltungschemotherapie an, die bis zu sechs Behandlungseinheiten umfasst. Jede Behandlungseinheit dauert 28 Tage, wobei an den ersten fünf Tagen Temozolomid verabreicht wird.
• Tumor Treating Fields (TTF): TTF sind elektrische Felder, die die Zellteilung der Tumorzellen stören. Über Klebepads auf der Kopfhaut wird ein elektrisches Feld erzeugt. TTF werden meist mit Chemotherapie kombiniert und können nach der Strahlentherapie angewendet werden. Dabei werden Elektroden auf die rasierte Kopfhaut geklebt und über einen großen Akku, den man in einem Rucksack trägt, mindestens 18 Stunden am Tag ein elektrisches Feld am Tumor angelegt, das die Zellen daran hindert, sich zu teilen.
• Therapie des Rezidivs: Beim Wiederauftreten des Glioblastoms kommen weitere Chemotherapien, erneute Resektion oder Studienprotokolle infrage. Die Teilnahme an klinischen Studien wird ausdrücklich empfohlen. Wenn der Tumor zurückkommt oder weiterwächst, wird Ihr Behandlungsteam erneut über Behandlungsmöglichkeiten nachdenken. Diese können eine weitere Operation, eine erneute Strahlentherapie oder andere Medikamente umfassen. Das Team Ihrer behandelnden Ärzt:innen aus den verschiedenen Fachdisziplinen (Tumorboard ) bespricht die Optionen ausführlich.
• Palliative Medizin und supportive Therapie: Hierbei geht es um die Linderung von Beschwerden wie Schmerzen, neurologischen Ausfällen oder Hirndrucksymptomen. Palliativmediziner:innen begleiten Patient:innen, Angehörige und das Behandlungsteam, um die Lebensqualität zu erhalten und die Behandlung bestmöglich zu unterstützen. Neben der Bekämpfung des Tumors können epileptische Anfälle mit Medikamenten verhindert werden, die Hirnschwellung wird häufig mit Kortison behandelt. Da bei fortschreitenden Tumoren die zunehmenden Beschwerden den Alltag verändern, geben die Erkrankten in der Regel ihren Beruf auf. Schreitet der Tumor voran, nehmen die Beschwerden weiter zu, sodass die Betroffenen auf Pflege angewiesen sein können. Für Menschen mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen und begrenzter Lebenserwartung, die eine besonders aufwändige Versorgung benötigen, bieten die gesetzlichen Krankenkassen eine spezialisierte ambulante Palliativversorgung an, bei der Mediziner und Medizinerinnen sowie Pflegeteams eng zusammenarbeiten, um die Symptome und Schmerzen optimal zu behandeln sowie eine Betreuung in der vertrauten Umgebung des häuslichen oder familiären Bereichs zu ermöglichen. In Selbsthilfegruppen können sich Betroffene austauschen, auch für Angehörige gibt es spezielle Gesprächskreise.

Überlebensrate und Prognose

Ein Glioblastom ist eine sehr herausfordernde Erkrankung und gilt derzeit als nicht heilbar. Die Heilungsaussichten (Prognose) sind gering. Ist ein Glioblastom heilbar?Ein Glioblastom wird durch eine Kombination von Operation, Strahlen- und Chemotherapie behandelt. Heilbar sind Glioblastome dennoch nicht. Auch nach einer erfolgreichen Therapie kommt es meist schon innerhalb eines Jahres zu einem Rückfall. Selbst unter maximaler Therapie ist ein Glioblastom in der Regel nicht heilbar. Personen, die sich einer Operation, Strahlen- und Chemotherapie unterzogen haben, haben eine mittlere Überlebenszeit von ungefähr 15 Monaten beziehungsweise von wenigen Jahren (etwa zwei bis vier) bei einem Glioblastom mit MGMT-Promotor-Methylierung. Etwa fünf bis sieben Prozent der Betroffenen überlebt durchschnittlich fünf Jahre. Ohne Therapie stirbt eine erkrankte Person unter Umständen bereits nach circa zwei Monaten.

Aktuell liegt die Lebenserwartung bei einem Glioblastom mit der üblichen Therapie bei ca. 15 Monaten. Sie kann jedoch individuell erheblich abweichen. So wurde durch die aktuelle Therapie die Zwei-Jahres-Überlebensrate verdoppelt.

Verschiedene Faktoren verbessern die Prognose: Je niedriger das Lebensalter und je besser der Allgemeinzustand, desto höher ist die Lebenserwartung. Zudem wirkt sich positiv aus, wenn der Tumor frühzeitig entdeckt und möglichst vollständig entfernt werden konnte, die Operation ohne Komplikationen verlief und nach der OP keine neurologischen Ausfälle wie Lähmungen auftreten.

Studien zeigen, dass Menschen, die in den ersten Jahren nach der Diagnose keinen Rückfall erleiden, eine bessere Prognose haben. Forschende vermuten, dass das längere Überleben möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass die Betroffenen an einer besonderen Unterart des Glioblastoms leiden, die einen besseren Krankheitsverlauf verspricht.

Die Ergebnisse der EF-14-Studie zeigen, dass die Behandlung mit Optune Gio zusammen mit TMZ der alleinigen TMZ-Therapie beim neu diagnostizierten Glioblastom und Astrozytom Grad 4 signifikant überlegen ist. In der Langzeitanalyse der EF-14 Studie betrug das mediane Gesamtüberleben, ab dem Zeitpunkt der Randomisierung, für die mit Optune Gio + TMZ behandelten Personen mit neu diagnostiziertem Glioblastom und Astrozytom Grad 4 20,9 Monate verglichen mit 16,0 Monaten in der Gruppe, die mit einer alleinigen TMZ-Therapie behandelt wurden. Dies ist eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens - auch bei Patienten, bei denen der Tumor nicht oder nur teilweise operativ entfernt werden konnte. Hinweis: Gerechnet ab dem Zeitpunkt der Diagnose betrug das mediane Gesamtüberleben 24,7 Monate (Optune Gio+TMZ), bzw.

Lebenserwartung und -qualität unterliegen dabei auch individuellen Faktoren. Die Tumorzellen haben nicht bei jedem Betroffenen dieselben Eigenschaften. Einige lassen sich besser behandeln als andere. Schrumpft der Tumor unter einer Therapie schnell zusammen, ist die Glioblastom-Prognose besser als in anderen Fällen. Außerdem vertragen Erkrankte Chemotherapeutika und Strahlentherapie unterschiedlich gut. Sind die Nebenwirkungen zu stark, schadet eine Glioblastom-Therapie den Betroffenen mehr, als dass sie ihnen nützt. Dann wägen die erkrankte Person, Angehörige und Arzt in einem gemeinsamen Gespräch individuell ab, ob die Behandlung weniger intensiv oder überhaupt weitergeführt wird. Dadurch beeinflussen Betroffene bis zu einem gewissen Grad selbst den Glioblastom-Verlauf: Sie akzeptieren eine kürzere Lebenszeit, wenn sich dadurch ihre Lebensqualität mit dem Glioblastom verbessert.

Vorbeugung

Da die Ursachen des Glioblastoms weitgehend unbekannt sind, gibt es keine spezifischen Maßnahmen zur Vorbeugung.

Der Entstehung eines Glioblastoms kann nicht vorgebeugt werden. Wird die Erkrankung jedoch früh erkannt, verbessern sich die Heilungsaussichten. Bis zum heutigen Tag stehen keine anerkannten Vorbeugungs- oder Früherkennungsmaßnahmen zur Verfügung.

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